원발성 삼출액 림프종
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1. 개요
원발성 삼출액 림프종(PEL)은 카포시 육종 연관 헤르페스 바이러스(KSHV/HHV8)에 감염된 형질모세포가 원인이 되어 발생하는 희귀 암의 일종이다. 이 바이러스는 숙주 세포의 p53 및 망막모세포종 단백질을 억제하여 세포 사멸을 막고 증식을 촉진하며, NF-κB 세포 신호 전달 경로를 활성화하여 세포 생존, 증식 및 혈관 형성을 돕는다. PEL 환자들은 진행된 3기 또는 4기 질환으로 나타나며, 흉막강, 심낭, 복강 등 체강 내 삼출액으로 인한 증상을 보인다. 진단은 삼출액의 세포학적 검사와 면역 염색을 통해 이루어지며, KSHV/HHV8 감염이 확인된다. 치료는 화학 요법을 기본으로 하며, 리툭시맙, 항바이러스제 등이 사용될 수 있다.
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| 원발성 삼출액 림프종 | |
|---|---|
| 의학 정보 | |
| 동의어 | 해당 없음 |
 | |
| 발음 | 해당 없음 |
| 분야 | 혈액학 종양학 바이러스학 |
| 증상 | 해당 없음 |
| 합병증 | 해당 없음 |
| 발병 시기 | 해당 없음 |
| 지속 기간 | 해당 없음 |
| 유형 | 해당 없음 |
| 원인 | KSHV/HHV8 또는 HIV에 의한 만성 바이러스 감염 |
| 위험 요인 | 해당 없음 |
| 진단 | 해당 없음 |
| 감별 진단 | 해당 없음 |
| 예방 | 해당 없음 |
| 치료 | 해당 없음 |
| 약물 | 해당 없음 |
| 예후 | 주의 요함 |
| 빈도 | 해당 없음 |
| 사망 | 해당 없음 |
2. 병태생리
원발성 삼출액 림프종(PEL)은 면역 체계가 약화되어 암 전 단계 및 암세포를 공격하는 능력이 감소한 환자에게서 발생한다. 카포시 육종 연관 헤르페스 바이러스(KSHV/HHV8)는 형질모세포를 감염시켜 악성 종양을 촉진하는 유전자를 발현하는 잠복 상태를 확립한다.[1]
PEL 세포는 과도한 증식, 장기간 생존, 약화된 면역 체계의 공격을 피하는 능력의 결과로 인해 높은 게놈 불안정성을 보인다. 즉, PEL의 악성 세포는 유전 물질의 구조 및/또는 발현에 변화가 많이 나타나는데, 이는 PEL의 발병 및/또는 진행과 관련이 있다.[1]
2. 1. KSHV/HHV8의 역할
카포시 육종 연관 헤르페스 바이러스(KSHV/HHV8)는 원발성 삼출액 림프종(PEL) 발생의 핵심 원인이다. KSHV/HHV8 바이러스는 형질모세포를 감염시켜 악성 종양을 촉진하는 유전자를 발현하는 잠복 상태를 확립한다.[1] 이러한 바이러스 유전자의 산물은 다음과 같다.[1]- '''LANA-1:''' 숙주 세포의 p53 단백질을 억제하여 세포의 세포 사멸(프로그래밍된 세포 사멸) 손상 반응을 감소시키고, 숙주 세포의 망막모세포종 단백질 활성을 억제하여 세포 증식을 증가시킨다.[1]
- '''vcylin:''' 숙주 세포 사이클린의 유사체로 RB에 결합하여 세포 증식을 증가시킨다.[1]
- '''vFLIP:''' 숙주 세포의 세포 사멸을 억제하고 세포의 NF-κB 세포 신호 전달 경로를 활성화하여 생존을 연장시킨다.[1]
- '''카포신'''의 다양한 단백질 동질체: 숙주 세포가 사이토카인(예: GM-CSF 및 IL-6)을 방출하도록 자극하여 이러한 세포에 작용하여 성장을 자극한다.[1]
- '''vIL6:''' 숙주 세포의 IL-6의 바이러스 구조적 유사체로, 자주 발현되지는 않지만, 이러한 세포가 VEGF를 생성하도록 유도하며, 이는 다시 이러한 세포에 작용하여 세포 사멸을 억제하고 인근 혈관의 투과성을 증가시켜 삼출액 형성을 촉진한다.[1]
- K1 단백질: 숙주 세포의 악성 종양을 촉진한다.[1]
- G 단백질 결합 수용체 단백질: 숙주 세포의 증식 및 생존을 촉진한다.[1]
- 여러 바이러스 마이크로RNA: 숙주 세포의 증식을 촉진하고, 세포 사멸을 억제하며, 인근 소혈관의 혈관 형성을 자극하여 삼출액을 촉진한다.[1]
HIV/AIDS는 형질모세포 림프종과 같은 B 세포를 포함하는 다양한 암과 관련이 있지만, 이러한 암의 발병은 일반적으로 종양 유발 바이러스(예: KSHV/HHV8, 엡스타인-바 바이러스)의 공동 감염으로 기인한다.[1] PEL을 촉진하는 HIV/AIDS의 직접적인 역할은 불분명하다.[1] 일부 연구에서는 엡스타인-바 바이러스가 KSHV/HHV8과 협력하여 PEL을 유발하며, 아마도 KSHV/HHV8이 감염된 세포에서 악성 종양을 촉진하는 잠복 단계를 확립하는 능력을 향상시킬 수 있다고 제안한다.[1]
2. 2. 유전체 불안정성
PEL 세포는 높은 수준의 게놈 불안정성을 보인다. 즉, PEL의 악성 세포는 유전 물질의 구조 및/또는 발현에 변화가 많이 나타나는데, 이는 PEL의 발병 및/또는 진행과 관련이 있다. 이러한 변화에는 돌연변이(핵산 서열의 변화), 염색체 재배열(삭제, 중복, 역위, 전좌), 이수성(염색체 수의 증가 또는 감소) 및 유전자의 비정상적인 유전자 발현이 포함된다.[1]다음은 유전체 불안정성의 잠재적으로 중요한 예시이다.
- 세포 성장을 조절하는 단백질(가능한 DNA dC->dU-편집 효소 APOBEC-3B)을 생성하는 ''APOBEC3B'' 유전자의 과발현[1]
- 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 1의 과활성화를 유발하는 ''IRAK1'' 유전자의 미스센스 돌연변이. 이는 세포 증식 및 생존을 조절하는 NF-κB 신호 전달 경로의 과활성화를 유발한다.[1]
- 아쿠아포린 3의 과발현을 유발하는 ''AQP3'' 유전자의 과발현. 아쿠아포린 3은 과발현될 때 다양한 유형의 암 진행과 확산을 촉진한다고 생각된다.[1]
- 혈관 내피에 세포 부착을 촉진하는 ''P-셀렉틴 당단백질 리간드-1'' 유전자의 과발현[1]
- Mucin 1의 과발현을 유발하는 ''MUC1'' 유전자의 과발현. Mucin 1은 P53에 결합하여 세포 사멸을 억제하고 베타-카테닌과 상호 작용하여 암세포의 조직 침습성을 촉진한다.[1]
- 암을 유발하는 원종양 유전자인 ''MYC'' 유전자의 과발현. 다른 B 세포 림프종과 달리, 이 과발현은 일반적으로 해당 유전자의 구조적 이상과 관련이 없지만, KSHV/HHV8에 의해 생성된 LANA-1 단백질의 작용으로 인해 종종 과발현된다.[1]
조직 샘플에서 이러한 변화를 확인하면 PEL 진단을 내리는 데 도움이 될 수 있다.[1]
2. 3. 면역 체계와의 관계
면역 체계가 약화되어 암 전 단계 및 암세포를 공격하는 능력이 떨어진 환자에게서 원발성 삼출액 림프종(PEL)이 주로 발생한다. 카포시 육종 연관 헤르페스 바이러스(KSHV/HHV8)는 초기에 형질모세포를 감염시켜 악성 종양을 유발하는 유전자를 발현하는 잠복 상태를 만든다. HIV/AIDS는 형질모세포 림프종을 포함한 다양한 B 세포 관련 암과 연관되어 있지만, 이러한 암들은 대개 종양 유발 바이러스(예: KSHV/HHV8, 엡스타인-바 바이러스)의 동시 감염으로 발생한다. HIV/AIDS가 PEL 발생에 직접적으로 기여하는 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 일부 연구에서는 엡스타인-바 바이러스(EBV)가 KSHV/HHV8과 함께 작용하여 PEL을 유발할 수 있으며, KSHV/HHV8이 감염된 세포에서 악성 종양을 촉진하는 잠복 단계를 확립하는 능력을 강화시킬 수 있다고 보고한다.3. 임상 양상
원발성 삼출액 림프종(PEL) 환자들은 대부분 진행된 3기 또는 4기로 진단받는다.[5] 이들은 주로 남성이며, HIV에 감염된 경우 중앙 연령은 42세, 감염되지 않은 경우 73세이다. HIV 감염 환자는 비감염 환자보다 평균 연령이 낮다. 환자들의 3분의 1에서 절반가량은 카포시 육종 병력이 있으며, 드물게 다발성 캐슬만병 병력, 장기 이식으로 인한 면역 결핍, B형 또는 C형 간염 바이러스 감염으로 인한 간경변을 동반한 간염, 고령으로 인한 면역 결핍이 나타나기도 한다. 고령에서 발생하는 PEL은 일반적으로 지중해 지역에 거주하는 EBV 음성 환자에게서 발생한다.
체강 형태의 PEL 환자는 흉막강(예: 호흡 곤란), 심낭 (예: 흉통/불편, 저혈압, 호흡 곤란), 복강 (예: 복부 팽만), 또는 드물게는 관절(예: 부종), 경막외강(예: 중추 신경계 증상), 유방 보형물(예: 유방 부종/통증/기형) 내 삼출액으로 인한 증상을 보인다. 고전적인 PEL은 주로 하나의 체강을 침범하지만, 일부 환자는 두 개 이상의 체강에서 증상을 보이기도 한다.[4] 체강 외 PEL 환자는 폐, 중추 신경계, 위장관,[4] 및/또는 림프절에 병변을 보인다.[5] 위장관 병변은 종종 대장에서 다발성 림프 폴립으로 나타난다.[1]
진단 시, 체강 또는 체강 외 PEL 환자의 50% 이상이 발열, 체중 감소, 야간 발한 등의 B 증상 병력을 가지고 있거나 보고한다.[7] 모든 PEL 사례의 실험 검사에서 빈혈, 낮은 혈소판 수치, 높은 혈청 IL6 수치, 그리고 높은 순환 KSHV/HHV8 수치가 자주 나타난다.[8]
4. 진단
원발성 삼출액 림프종(PEL) 진단은 다음 단계를 거쳐 이루어진다.
- 의심: 면역 결핍증 병력이 있는 사람에게서 흉막, 심낭, 복막 등 하나 이상의 체강 내에 삼출액(체액이 고이는 현상)이 나타나면 PEL을 의심할 수 있다.
- 세포학적 검사: 체강 내 삼출액을 채취하여 세포학적 도말 검사를 시행한다. 현미경 검사로 형질모세포(plasma cell)와 유사한 세포, 형태가 비정형적인 세포(예: 큰 다형성 세포), 호지킨 림프종에서 보이는 리드-슈테른베르크 세포와 유사한 악성 세포를 확인할 수 있다.[1]
- 면역 염색: 면역 염색 검사로 악성 세포에서 발현되는 단백질 분자 표지자를 확인한다. PEL 세포는 대개 CD45(성숙한 형질 세포에서는 발현되지 않음), CD30, MUC1, CD38, syndecan 1, IRF4/MUM1 등 활성화 및 형질 세포 표지자를 발현한다. 반면, B 세포 표지자인 PAX5, CD19, CD29, CD79a는 발현하지 않는 경우가 많다.[1]
- 바이러스 검출: PEL은 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(KSHV/HHV8) 감염과 관련이 있으므로,[13][14] LANA1 같은 바이러스 산물을 검출하여 KSHV/HHV8 감염 여부를 확인한다.[1] 대부분 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염도 동반되므로,[15] EBER1/2 핵 RNA 등 EBV 산물 검출도 함께 시행한다.[1]
- 기타 검사: HIV 항체 검사에서 양성 반응을 보이는 HIV/AIDS 관련 PEL 사례도 있다.[1] 간경변 관련 PEL 환자는 B형 간염 바이러스 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항원 검사에서 양성 반응을 보일 수 있다.[5]
체외 PEL(Extracavitary PEL)은 질병 덩어리가 체강 내 PEL에서 발견되는 것과 같거나 매우 유사한 유형의 악성 세포와 동일한 혈액 및 혈청 소견을 보이면 진단한다.[3]
4. 1. 감별 진단
카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(KSHV/HHV8) 음성 원발성 삼출 림프종(Type II PEL)과의 감별이 필요하다. Type II PEL은 KSHV/HHV8 감염과 관련이 없으며, 고령, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염률 감소, 면역 저하 증거 부재 등의 특징을 보인다.[1] 대부분의 HHV-8 음성 EBL 사례는 노령 및 20%에서 40%의 사례에서 C형 간염 바이러스 감염을 제외하고 HIV, EBV, HCV 또는 의인성 면역 결핍과 같은 PEL의 잠재적 원인 물질의 증거를 보이지 않는다.[24]Type II PEL은 Type I PEL에 비해 다음과 같은 특징을 보인다.
- '''단백질 마커 발현''': Type II PEL의 악성 세포는 CD20을 자주 발현하지만 CD30은 종종 발현하지 않는다.[1]
- '''유전자 이상''': Type II PEL의 악성 세포는 ''Myc'', ''BCL2'', ''BCL6'' 유전자에서 재배열을 더 흔하게 보인다.[1]
Type II PEL의 치료 반응 및 예후는 좋지 않지만,[1] Type I PEL의 치료 반응성 및 예후보다 다소 나을 수 있다.[24] Type II PEL의 치료 개선에 도움이 되는것으로 보이는 한 가지 방법은 리툭시맙(CD20을 운반하는 세포를 표적으로 하여 죽이는 단일 클론 항체)을 Type I PEL 치료에 사용되는 집중 화학 요법 요법에 추가하는 것이다. Type II PEL의 악성 세포는 일반적으로 CD20을 발현하는 반면, Type I PEL의 악성 세포는 이 세포 표면 마커를 거의 발현하지 않기 때문이다.[24]
5. 치료
원발성 삼출액 림프종(PEL)은 다른 B세포 림프종에 비해 화학 요법에 대한 반응이 좋지 않아 예후가 불량하다.[17] 28명의 PEL 환자를 대상으로 한 연구에서 표준 CHOP 요법(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손)에 대한 완전 반응률은 10%에 불과했지만, 고용량 메토트렉세이트와 블레오마이신을 포함한 강화된 CHOP 요법은 70%의 완전 반응률을 보였다. CHOP 유사 요법과 메토트렉세이트를 함께 사용한 연구에서도 유사한 결과가 나타났다. 105건의 PEL 사례 검토에서는 중앙 생존 기간, 1년, 3년, 5년 생존율이 각각 4.8개월, 30%, 18%, 17%로 보고되었으며, Ann Arbor Stage III 또는 IV 환자는 1년 생존율이 25%로 특히 낮았다.[4][5]
거대세포바이러스 항바이러스제(시도포비어, 간시클로비어, 발간시클로비어 등)는 일부 PEL 사례에서 효과를 보였으며, HIV 양성 PEL 환자의 경우 항레트로바이러스 치료와 함께 DA-EPOCH(리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 에토포시드 포함) 또는 CHOP와 같은 공격적인 화학 요법을 병행한다. 리툭시맙은 CD20 양성 세포를 표적으로 하는 단일 클론 항체로, Type II PEL 및 일부 Type I PEL 사례에서 치료 효과를 향상시킬 수 있다.[8][18][19]
5. 1. 최신 치료 동향
PEL 세포에서 과활성화된 신호 전달 경로를 표적으로 하는 약물 개발 연구가 진행 중이다.[4] 국립암연구소에서 후원하는 임상 연구에서는 PEL 치료에 리툭시맙을 포함한 DA-EPOCH와 레날리도마이드의 효능을 연구하기 위한 모집 단계에 있다.[20]6. 역학
원발성 삼출액 림프종(PEL)은 1989년 HIV/AIDS에 걸린 3명의 환자에게서 발생한 악성 B 세포 유래 비호지킨 림프종으로 처음 기술되었다.[21] 1995년, 연구진은 HIV 감염 환자의 악성 세포에서 KSHV/HHV8 염기서열을 확인하는 DNA 염기서열을 발견했다. 8명의 환자 모두 흉막, 심낭 또는 복강에 악성 세포를 포함하는 삼출액이 있었고, 삼출액의 악성 세포는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr viral) 유전체를 나타냈다.[22] 1996년, Nadir와 동료들은 이러한 소견의 증후군을 폐 삼출액 림프종이라고 명명했다.[23] 이러한 초기 보고 이후 수년 동안, 몇몇 PEL 사례는 KSHV/HHV8 음성이거나(KSHV/HHV8 감염의 증거가 없는 개인에게 발생), 삼출액과 관련이 없는 고형 종양으로 나타나는 것(체강 외 PEL)으로 밝혀졌다.[24]
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