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취약 X 증후군

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목차

1. 개요

취약 X 증후군은 X 염색체의 FMR1 유전자 돌연변이로 발생하는 유전 질환이다. FMR1 유전자의 CGG 삼핵산 반복 횟수 증가가 가장 흔한 원인이며, 지적 장애, 특징적인 신체적 특징, 자폐 스펙트럼 장애와의 관련성을 보인다. 진단은 유전자 검사를 통해 이루어지며, 언어 치료, 행동 치료, 약물 치료 등 다양한 관리 방법이 사용된다.

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취약 X 증후군
개요
취약 X 증후군을 가진 특징적인 튀어나온 귀를 가진 소년
취약 X 증후군을 가진 특징적인 튀어나온 귀를 가진 소년
분야의학유전학
소아과학
정신과학
다른 이름마틴-벨 증후군
에스칼란테 증후군
증상지적 장애
길고 좁은 얼굴
큰 귀
유연한 손가락
자폐 행동
큰 고환
합병증발작
발병 시기2세 경에 인지 가능
지속 기간평생
원인유전적 (X-연관 우성)
진단유전자 검사
치료지지 요법
조기 개입
빈도남성: 4,000명 중 1명
여성: 8,000명 중 1명
질병 분류
DiseasesDB4973
ICD-O해당 없음
OMIM300624
MedlinePlus001668
eMedicineSubjped
eMedicineTopic800
MeSHD005600

2. 원인

취약 X 증후군은 X 염색체 상의 ''취약 X 메신저 리보핵단백질 1'' (''FMR1'') 유전자의 돌연변이로 발생하는 유전 질환이다.[33][34] 가장 흔한 원인은 ''FMR1'' 유전자의 5' 비번역 영역에서 CGG 삼핵산 반복이 비정상적으로 증가하는 것이다.[33][34] 이 돌연변이는 남성 약 2,000명 중 1명, 여성 약 259명 중 1명에서 발견되며, 질환 자체의 발병률은 남성 3,600명 중 약 1명, 여성 4,000~6,000명 중 1명이다.[42] 98% 이상의 사례는 CGG 삼염기 반복 횟수 증가로 발생하지만, ''FMR1'' 유전자에 영향을 미치는 점 돌연변이로도 발생할 수 있다.[33][34]

일반적으로 ''FMR1'' 유전자는 5~44개의 CGG 서열 반복을 포함하며, 가장 흔하게는 29개 또는 30개의 반복을 가진다.[33][34][43] 45개에서 54개의 반복은 "회색 영역"으로 간주되며, 55개에서 200개 사이의 반복은 전돌연변이 대립 유전자로 간주된다. 취약 X 증후군 환자는 200개 이상의 CGG 반복을 가진 ''FMR1'' 대립 유전자의 완전한 돌연변이를 보인다.[44][43][45] 200개 이상의 반복 확장을 가진 경우, CGG 반복 확장 및 ''FMR1'' 프로모터의 메틸화가 발생하여 ''FMR1'' 유전자가 침묵되고 그 산물이 부족해진다.

X 염색체 밴드 Xq27.3에서 ''FMR1''의 메틸화는 현미경으로 볼 때 해당 지점에서 '취약'해 보이는 X 염색체의 수축을 초래하는 것으로 여겨지며, 이 현상 때문에 증후군에 이름이 붙여졌다. FMR1 침묵은 FMR1 mRNA에 의해 매개된다는 연구 결과가 있는데, FMR1 mRNA는 5' 비번역 영역의 일부로 전사된 CGG 반복 서열을 포함하며, FMR1 유전자의 상보적인 CGG 반복 부분과 혼성화되어 RNA·DNA 이중체를 형성한다.[46]

지적 장애가 있고 취약 X 증후군과 유사한 증상을 보이는 사람들 중 일부는 ''FMR1''에서 점 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이들은 전통적으로 취약 X 증후군과 관련된 ''FMR1''의 CGG 반복 확장이 없었다.[47] 2012년 과학자들은 SMRT 시퀀싱을 사용하여 완전한 돌연변이가 있는 사람의 반복 확장의 첫 번째 완전한 DNA 염기서열을 생성했다.[48]

3. 병태 생리

FMRP는 신체 전반에서 발견되지만, 특히 뇌와 고환에서 높은 농도로 나타난다.[44][33] FMRP는 포유류 뇌에서 약 4%의 mRNA에 선택적으로 결합하여 세포 핵 밖으로 운반하고 신경세포의 시냅스로 전달하는 역할을 하는 것으로 보인다. 이러한 mRNA 표적의 대부분은 신경세포의 수상돌기에 위치하는 것으로 밝혀졌으며, 취약 X 증후군 환자 및 마우스 모델의 뇌 조직은 다른 신경세포와의 접촉을 증가시키는 데 필요한 비정상적인 수상돌기 가시를 보인다. 시냅스 형성 및 기능의 후속적인 이상과 신경 회로 발달의 이상은 기억과 학습의 필수적인 부분인 손상된 신경 가소성을 초래한다.[44][33][54] 커넥톰 변화는 오랫동안 감각 병태생리에 관여하는 것으로 의심되어 왔으며,[55] 최근에는 구조적으로 증가된 국소 연결성과 기능적으로 감소된 장거리 연결성을 포함하는 일련의 회로 변화가 나타났다.[56]

FMRP는 여러 신호 전달 경로와 관련이 있다. 1군 대사성 글루탐산 수용체 (mGluR) 경로는 mGluR1 및 mGluR5를 포함하며, 학습의 중요한 메커니즘인 mGluR 의존적 장기 억제 (LTD) 및 장기 강화 (LTP)에 관여한다.[44][33] FMRP의 부재는 mRNA 생성과 단백질 합성을 억제하여 과장된 LTD를 유발한다. FMRP는 또한 전두엽 피질의 도파민 경로에 영향을 미치는 것으로 보이며, 이는 취약 X 증후군과 관련된 주의력 결핍, 과잉 행동 및 충동 조절 문제의 원인이 되는 것으로 여겨진다.[44][33][29] 억제 기능을 수행하고 학습과 기억에 관여하는 GABA 경로의 하향 조절은 취약 X 증후군에서 흔히 나타나는 불안 증상의 한 요인일 수 있다.

취약 X 증후군의 마우스 모델 연구에 따르면 피질 신경세포는 감소된 감각 정보(과소 감수성)를 수신하며, 이전 경험에서 축적된 향상된 맥락적 정보를 동반한다. 따라서 이러한 결과는 영향을 받은 개인의 과민성 표현형이 이러한 신경세포에 대한 부적절한 맥락적 입력에서 발생할 수 있음을 시사한다.[57]

4. 임상 양상



대부분의 어린 아이들은 취약 X 증후군(FXS)의 신체적 징후를 보이지 않으며, 이러한 신체적 특징은 사춘기가 되어서야 나타나기 시작한다.[11] 지적 장애 외에도, 증후군의 두드러진 특징으로는 길쭉한 얼굴, 크거나 돌출된 귀, 평발, 더 큰 고환(거대 고환증), 그리고 근육 긴장 저하가 있을 수 있다.[44][18] 재발성 중이염과 부비동염은 어린 시절에 흔하게 나타난다.[12] 말은 두서없는 말이나 신경질적인 모습을 보일 수 있다. 행동적 특징으로는 상동증 (예: 손 흔들기) 및 비정형적인 사회적 발달, 특히 수줍음, 제한된 눈 맞춤, 기억력 문제, 얼굴 인지의 어려움 등이 있다. 취약 X 증후군을 가진 일부 개인은 자폐증의 진단 기준도 충족한다.[12]

완전 돌연변이를 가진 남성은 사실상 완전한 침투율을 보이며 따라서 거의 항상 FXS의 증상을 나타내는 반면, 완전 돌연변이를 가진 여성은 두 번째 정상 X 염색체를 가지고 있기 때문에 일반적으로 약 50%의 침투율을 보인다.[33] FXS를 가진 여성은 경미한 증상부터 심각한 증상까지 보일 수 있지만, X-불활성화의 가변성으로 인해 일반적으로 남성보다 덜 영향을 받는다.[13][14]

4. 1. 신체적 특징

대부분의 어린 아이들은 취약 X 증후군(FXS)의 신체적 징후를 보이지 않으며, 이러한 신체적 특징은 사춘기가 되어서야 나타나기 시작한다.[11] 지적 장애 외에도, 증후군의 두드러진 특징으로는 길쭉한 얼굴, 크거나 돌출된 귀, 평발, 더 큰 고환(거대 고환증), 그리고 근육 긴장 저하가 있을 수 있다.[44][18] 재발성 중이염과 부비동염은 어린 시절에 흔하게 나타난다.[12]

완전 돌연변이를 가진 남성은 사실상 완전한 침투율을 보이며 거의 항상 FXS의 증상을 나타내는 반면, 완전 돌연변이를 가진 여성은 두 번째 정상 X 염색체를 가지고 있기 때문에 일반적으로 약 50%의 침투율을 보인다.[33] FXS를 가진 여성은 X-불활성화의 가변성으로 인해 일반적으로 남성보다 덜 영향을 받는다.[13][14]

신체적 특징은 다음과 같다.

  • 크고 돌출된 귀 (양쪽 모두)
  • 긴 얼굴 (수직 상악골 과다증)
  • 높은 아치형 구개
  • 과신전성 손가락 관절
  • 과신전성 엄지손가락
  • 평발
  • 부드러운 피부
  • 사춘기 이후의 거대 고환증 (사춘기 이후 남성의 큰 고환)[15]
  • 근육 저긴장증 (낮은 근육 긴장도)[16][17]

4. 2. 지적 발달

취약 X 증후군(FXS)을 가진 개인은 정상적인 지능 지수(IQ)를 가진 상태에서 학습 장애를 겪는 경우부터 심각한 지적 장애까지 다양한 스펙트럼을 보일 수 있으며, ''FMR1'' 유전자의 완전한 침묵을 보이는 남성의 평균 IQ는 40이다.[18] 영향을 덜 받는 경향이 있는 여성은 일반적으로 IQ가 정상 또는 경계선에 있으며 학습 어려움을 겪는다. FXS를 가진 개인의 주요 어려움은 작업 기억 및 단기 기억, 집행 기능, 시각 기억, 시각-공간 관계 및 수학이며, 언어 능력은 상대적으로 영향을 받지 않는다.[18][19]

FXS의 지적 발달에 대한 데이터는 제한적이다. 그러나 대다수의 경우 표준화된 IQ가 시간이 지남에 따라 감소한다는 증거가 있으며, 이는 지적 발달이 느려진 결과인 것으로 보인다. 한 자녀는 영향을 받고 다른 자녀는 영향을 받지 않은 형제 자매 쌍을 대상으로 한 종단 연구에 따르면 영향을 받은 아동의 지적 학습 속도가 영향을 받지 않은 아동보다 55% 느린 것으로 나타났다.[19]

40대부터 FXS를 가진 남성은 작업 기억의 중추 집행 기능을 필요로 하는 작업을 수행하는 데 점점 더 심각한 문제를 겪기 시작한다. 음운 기억(또는 언어 작업 기억)은 남성의 경우 나이가 들면서 악화되는 반면, 시각-공간 기억은 나이와 직접적인 관련이 없는 것으로 나타났다. 남성은 종종 음운 루프 기능에 장애를 경험한다. CGG 길이는 중추 집행 기능 및 시각-공간 기억과 유의미한 상관 관계가 있다.[32]

4. 3. 사회적 상호작용 및 정신 건강

취약 X 증후군은 사회 불안을 특징으로 하며, 시선 회피, 응시 회피, 사회적 상호 작용 시작의 지연, 동료 관계 형성의 어려움 등이 포함된다.[29] 사회 불안은 취약 X 증후군과 관련된 가장 흔한 특징 중 하나이며, 남성의 최대 75%가 과도한 수줍음을, 50%가 공황 발작을 겪는다는 연구 결과도 있다.[69] 이들은 낯선 사람과 낯선 상황에 처하면 불안과 위축을 보이지만, 사회적 상호 작용에 관심을 보이며 다른 원인으로 인한 지적 장애 집단보다 더 큰 공감을 나타낸다.[69][29]

주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)는 FXS 남성의 대다수와 여성의 30%에서 발견되며, FXS 환자에게 가장 흔한 정신과적 진단이다.[44][29] 이들은 주의 집중 시간이 매우 짧고, 과잉 행동을 보이며, 시각, 청각, 촉각, 후각 자극에 과민성을 보인다.[29]

FXS와 매우 흔하게 연관된 다양한 불안 증상이 있으며, 증상은 일반적으로 여러 정신과적 진단을 포괄하지만 어떤 기준도 완전히 충족하지 못한다.[29] 가벼운 터치를 피하고, 재료의 질감이 자극적이라고 느낄 수 있으며, 한 장소에서 다른 장소로의 이동이 어려울 수 있다. 행동 치료는 경우에 따라 아동의 민감도를 줄이는 데 사용될 수 있다.[17] 손 흔들기, 물어뜯기, 공격성과 같은 행동은 불안의 표현일 수 있다.

보속은 FXS에서 흔한 의사 소통 및 행동 특징이다. FXS를 가진 아동은 특정 일상 활동을 반복해서 반복할 수 있다. 말하기에서 이러한 경향은 같은 구절을 반복하는 것뿐만 아니라 동일한 주제에 대해 계속 이야기하는 데에도 나타난다. 혼란스러운 말과 자기 대화가 흔히 보입니다. 자기 대화에는 다양한 톤과 높이로 혼잣말을 하는 것이 포함된다.[17]

FXS를 가진 개인의 기분 증상은 일반적으로 지속적인 기간이 아니기 때문에 주요 기분 장애에 대한 진단 기준을 충족하는 경우는 드물다.[29] 대신, 이러한 증상은 일반적으로 일시적이며 스트레스 요인과 관련이 있으며, 불안정한 기분, 과민성, 자해 및 공격성을 포함할 수 있다.

취약 X 관련 진전/운동실조 증후군(FXTAS)을 가진 개인은 치매, 기분 장애, 불안 장애의 조합을 경험할 가능성이 높다. FXTAS의 임상적 증거가 있는 ''FMR1'' 전변이 남성은 신체화, 강박 장애, 대인 관계 민감성, 우울증, 공포 불안 및 정신병적 경향의 발생이 증가하는 것으로 나타났다.[30]

4. 4. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와의 관련성

취약 X 증후군(FXS)은 자폐증과 함께 나타나는 경우가 많으며, 자폐증의 유전적 원인으로 의심된다.[44][69] 이러한 발견으로 인해 자폐증 진단을 받은 어린이에게 FMR1 돌연변이 검사가 의무적으로 고려되고 있다.[44] FXS 환자 중 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 동반 유병률은 15~60%로 추정되는데, 이는 진단 방법의 차이와 ASD의 DSM 기준을 충족하지 못하는 FXS 환자에게서 나타나는 자폐적 특징의 높은 빈도 때문이다.[69]

FXS 환자는 친구를 사귀는 데 어려움을 겪지만, FXS와 ASD를 함께 가진 환자는 동료와의 상호 대화에도 어려움을 겪는 경향이 있다. 사회적 철회 행동은 FXS에서 ASD를 가장 잘 예측하는 요인으로 나타났으며, 회피는 사회 불안과 더 관련이 있는 반면 무관심은 ASD와 더 강하게 관련되어 나타났다.[69] 자폐증과 FXS가 모두 있는 경우, FXS만 있는 어린이에 비해 언어 결손이 더 크고 IQ가 더 낮게 관찰된다.[21]

FXS의 유전적 마우스 모델 또한 자폐증과 유사한 행동을 보이는 것으로 나타났다.[22][23][24][25][26]

4. 5. 신경학적 특징

취약 X 증후군 환자는 발작 발생 위험이 더 높다. 문헌에 따르면 10%에서 40% 사이의 발작 발생률을 보고하고 있으며,[31] 대규모 연구 집단에서는 빈도가 13%에서 18% 사이로 변동한다.[18][31] 최근 간병인을 대상으로 한 설문 조사 결과 남성의 14%, 여성의 6%가 발작을 경험한 것과 일치한다.[31] 발작은 부분 발작의 경향을 보이며, 일반적으로 빈번하지 않고 약물 치료에 반응한다.

전돌연변이 대립 유전자의 보인자는 진행성 신경퇴행성 질환인 취약 X 관련 떨림/운동실조 증후군(FXTAS)의 발병 위험이 있다.[33][34] 이는 70세 이상 남성 보인자의 약 절반에서 나타나며, 여성의 침투율은 더 낮다.[34] 일반적으로 떨림의 발병은 6번째 10년 (51세~60세)에 발생하며, 이후 운동실조 (조정 능력 상실)로 진행되고 점진적인 인지 기능 저하가 나타난다.[34]

40대부터 FXS를 가진 남성은 작업 기억의 중추 집행 기능을 필요로 하는 작업을 수행하는 데 점점 더 심각한 문제를 겪기 시작한다. 작업 기억은 동일하거나 다른 정보를 처리하는 동안 정보를 '마음속'에 일시적으로 저장하는 것을 포함한다. 음운 기억(또는 언어 작업 기억)은 남성의 경우 나이가 들면서 악화되는 반면, 시각-공간 기억은 나이와 직접적인 관련이 없는 것으로 나타났다. 남성은 종종 음운 루프 기능에 장애를 경험한다. CGG 길이는 중추 집행 기능 및 시각-공간 기억과 유의미한 상관 관계가 있다. 그러나 전변이 개인의 경우 CGG 길이는 중추 집행 기능과만 유의미한 상관 관계가 있으며, 음운 기억이나 시각-공간 기억과는 유의미한 상관 관계가 없다.[32]

4. 6. 시력

취약 X 증후군(FXS) 환자에게는 사시를 포함한 여러 안과 문제가 나타날 수 있다.[11] 이는 약시를 유발할 수 있으므로 조기에 발견하는 것이 중요하다.[11] 조기에 진단된 사시는 수술이나 가림 치료가 필요할 수 있으며, FXS 환자에게는 굴절 이상 또한 흔하게 나타난다.[44][18]

5. 진단

임상 진단은 남성의 경우 중등도에서 중증의 지적 장애, 여성의 경우 중등도의 지적 장애와 함께 FMR1 변이를 식별하는 데 의존한다.[58] 1970년대 후반에는 엽산 결핍 배지에서 세포를 배양한 다음 X 염색체의 장완에서 "취약 부위"를 평가하는 세포유전학적 분석이 사용되었으나, 이 기술은 신뢰도가 낮았다.[58]

1990년대 이후, 민감한 분자 기술이 사용되면서, 중합 효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 CGG 반복 횟수를 분석하고 서던 블롯 분석을 사용하여 메틸화 상태를 분석하여 취약 X 이상을 직접 결정한다.[18] FMR1 유전자 영역의 AGG 삼염기 분석도 진단에 포함된다. X 염색체의 CGG 반복 횟수를 결정함으로써, 전돌연변이 보인자의 취약 X 관련 증후군 위험과 영향을 받는 자녀를 가질 위험에 대한 보다 정확한 평가가 가능하다. 다만, 이 방법은 CGG 반복의 확장에 대해서만 검사하기 때문에, ''FMR1''과 관련된 미스센스 돌연변이 또는 결실로 인해 FXS가 있는 개인은 진단되지 않으므로, FXS에 대한 임상적 의심이 있는 경우 FMR1 유전자의 염기서열 분석을 받아야 한다.

융모막 융모 생검 또는 양수 천자를 통한 산전 검사는 태아가 자궁 내에 있는 동안 FMR1 돌연변이를 진단할 수 있게 해주며, 신뢰할 수 있는 것으로 보인다.[18] 취약 X 증후군 또는 보인자 상태의 조기 진단은 이 증후군이 있는 아동 또는 태아에 대한 조기 개입을 제공하고, 부부의 미래 자녀가 영향을 받을 가능성에 대한 유전 상담을 가능하게 하는 데 중요하다.[59]

6. 치료

취약 X 증후군의 근본적인 결함에 대한 치료법은 없다.[6] 취약 X 증후군 관리는 언어 치료, 행동 치료, 작업 치료, 특수 교육 또는 개별화된 교육 계획을 포함할 수 있으며, 필요한 경우 신체적 이상을 치료한다. 가족력이 있는 취약 X 증후군 환자는 영향을 받은 자녀를 가질 가능성과 영향을 받은 후손의 장애가 얼마나 심각할 수 있는지 평가하기 위해 유전 상담을 받는 것이 좋다.[60]

6. 1. 관리

취약 X 증후군의 근본적인 결함에 대한 치료법은 없다.[6] 취약 X 증후군 관리는 언어 치료, 행동 치료, 작업 치료, 특수 교육 또는 개별화된 교육 계획을 포함할 수 있으며, 필요한 경우 신체적 이상을 치료한다. 가족력이 있는 취약 X 증후군 환자는 영향을 받은 자녀를 가질 가능성과 영향을 받은 후손의 장애가 얼마나 심각할 수 있는지 평가하기 위해 유전 상담을 받는 것이 좋다.[60]

6. 2. 약물 치료

취약 X 증후군(FXS)의 치료는 증상 기반 치료를 위한 약물 사용을 포함하며, 이는 질환과 관련된 2차적 특징을 최소화하는 것을 목표로 한다.[18] 과잉 행동, 충동성, 주의력 문제에는 자극제가 주로 사용되며,[18] 불안, 강박 행동, 기분 장애에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)와 같은 항우울제가 활용된다.[18] 리스페리돈, 퀘티아핀과 같은 항정신병 약물은 자해, 공격적 및 이상 행동을 치료하는 데 사용된다.[18] FXS 환자의 13%–18%에서 나타나는 발작과 기분 변화 조절에는 항경련제가 사용된다.[18]

시냅스 가소성과 관련된 mGluR5(대사성 글루탐산염 수용체)를 표적으로 하는 약물은 FXS의 표적 증상에 특히 유익하다.[18] mGluR5 길항제는 마우스 모델에서 수상 돌기 가시 이상, 발작, 인지 및 행동 문제를 개선할 수 있다는 증거가 있다.[44][66][67] AFQ-056 (마보글루란)과 디프라글루란, 페노밤 등의 신약이 현재 임상 시험 중이다.[44][68] GABAB 효능제인 아르바클로펜은 FXS 및 ASD 환자의 사회적 철수를 개선하는 데 효과가 있다는 초기 증거가 있다.[44][69] 여드름 치료에 사용되는 항생제인 미노사이클린은 마우스 모델에서 수상 돌기 이상을 개선한다는 증거가 있지만, 인간 대상 대조 시험 증거는 부족하다.[44]

자폐 스펙트럼 장애(ASD) 증상을 보이는 FXS 환자에게는 설트랄린을 사용한 이중 맹검법 시험에서 인지 기능, 시각 수용 점수, 사회적 상호 작용, 조기 표현 언어 발달 등에서 유의미한 개선이 나타났다.[74] 메트포르민은 FMR1-KO 마우스의 증상 개선 효과가 인정되고 있다.[74] 리모나반은 저용량에서 FMR1-KO 마우스의 해마(海馬) 신경 회로 상태, 학습 능력 및 기억력을 개선한다고 한다.[74]

7. 예후

취약 X 증후군(FXS)의 기대 수명은 일반 인구보다 12년 정도 짧으며, 사망 원인은 일반 인구와 유사하다.[64]

8. 역사

1943년, 영국의 신경학자 제임스 퍼든 마틴과 영국의 유전학자 줄리아 벨은 X 연관 지적 장애 가계도를 기술했다.[70] 1969년, 허버트 럽스는 지적 장애와 관련된 특이한 "마커 X 염색체"를 처음 발견했다.[71] 1970년, 프레데릭 헤흐트는 "취약 부위"라는 용어를 만들었다.[72] 1985년, 펠릭스 F. 데 라 크루즈는 이 질환을 가진 사람들의 신체적, 심리적, 세포 유전학적 특성을 광범위하게 설명했다.[72]

참조

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[2] 논문 Public Health Literature Review of Fragile X Syndrome 2017-06
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[7] 웹사이트 What are the treatments for Fragile X syndrome? https://www.nichd.ni[...]
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