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코넬리아 디란지 증후군

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목차

1. 개요

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)은 다양한 신체적, 지적 발달 지연을 특징으로 하는 희귀 유전 질환이다. 1916년 브라흐만에 의해 처음 기록되었고, 1933년 데 란게에 의해 재기술되어 그녀의 이름을 따 명명되었다. CdLS는 NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8 등 유전자 변이로 발생하며, 이 변이들은 코헤신 경로에 영향을 미친다. 주요 증상으로는 특징적인 얼굴 모습, 성장 및 발달 지연, 골격계 이상, 다양한 신체적 문제 등이 나타나며, 진단은 임상적 특징과 유전자 검사를 통해 이루어진다. 치료는 다학제적 접근을 통해 이루어지며, 수술, 약물 치료, 언어 치료, 물리 치료 등이 포함된다. CdLS 환아의 부모는 재발 위험과 유전 상담을 통해 다음 임신을 계획할 수 있으며, 관련 단체와 지원을 통해 정보를 얻을 수 있다.

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코넬리아 디란지 증후군
기본 정보
코넬리아 디란지 증후군을 가진 아이
코넬리아 디란지 증후군을 가진 아이가 특징적인 얼굴 모습을 보이고 있음
다른 이름부시 증후군
참고 문헌

2. 역사

1916년, 독일 의사 브라흐만(Winfried Robert Clemens Brachmann, 1888-1969)은 19일 된 환자에게서 이 질환의 특징적인 증상을 최초로 기록했다.[16] 브라흐만은 폐렴으로 사망한 아기를 관찰하고, 소아 의학 역사에서 이전에 언급되지 않았던 이 질환의 여러 특징을 보고서에 담았다.[18] 그는 "요골 결손으로 인한 단지증, 팔꿈치에서 비행 피부 형성"과 같은 심각한 기형, 과도한 털 성장, 넓은 이마 등 비정상적인 얼굴 특징을 확인했다.[19] 그러나 제1차 세계 대전 참전으로 인해 브라흐만의 연구는 중단되었다.[19]

1933년, 네덜란드 소아과 의사 코르넬리아 데 란게(Cornelia Catharina de Lange, 1871-1951)는 이 질환을 재기술했으며, 이후 이 질환은 그녀의 이름을 따서 명명되었다.[20] 데 란게는 특이한 얼굴과 정신 지체를 가진 두 소녀(각각 17개월, 6개월)를 관찰했는데, 이들은 몇 주 간격으로 엠마 어린이 병원에 입원했다.[21] 두 소녀는 폐렴, 수유 어려움, 작은 키와 머리 둘레 등 유사한 의학적 문제를 보였다. 데 란게는 이 상태를 "un type nouveau de dégénération"(typus Amstelodamensis, 새로운 형태의 퇴화)라고 명명했다.[21]

데 란게는 브라흐만의 보고서를 인지하지 못했을 가능성이 있는데, 이는 브라흐만이 상지 특징에 집중하고 얼굴 증상에 대해 덜 구체적으로 기술했기 때문이다.

데 란게는 혈액, 소변, X-레이 검사 등을 통해 두개골 기형(단두증)을 확인하고, 신체적, 행동적 표현형을 통해 "정신 발달 질환"을 정의했다.[21] 또한, 그녀는 "작고 통통한 손과 발, 손과 발의 짧은 손가락, 약지 쪽으로 굽은 새끼손가락. 엄지손가락과 엄지손가락의 볼록 부위가 평소보다 더 근위부에 위치하여 손이 오랑우탄과 침팬지의 발과 어느 정도 유사성을 보였다."라고 사지 기형을 묘사했다. 데 란게는 두 소녀가 서로 관련이 없다는 점을 들어, 이 상태가 유전적 이상에 의해 발생한다고 추측했다.[21]

1938년, 데 란게는 다섯 건의 임상 사례를 보고하는 두 번째 논문을 발표했다.[22] 이 논문에는 추가적인 세 소녀의 사례와 베더(Vedder)가 발표한 두 건의 사례가 포함되었다. 데 란게는 신경학적, 방사선 검사 외에도 처음 관찰한 두 소녀 중 한 명의 부검 데이터를 통해 대뇌 반구의 거시적, 미세적 검사 결과를 보고했다. 이를 통해 우반구의 뇌 주름 수 감소 등 이상을 확인했다.[23]

데 란게의 꼼꼼한 표현형 이상 관찰과 해부 병리학적 이상 연구는 이 질환의 내인성 표현형에 대한 첫 지식을 밝히는 데 중요한 역할을 했다.[23] 1985년, 존 마리우스 오피츠(John Marius Opitz)는 브라흐만의 논문을 "서양 의학 도상의 고전"이라고 평가하며, "브라흐만-데 란게 증후군"이라는 결합된 고유명을 제안했다.[24] 이 명칭은 현재 일반적으로 받아들여지고 있으며, "데 란게" 또는 코르넬리아 데 란게 증후군이라는 용어도 흔히 사용된다.[24]

2. 1. 초기 발견

1916년, 독일 의사 브라흐만이 19일 된 환자에게서 이 질환의 특징적인 증상을 최초로 기록했다.[16] 브라흐만은 폐렴으로 사망한 19일 된 아기를 관찰하고 이 사례를 보고했는데, 소아 의학 역사에서 이전에 언급되지 않았던 이 질환의 여러 특징(심각한 기형, 요골 결손으로 인한 단지증, 팔꿈치의 비행 피부 형성, 과도한 털 성장, 넓은 이마 등)을 포함했다.[18][19] 그러나 제1차 세계 대전 참전으로 인해 브라흐만의 연구는 중단되었다.[19]

1933년, 네덜란드 소아과 의사 코르넬리아 데 란게는 특이한 얼굴과 정신 지체를 가진 두 소녀(17개월, 6개월)를 관찰하고, 이 질환을 "un type nouveau de dégénération"(typus Amstelodamensis, 새로운 형태의 퇴화)라고 명명했다.[21] 데 란게는 두개골 기형(단두증), 사지 기형, 정신 발달 질환 등을 상세히 기술했다.[21] 또한, 데 란게는 두 소녀의 유사성이 매우 두드러져 간호사들이 혼동할 정도였다고 기록했다. 데 란게는 이 상태가 유전적 이상에 의해 발생한다고 추측했으며, 추가 연구의 필요성을 강조했다.[21]

데 란게는 1938년에 발표한 두 번째 논문에서 5건의 임상 사례를 추가로 보고하고, 대뇌 반구의 거시적 및 미세적 검사 결과를 통해 내인성 표현형에 대한 첫 번째 지식을 밝혔다.[22][23]

1985년, 존 마리우스 오피츠는 브라흐만의 논문이 서양 의학 도상의 고전이며, "브라흐만-데 란게 증후군"이라는 고유명으로 기념될 가치가 있다고 언급했다.[24]

2. 2. 질환명 정립

1916년, 독일 의사 빈프리트 로베르트 클레멘스 브라흐만(Winfried Robert Clemens Brachmann, 1888-1969)은 생후 19일 된 환자에게서 이 질환의 특징적인 증상을 최초로 기록했다.[16] 브라흐만은 폐렴으로 사망한 아기를 관찰하고, 소아 의학 역사에서 이전에 언급되지 않았던 이 질환의 여러 특징을 보고서에 담았다.[18] 그는 "요골 결손으로 인한 단지증, 팔꿈치에서 비행 피부 형성"과 같은 심각한 기형, 과도한 털 성장, 넓은 이마 등 비정상적인 얼굴 특징을 확인했다.[19] 그러나 제1차 세계 대전 참전으로 인해 브라흐만의 연구는 중단되었다.[19]

1933년, 네덜란드 소아과 의사 코르넬리아 카타리나 데 란게(Cornelia Catharina de Lange, 1871-1951)는 이 질환을 재기술했으며, 이후 이 질환은 그녀의 이름을 따서 명명되었다.[20] 데 란게는 특이한 얼굴과 정신 지체를 가진 두 소녀(각각 17개월, 6개월)를 관찰했는데, 이들은 몇 주 간격으로 엠마 어린이 병원에 입원했다.[21] 두 소녀는 폐렴, 수유 어려움, 작은 키와 머리 둘레 등 유사한 의학적 문제를 보였다. 데 란게는 이 상태를 "un type nouveau de dégénération"(typus Amstelodamensis, 새로운 형태의 퇴화)라고 명명했다.[21]

데 란게는 브라흐만의 보고서를 인지하지 못했을 가능성이 있는데, 이는 브라흐만이 상지 특징에 집중하고 얼굴 증상에 대해 덜 구체적으로 기술했기 때문이다.[19]

데 란게는 혈액, 소변, X-레이 검사 등을 통해 두개골 기형(단두증)을 확인하고, 신체적, 행동적 표현형을 통해 "정신 발달 질환"을 정의했다.[21] 또한, 그녀는 "작고 통통한 손과 발, 손과 발의 짧은 손가락, 약지 쪽으로 굽은 새끼손가락. 엄지손가락과 엄지손가락의 볼록 부위가 평소보다 더 근위부에 위치하여 손이 오랑우탄과 침팬지의 발과 어느 정도 유사성을 보였다."라고 사지 기형을 묘사했다. 데 란게는 두 소녀가 서로 관련이 없다는 점을 들어, 이 상태가 유전적 이상에 의해 발생한다고 추측했다.[21]

1938년, 데 란게는 다섯 건의 임상 사례를 보고하는 두 번째 논문을 발표했다.[22] 이 논문에는 추가적인 세 소녀의 사례와 베더(Vedder)가 발표한 두 건의 사례가 포함되었다. 데 란게는 신경학적, 방사선 검사 외에도 처음 관찰한 두 소녀 중 한 명의 부검 데이터를 통해 대뇌 반구의 거시적, 미세적 검사 결과를 보고했다. 이를 통해 우반구의 뇌 주름 수 감소 등 이상을 확인했다.[23]

데 란게의 꼼꼼한 표현형 이상 관찰과 해부 병리학적 이상 연구는 이 질환의 내인성 표현형에 대한 첫 지식을 밝히는 데 중요한 역할을 했다.[23] 1985년, 존 마리우스 오피츠(John Marius Opitz)는 브라흐만의 논문을 "서양 의학 도상의 고전"이라고 평가하며, "브라흐만-데 란게 증후군"이라는 결합된 고유명을 제안했다.[24] 이 명칭은 현재 일반적으로 받아들여지고 있으며, "데 란게" 또는 코르넬리아 데 란게 증후군이라는 용어도 흔히 사용된다.[24]

2. 3. 유전학적 원인 규명

코넬리아 디란지 증후군의 유전학적 원인 규명에 대한 연구는 초기에는 증상 관찰 및 부검 소견을 중심으로 이루어졌다. 1916년 독일 의사 빈프리트 로베르트 클레멘스 브라흐만(Winfried Robert Clemens Brachmann)은 19일 된 환자에게서 이 질환의 특징적인 증상을 처음으로 기록했다.[16] 브라흐만은 폐렴으로 사망한 아기를 관찰하고, 소아 의학 역사에서 이전에 언급되지 않았던 이 질환의 여러 특징을 보고서에 상세히 기록했다.[18] 그는 특히 요골 결손으로 인한 단지증, 팔꿈치의 비행 피부 형성, 과도한 털 성장, 넓은 이마 등의 특징에 주목했다.[19] 그러나 제1차 세계 대전 참전으로 인해 브라흐만의 연구는 중단되었다.[19]

1933년 네덜란드 소아과 의사 코르넬리아 카타리나 데 란게는 이 질환을 재기술했으며, 이후 이 질환은 그녀의 이름을 따서 명명되었다.[20] 데 란게는 특이한 얼굴과 정신 지체를 가진 두 소녀를 관찰했는데, 이들은 서로 몇 주 안에 엠마 어린이 병원에 입원했다.[21] 두 소녀는 수유 어려움, 작은 키, 작은 머리 둘레 등 유사한 의학적 문제를 가지고 있었다.[21] 데 란게는 이 상태를 "un type nouveau de dégénération"(typus Amstelodamensis, 새로운 형태의 퇴화)라고 명명했다.[21]

데 란게는 혈액, 소변, X-레이 검사 등을 통해 두개골 기형(단두증)을 확인하고, 신체적, 행동적 표현형을 기술하여 "정신 발달 질환"을 정의했다.[21] 또한, 작고 통통한 손발, 짧은 손가락, 약지 쪽으로 굽은 새끼손가락, 근위부에 위치한 엄지손가락 등의 사지 기형을 묘사했다.[21] 데 란게는 두 아이가 관련이 없다는 점을 들어 이 상태가 유전적 이상에 의해 발생한다고 추측했다.[21]

1938년 데 란게는 다섯 건의 임상 사례를 보고하는 두 번째 논문을 발표했다.[22] 이 논문에는 자신이 관찰한 세 번째 소녀와 베더(Vedder)가 발표한 두 건의 사례가 포함되었다.[22] 데 란게는 신경학적, 방사선 검사 외에도 부검 데이터를 통해 대뇌 반구의 거시적, 미세적 검사 결과를 보고했다.[22] 부검 결과, 가슴과 내분비계 장기에서는 이상이 발견되지 않았지만, 복막에서 이상 소견이 발견되었고, 우반구 뇌 주름 수가 감소한 것이 확인되었다.[23]

데 란게의 연구는 임상 사례의 내인성 표현형에 대한 첫 번째 지식을 밝히는 데 중요한 역할을 했다.[23] 1985년 존 마리우스 오피츠(John Marius Opitz)는 브라흐만의 논문이 서양 의학 도상의 고전이며, "브라흐만-데 란게 증후군"이라는 고유명으로 기념될 가치가 있다고 언급했다.[24]

3. 원인

CdLS(코넬리아디란지증후군)의 원인은 자연발생적인 유전자 변이이다. 2004년, 미국 필라델피아 어린이병원(Children's Hospital Of Philadelphia)의 이안 크란츠(Ian Krantz)가 이끄는 연구팀이 영국 뉴캐슬대학교의 연구팀과 함께 변이시 CdLS의 원인이 되는 유전자인 NIPBL을 5번 염색체에서 발견했다. 이후 변이시 CdLS의 원인이 되는 유전자들(HDAC8, SMC1A, RAD21, SMC3)이 추가로 발견되었다. 전체 CdLS 환자 중 50%는 NIPBL 유전자변이, SMC1A 유전자변이가 5%, 나머지 세 유전자에 변이가 있는 경우가 4%이다(연구자에 따라 NIPBL 65%, 기타 도합 5%로 보기도 함).[1] 최근에는 혈액이 아닌 구강세포 같은 일부 조직에서만 변이가 발견되는 경우가 있으며 이런 케이스의 비중은 아직 밝혀진 바 없다. 또한 현재 약 60-70%의 CdLS 환자들만 위 5개 유전자 중 하나에 변이가 있는 것으로 확인되는 것으로 보아 추가적인 원인 유전자가 있을 것으로 보고 있다.[1]

2013년 네덜란드 암스테르담 대학교의 Huisman SA의 NIPBL 연구에 의하면 혈액을 통한 유전자검사에서는 변이가 발견되지 않았고 임상적 진단만을 받은 CdLS 환자 13명의 구강세포 샘플을 검사한 결과 이 중 10명의 환자들에게서 NIPBL 유전자 변이가 확인되었다. 유전자검사를 고려하고 있다면 혈액샘플뿐만 아니라 구강세포의 샘플도 함께 채취해 검사해볼 필요성이 충분하다.

한편 일부 ANKDR11, KMT2A, EP300 유전자의 변이도 보고된 바 있다.

대부분의 경우는 자연 발생적인 유전자 돌연변이로 인한 것으로 여겨진다.[1] 이는 코헤신 복합체에 영향을 미치는 돌연변이와 관련될 수 있다.[4][5]

2018년 기준으로 7개의 다른 유전자에서 발생하여 500개의 유전자 돌연변이가 이 질환과 관련이 있는 것으로 확인되었다. CdLS의 약 30%의 경우 유전적 원인이 밝혀지지 않고 있다.[1] 표현형의 광범위한 변이는 CdLS의 높은 수준의 체세포 모자이시즘뿐만 아니라, 다양한 유전자와 돌연변이 유형에 기인한다. 이러한 이유로 CdLS를 가진 사람들은 외모, 능력 및 관련 건강 문제에서 매우 다를 수 있다.[1]

이름OMIM유전자대략적인 비율(%)비고
CDLS1122470NIPBL50%5번 염색체에서 CdLS의 원인이 되는 유전자는 2004년, 미국 필라델피아 어린이 병원의 연구원[6]과 영국 뉴캐슬 대학교의 연구원에 의해 공동으로 발견되었다.[7]
CDLS2300590SMC1A5%2006년, X 염색체에 있는 두 번째 유전자가 이탈리아 과학자들에 의해 발견되었다.
CDLS3610759SMC31%세 번째 유전자 발견은 2007년에 발표되었다. 이 유전자는 10번 염색체에 있으며, 필라델피아의 연구팀에 의해 발견되었다.



후자 두 유전자에서의 미스센스 돌연변이는 증후군의 경미한 형태와 관련이 있는 것으로 보인다.[8]

2004년, 필라델피아 어린이 병원(미국)과 뉴캐슬 대학교(영국)의 연구자들은 돌연변이 시 CdLS를 유발하는 5번 염색체의 유전자(NIPBL)를 확인했다. 그 이후, 변경 시 CdLS를 유발하는 추가 유전자(SMC1A, SMC3 및 HDAC8, RAD21)가 발견되었다. 2012년 7월, 네 번째 "CdLS 유전자"—HDAC8—가 발표되었다. HDAC8은 X 염색체에 위치한다는 의미의 X-연관 유전자이다. HDAC8에서 유전자 변화가 있는 CdLS 환자는 모든 CdLS 환자의 작은 부분만을 차지한다.[9] 3q26.3 염색체에서의 연관성에 대한 증거는 혼재되어 있다.[10] 2023년에는 CdLS와 관련된 돌연변이의 약 64%가 NIPBL 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났다.[11]

CdLS와 관련된 유전자 변이는 ''NIPBL'', ''SMC1A'', ''SMC3'' 유전자뿐만 아니라, 최근에 확인된 ''RAD21'' 및 ''HDAC8'' 유전자에서도 확인되었다.[12] 이러한 CdLS 환자에서 발생하는 모든 유전자 변이는 코헤신 경로에서 기능하는 단백질에 영향을 미친다.[12] SMC1A, SMC3 및 RAD21 단백질은 코헤신 링 복합체의 구조적 구성 요소이다. NIPBL은 코헤신 링을 염색체에 로딩하는 데 관여하며, HDAC8은 SMC3를 탈아세틸화하여 그 기능을 촉진한다. 코헤신 경로는 체세포 분열 동안 자매 염색분체의 응집, DNA 복구, 염색체 분리 및 발달 유전자 발현의 조절에 관여한다. 이러한 기능의 결함은 CdLS의 일부 특징의 근본 원리로 이론화된다.[13] 특히, 결함 있는 DNA 복구는 조기 노화의 특징의 근본 원인일 수 있다.[3]

3. 1. 유전자 돌연변이

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)의 원인은 대부분 자연발생적인 유전자 돌연변이이다.[1] 2004년 미국 필라델피아 어린이병원과 영국 뉴캐슬대학교 연구팀은 공동으로 5번 염색체에서 변이 시 CdLS의 원인이 되는 유전자 NIPBL을 발견했다.[6][7] 이후 SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8 유전자도 변이 시 CdLS를 유발하는 것으로 추가로 발견되었다.[9][12] 2012년 7월에는 X-연관 유전자인 HDAC8이 네 번째 "CdLS 유전자"로 발표되었다.[9]

2018년 기준, 7개의 다른 유전자에서 발생한 500개의 유전자 돌연변이가 이 질환과 관련 있는 것으로 확인되었다.[1] 2023년에는 CdLS 관련 돌연변이의 약 64%가 NIPBL 유전자와 관련 있는 것으로 나타났다.[11] CdLS 환자 중 NIPBL 유전자 변이는 50%[11], SMC1A 유전자 변이는 5%, 나머지 유전자 변이가 4% 정도를 차지한다(연구자에 따라 NIPBL 65%, 기타 도합 5%로 보기도 한다).[1]

CdLS와 관련된 유전자 변이는 코헤신 경로에서 기능하는 단백질에 영향을 미친다.[12] SMC1A, SMC3, RAD21 단백질은 코헤신 링 복합체의 구조적 구성 요소이며, NIPBL은 코헤신 링을 염색체에 로딩하는 데 관여하고, HDAC8은 SMC3를 탈아세틸화하여 그 기능을 촉진한다.[13] 코헤신 경로는 체세포 분열 동안 자매 염색분체의 응집, DNA 복구, 염색체 분리 및 발달 유전자 발현 조절에 관여하며, 이러한 기능의 결함이 CdLS의 일부 특징의 근본 원인으로 추정된다.[13] 특히, 결함 있는 DNA 복구는 조기 노화 특징의 원인일 수 있다.[3]

이름OMIM유전자대략적인 비율(%)비고
CDLS1122470NIPBL50%5번 염색체에서 CdLS의 원인이 되는 유전자는 2004년, 미국 필라델피아 어린이 병원의 연구원[6]과 영국 뉴캐슬 대학교의 연구원에 의해 공동으로 발견되었다.[7]
CDLS2300590SMC1A5%2006년, X 염색체에 있는 두 번째 유전자가 이탈리아 과학자들에 의해 발견되었다.
CDLS3610759SMC31%세 번째 유전자 발견은 2007년에 발표되었다. 이 유전자는 10번 염색체에 있으며, 필라델피아의 연구팀에 의해 발견되었다.



후자의 두 유전자(SMC1A, SMC3)에서의 미스센스 돌연변이는 증후군의 경미한 형태와 관련이 있는 것으로 보인다.[8]

최근에는 혈액이 아닌 구강세포 같은 일부 조직에서만 변이가 발견되는 경우가 있으며, 2013년 네덜란드 암스테르담대학교의 연구에 따르면 임상적 진단만을 받은 CdLS 환자 13명 중 10명에게서 구강세포 샘플을 통해 NIPBL 유전자 변이가 확인되었다. 따라서 유전자 검사 시 혈액 샘플뿐만 아니라 구강세포 샘플도 함께 채취하여 검사할 필요성이 있다. ANKDR11, KMT2A, EP300 유전자의 변이도 일부 보고된 바 있다.[1] CdLS의 약 30%는 유전적 원인이 밝혀지지 않아 추가적인 원인 유전자가 있을 것으로 추정된다.[1]

3. 2. 코헤신 복합체의 역할

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)은 대부분 자연 발생적인 유전자 돌연변이로 인해 발생한다.[1] 이는 코헤신 복합체에 영향을 미치는 돌연변이와 관련될 수 있다.[4][5] 2004년, 미국 필라델피아 어린이 병원의 이안 크란츠(Ian Krantz)가 이끄는 연구팀이 영국 뉴캐슬 대학교 연구팀과 함께 5번 염색체에서 변이 시 CdLS의 원인이 되는 유전자 NIPBL을 발견했다.[6][7] 이후 SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8 유전자들이 추가로 발견되었다.[9][12]

CdLS와 관련된 유전자 변이는 ''NIPBL'', ''SMC1A'', ''SMC3'' 유전자뿐만 아니라, ''RAD21'' 및 ''HDAC8'' 유전자에서도 확인되었다.[12] 이러한 유전자 변이는 모두 코헤신 경로에서 기능하는 단백질에 영향을 미친다.[12] SMC1A, SMC3 및 RAD21 단백질은 코헤신 링 복합체의 구조적 구성 요소이다. NIPBL은 코헤신 링을 염색체에 로딩하는 데 관여하며, HDAC8은 SMC3를 탈아세틸화하여 그 기능을 촉진한다.[13]

코헤신 경로는 체세포 분열 동안 자매 염색분체의 응집, DNA 복구, 염색체 분리 및 발달 유전자 발현의 조절에 관여한다.[13] 이러한 기능의 결함은 CdLS의 일부 특징의 근본 원인으로 여겨진다.[13] 특히, 결함 있는 DNA 복구는 조기 노화의 특징을 유발할 수 있다.[3]

전체 CdLS 환자 중 NIPBL 유전자 변이가 약 50%를 차지하고, SMC1A 유전자 변이가 5%, 나머지 유전자 변이가 4% 정도를 차지한다(연구자에 따라 NIPBL 65%, 기타 도합 5%로 보기도 한다).[1] 2023년 연구에서는 CdLS와 관련된 돌연변이의 약 64%가 NIPBL 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났다.[11] 한편, 일부 ANKDR11, KMT2A, EP300 유전자의 변이도 보고된 바 있다. 2018년 기준으로 7개의 다른 유전자에서 발생하여 500개의 유전자 돌연변이가 이 질환과 관련이 있는 것으로 확인되었으며, CdLS의 약 30%는 유전적 원인이 밝혀지지 않았다.[1]

4. 증상

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)을 진단하는데 아래와 같은 특징들이 도움을 줄 수 있다.[1]


  • 출생시 2.5kg 이하의 체중
  • 성장지연과 작은 신장
  • 발달지연 (신체적, 지적-평균IQ 53)
  • 자폐아 비슷한 행동
  • 팔다리 장애(팔다리가 없거나 손가락발가락이 없기도 함)
  • 팔꿈치 회전이상
  • 작은 머리둘레(소두증)
  • 짙은 눈썹, 대부분은 가운데가 이어진 일자눈썹
  • 긴 속눈썹
  • 짧고 위로 솟은 코와 얇고 아래로 처진 입술
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  • 과다한 체모
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  • 낮게 위치한 귀
  • 청각장애
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  • 수유관련문제
  • 생식기 생성부전


코넬리아 디란지 증후군(CdLS)의 표현형은 매우 다양하며 스펙트럼으로 묘사된다. 전형적인 CdLS(더 많은 수의 주요 특징)에서 몇 가지 특징만 있는 경미한 변형까지 다양하다. 어떤 사람들은 몇 가지 특징을 가지고 있지만 CdLS를 가지고 있지는 않다.[1]

주요 특징:

  • 길거나 두꺼운 눈썹
  • 짧은 코
  • 안와 능선이 오목하거나 코끝이 위로 향함
  • 길거나 매끄러운 인중
  • 얇은 윗입술의 홍조와 입술 모서리가 아래로 처짐
  • 손가락 또는 발가락 결손
  • 선천성 횡격막 탈장


기타 암시적인 특징:

  • 발달 지연 또는 지적 장애
  • 작음 임신 전 및 출생 시 크기 또는 체중
  • 작은 신장
  • 소두증 (임신 전 또는 출생 후)
  • 작은 손 또는 발
  • 다섯 번째 손가락 짧음
  • 다모증


다음 건강 상태는 일반 인구보다 CdLS 환자에게 더 흔하다.

  • 호흡기 질환
  • 심장 결함(예: 폐동맥 협착증, VSD, ASD, 대동맥 축착)
  • 청력 손상
  • 시각 이상(예: 안검하수, 안구진탕, 고도 근시, 상사시)
  • 두 번째와 세 번째 발가락 부분 결합
  • 안쪽으로 굽은 다섯 번째 손가락(만곡지증)
  • 위식도 역류
  • 위장관 이상
  • 근골격 문제
  • 척추 측만증
  • 사회 불안
  • 발작
  • 구순열
  • 수유 문제


이 증후군을 가진 아이들은 종종 긴 속눈썹, 숱이 많은 눈썹, 그리고 융합된 눈썹을 가지고 있는 것으로 나타난다. 체모가 과도할 수 있으며, 영향을 받은 개인은 종종 직계 가족 구성원보다 키가 작다. 그들은 특징적인 얼굴 표현형을 나타낸다.[2]

CdLS를 가진 아이들은 종종 위식도 역류를 특히 포함하여 위장관 어려움을 겪는다. 구토, 간헐적인 식욕 부진, 변비, 설사 또는 가스 팽창은 위장관 문제가 심할 경우 규칙적으로 나타나는 것으로 알려져 있다. 증상은 경증에서 중증까지 다양할 수 있다.

CdLS 환자는 자기 자극, 공격성, 자해 또는 구조화된 일상에 대한 강한 선호도를 포함하여 "자폐증과 유사한" 행동을 보일 수 있다. CdLS의 행동 문제는 불가피하지 않다. CdLS와 관련된 많은 행동 문제는 반응적(즉, 행동을 유발하기 위해 사람의 신체 또는 환경에서 무언가가 발생)이고 순환적(왔다 갔다 함)이다. 종종, 근본적인 의학적 문제, 통증, 사회적 불안, 환경 또는 간병인 스트레스가 행동 변화와 관련될 수 있다. 통증이나 의학적 문제가 원인인 경우 치료가 완료되면 행동이 감소한다.

바렛 식도의 조기 발병, 십 대 시절에 나타나는 골다공증, 조기 백발 및 연대 연령에 비해 더 나이 들어 보이는 얼굴 피부의 일부 변화를 포함하여 조기 노화의 일부 징후에 대한 증거가 있다.[3]

4. 1. 특징적인 얼굴 모습

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)을 진단하는데 도움을 줄 수 있는 특징은 다음과 같다.[1]

  • 짙은 눈썹, 대부분 가운데가 이어진 일자눈썹(융합된 눈썹)[2]
  • 긴 속눈썹[2]
  • 짧고 위로 솟은 코[1]
  • 얇고 아래로 처진 입술[1]
  • 긴 인중[1]


CdLS의 표현형은 매우 다양하며, 전형적인 CdLS에서 몇 가지 특징만 있는 경미한 변형까지 다양하다. 주요 특징으로는 길거나 두꺼운 눈썹, 짧은 코, 안와 능선이 오목하거나 코끝이 위로 향함, 길거나 매끄러운 인중, 얇은 윗입술의 홍조와 입술 모서리가 아래로 처짐 등이 있다.[1] 이 증후군을 가진 아이들은 종종 특징적인 얼굴 표현형을 나타낸다.[2]

4. 2. 성장 및 발달 지연

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)의 표현형은 매우 다양하며, 전형적인 CdLS에서 경미한 변형까지 넓은 스펙트럼을 보인다.[1] 출생 시 체중이 2.5kg 이하이며, 성장 지연과 작은 신장이 나타난다. 신체적, 지적 발달 지연(평균 IQ 53)이 동반될 수 있으며, 자폐증과 유사한 행동을 보이기도 한다. 팔다리 장애(팔다리 또는 손가락/발가락이 없는 경우도 있음), 팔꿈치 회전 이상, 소두증이 나타날 수 있다.

얼굴 특징으로는 짙고 숱이 많은 눈썹(대부분 융합된 눈썹), 긴 속눈썹, 짧고 위로 솟은 코, 얇고 아래로 처진 입술, 긴 인중 등이 있다. 과다한 체모, 작은 손과 발, 작고 사이가 벌어진 치아, 낮게 위치한 귀 등의 특징도 관찰된다.

CdLS 환자는 일반 인구보다 호흡기 질환, 심장 결함(폐동맥 협착증, 심실 중격 결손, 심방 중격 결손, 대동맥 축착 등), 청력 손상, 시각 이상(안검하수, 안구진탕, 고도 근시, 상사시 등)이 더 흔하게 나타난다.[2] 위장관 이상, 위식도 역류, 근골격 문제, 척추 측만증, 사회 불안, 발작, 구순열, 수유 문제 등도 동반될 수 있다.[2]

CdLS를 가진 아이들은 종종 위장관 어려움을 겪으며, 특히 위식도 역류가 흔하다. 위장관 문제가 심할 경우 구토, 간헐적인 식욕 부진, 변비, 설사, 가스 팽창 등이 규칙적으로 나타날 수 있다.[2]

자기 자극, 공격성, 자해, 구조화된 일상에 대한 강한 선호도 등 "자폐증과 유사한" 행동을 보일 수 있다. 이러한 행동 문제는 근본적인 의학적 문제, 통증, 사회적 불안, 환경 또는 간병인 스트레스와 관련될 수 있으며, 원인이 해결되면 행동이 감소하는 경향이 있다.[2]

바렛 식도의 조기 발병, 십 대 시절에 나타나는 골다공증, 조기 백발, 연령에 비해 더 나이 들어 보이는 얼굴 피부 변화 등 조기 노화의 징후가 나타날 수 있다.[3]

4. 3. 골격계 이상

코넬리아 디란지 증후군(CdLS) 환자는 팔다리 장애(팔다리가 없거나 손가락발가락이 없기도 함), 팔꿈치 회전 이상, 작은 손과 발, 2, 3번째 발가락의 부분적 융합, 휘어진 새끼손가락(만지증), 비정상적인 엄지손가락 위치와 같은 골격계 이상을 보인다.[1] 다섯 번째 손가락이 짧거나 안쪽으로 굽은 만곡지증이 나타날 수 있다.[1] 근골격 문제와 척추 측만증도 일반 인구보다 흔하게 발생한다.[1]

4. 4. 기타 증상

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)을 진단하는데 사용되는 특징은 다음과 같다.[1][2][3]

  • 출생 시 체중 2.5kg 이하, 성장 지연, 작은 신장
  • 발달 지연 (신체적, 지적-평균 IQ 53), 자폐와 유사한 행동
  • 팔다리 장애 (팔다리가 없거나 손가락, 발가락이 없는 경우도 있음), 팔꿈치 회전 이상
  • 작은 머리둘레(소두증), 짙은 눈썹(대부분 가운데가 이어진 일자 눈썹), 긴 속눈썹
  • 짧고 위로 솟은 코, 얇고 아래로 처진 입술, 긴 인중
  • 과다한 체모, 작은 손과 발, 작고 사이가 벌어진 치아, 낮게 위치한 귀
  • 청각 장애, 시각 이상 (안검하수, 안구진탕증, 심한 근시, 상사시)
  • 2, 3번째 발가락의 부분적 융합, 휘어진 새끼손가락(만지증), 비정상적인 엄지손가락 위치
  • 위장 회전, 위식도 역류증, 발작
  • 심장 결함 (폐동맥판협착증, 심실중격결손증, 심방중격결손증, 대동맥협착)
  • 구개열, 수유 관련 문제, 생식기 생성 부전


CdLS의 표현형은 매우 다양하며, 전형적인 CdLS에서 몇 가지 특징만 있는 경미한 변형까지 다양하다.[1] 주요 특징으로는 길거나 두꺼운 눈썹, 짧은 코, 길거나 매끄러운 인중, 얇은 윗입술, 손가락 또는 발가락 결손, 선천성 횡격막 탈장 등이 있다.

CdLS 환자는 일반 인구보다 호흡기 질환, 심장 결함, 청력 손상, 시각 이상, 위장관 이상, 근골격 문제, 척추 측만증, 사회 불안, 발작, 구순열, 수유 문제가 더 흔하게 발생한다.[1]

CdLS를 가진 아이들은 종종 위식도 역류를 포함한 위장관 문제를 겪으며, 구토, 식욕 부진, 변비, 설사 등이 나타날 수 있다. 또한, 자기 자극, 공격성, 자해 등의 행동 문제를 보일 수 있으며, 이는 의학적 문제, 통증, 사회적 불안 등과 관련될 수 있다.[2]

바렛 식도, 골다공증, 조기 백발 등 조기 노화의 징후가 나타날 수 있다.[3]

미국 CdLS 재단에서는 전문가 자문위원회를 통해 CdLS 진단 체크리스트를 제공하고 있으며, 한국어판은 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회 홈페이지에서 확인할 수 있다. 단, 정확한 진단은 반드시 전문의의 진료를 통해 이루어져야 한다.

5. 진단

코넬리아 디 란지 증후군(CdLS)의 진단은 임상 유전학자의 임상 소견을 바탕으로 하며, 경우에 따라서는 실험실 검사를 통해 확진될 수 있다.[1]

CdLS를 진단하는데 아래와 같은 특징들이 도움을 줄 수 있다.[1]


  • 출생시 2.5kg 이하의 체중
  • 성장지연과 작은 신장
  • 발달지연 (신체적, 지적-평균IQ 53)
  • 자폐아 비슷한 행동
  • 팔다리 장애(팔다리가 없거나 손가락발가락이 없기도 함)
  • 팔꿈치 회전이상
  • 작은 머리둘레(소두증)
  • 짙은 눈썹, 대부분은 가운데가 이어진 일자눈썹
  • 긴 속눈썹
  • 짧고 위로 솟은 코와 얇고 아래로 처진 입술
  • 긴 인중
  • 과다한 체모
  • 작은 손과 발
  • 작고 사이가 벌어진 치아
  • 낮게 위치한 귀
  • 청각장애
  • 시각이상 (안검하수, 안구진탕증, 심한 근시, 상사시)
  • 2, 3번째 발가락의 부분적 융합
  • 휘어진 새끼손가락(만지증)
  • 비정상적인 엄지손가락 위치
  • (위)장회전
  • 위식도역류증
  • 발작
  • 심장결함 (폐동맥판협착증, 심실중격결손증, 심방중격결손증, 대동맥협착)
  • 구개열
  • 수유관련문제
  • 생식기 생성부전


미국 CdLS재단에서는 전문가들로 이루어진 자문위원회들을 통해 의료서비스 제공자의 CdLS 진단을 돕기 위한 https://web.archive.org/web/20160222031550/http://www.cdlsusa.org/docs/cdls-diagnostic-checklist.pdf CdLS 체크리스트를 제공하고 있다. 한국어판은 https://web.archive.org/web/20170517022608/http://cdls.or.kr/ 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회 홈페이지를 통해 제공되고 있다. 이 자료는 참고자료일뿐, 질환의 정확한 진단은 반드시 전문의의 진료를 통해 이루어져야한다.[1]

코넬리아 디 란지 증후군(CdLS)의 진단은 임상 유전학자의 임상 소견을 바탕으로 하며, 경우에 따라서는 실험실 검사를 통해 확진될 수 있다.[1]

5. 1. 임상적 진단

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)의 진단은 임상 유전학자의 임상 소견을 바탕으로 하며, 경우에 따라서는 실험실 검사를 통해 확진될 수 있다.[1]

CdLS를 진단하는데 아래와 같은 특징들이 도움을 줄 수 있다.[1]

  • 출생시 2.5kg 이하의 체중
  • 성장지연과 작은 신장
  • 발달지연 (신체적, 지적-평균IQ 53)
  • 자폐아 비슷한 행동
  • 팔다리 장애(팔다리가 없거나 손가락발가락이 없기도 함)
  • 팔꿈치 회전이상
  • 작은 머리둘레(소두증)
  • 짙은 눈썹, 대부분은 가운데가 이어진 일자눈썹
  • 긴 속눈썹
  • 짧고 위로 솟은 코와 얇고 아래로 처진 입술
  • 긴 인중
  • 과다한 체모
  • 작은 손과 발
  • 작고 사이가 벌어진 치아
  • 낮게 위치한 귀
  • 청각장애
  • 시각이상 (안검하수, 안구진탕증, 심한 근시, 상사시)
  • 2, 3번째 발가락의 부분적 융합
  • 휘어진 새끼손가락(만지증)
  • 비정상적인 엄지손가락 위치
  • (위)장회전
  • 위식도역류증
  • 발작
  • 심장결함 (폐동맥판협착증, 심실중격결손증, 심방중격결손증, 대동맥협착)
  • 구개열
  • 수유관련문제
  • 생식기 생성부전


미국 CdLS재단에서는 전문가들로 이루어진 자문위원회들을 통해 의료서비스 제공자의 CdLS 진단을 돕기 위한 [https://web.archive.org/web/20160222031550/http://www.cdlsusa.org/docs/cdls-diagnostic-checklist.pdf CdLS 체크리스트]를 제공하고 있다. 한국어판은 [https://web.archive.org/web/20170517022608/http://cdls.or.kr/ 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회 홈페이지]를 통해 제공되고 있다. 이 자료는 참고자료일뿐, 질환의 정확한 진단은 반드시 전문의의 진료를 통해 이루어져야한다.[1]

5. 2. 유전자 검사

코넬리아 디 란지 증후군(CdLS)의 진단은 임상 유전학자의 임상 소견을 바탕으로 하며, 경우에 따라서는 실험실 검사를 통해 확진될 수 있다.[1]

6. 재발 위험 및 유전 상담

코넬리아 디란지 증후군(CdLS) 환자의 정상 부모가 다시 CdLS 아이를 출산할 확률은 1/10,000보다 높으며, 연구자에 따라 최대 2% 미만으로 보고 있다. 이는 생식세포 모자이시즘(Germline Mosaicism)에 의한 것으로, 부모가 체세포가 아닌 생식세포에만 변이를 갖고 있을 경우 발생할 수 있다. 부모에게는 임상적 증상이 발현되지 않고 유전자검사에서도 나타나지 않지만, 생식세포에서 생산되는 정자와 난자에 변이가 존재하여 CdLS 아이를 낳을 확률이 최대 50%에 이른다.

CdLS 자녀의 정확한 유전자 변이를 알고 있을 때는 임신 계획 시 적절한 진단을 통해 재발생을 예방할 수 있다. 임신 후에는 9주 이후 융모막 융모 샘플링을 통한 유전자검사와 15주 이후의 양수검사를 통해 변이를 파악할 수 있고, 임신 전에는 착상전유전자검사(PGD)를 통해 정상 배아만을 가려내 착상시킬 수 있다. 하지만 대한민국에서는 생명윤리 및 안전에 관한 법률 등으로 인해 국내 의료기관에서의 출산 전 시행되는 모든 CdLS 유전자검사는 불법이다.

HDAC8 유전자(SMC1A도 해당)는 X염색체상에 위치하기 때문에 생식세포 모자이시즘에 의한 재발생 확률 외에도 고려해야 할 점이 있다. 여성에게는 2개의 X염색체가 존재하는데 이 중 하나에만 HDAC8 유전자변이가 존재한다면 CdLS 증상이 나타나지 않고 매개체가 될 수 있다. 매개체인 어머니는 출산 시, CdLS 남아 출생 확률 25%, 정상 남아 출생 확률 25%, CdLS 여아 출생 확률 25%, CdLS 매개체 여아 출생 확률 25%를 갖게 된다. 현재 밝혀진 변이 시 CdLS 원인 유전자가 되는 5개의 유전자 중 SMC1A와 HDAC8 유전자가 X-링크 유전자이다.

CdLS 환자 본인과 정상인 사이의 출산(2세대)에서 CdLS가 재발생할 확률은 50%이다. 환자 본인의 경우에도 상기한 임신 전 PGD나 임신 후 유전자검사를 통한 예방적 진단은 법적 규제로 인해 국내에서는 질환을 정확히 확인할 수 없다.

CdLS를 갖고 있는 아이를 둔 부모가 임신을 고려하고 있고 낮은 재발생 확률을 스크린하길 희망한다면, 배아 및 태아에 대한 CdLS 유전자검사를 활용해야 한다. CdLS 유전자검사는 NIPBL, HDAC8, SMC1A, RAD21, SMC3 이렇게 5개 유전자에 변이가 있는지 확인하는 검사이다. 만약 이 유전자들 중 하나에 변이가 있다면 해당 배아나 태아는 CdLS를 갖고 있는 것으로 확진할 수 있다.

자연임신이 아닌 시험관 아기 시술(IVF)과 착상전 유전자 진단(PGD)을 이용하는 방법이 있다. 과배란을 통해 채취한 난자들을 정자와 체외에서 인공적으로 수정시킨 후 시험관에서 3~5일 배양한다. 이렇게 배양된 배아에서 하나의 세포를 채취해 착상전유전자검사를 하게 된다. 여기서 정상 배아만을 확인해 해동하고 이식해 착상(임신)을 시도한다.

CdLS를 갖고 있는 아이를 두었지만 본인들은 CdLS의 증상이 발현되지 않은 정상 부모의 임신은 최대 2%의 재발생확률을 보인다.

CdLS로 진단 받은 환자 본인과 정상인의 임신은 최대 50%의 재발생확률을 보인다.

7. 치료 및 관리

코넬리아 디란지 증후군(CdLS) 환자들은 다양한 증상을 보이기 때문에, 여러 분야 전문가들의 협력적인 접근이 필요하다. 여기에는 의사, 언어 치료사, 작업 치료사, 물리 치료사, 교사, 그리고 부모 등이 포함된다.[14] 의료 관리는 각 환자에게 나타나는 증상에 따라 달라지며, 영양 공급, 물리/작업/언어 치료, 수술, 약물 치료 등이 포함될 수 있다.[15]

CdLS 환자들은 행동 문제를 보일 수 있으며, 자해 행동의 가능성도 존재한다. 이들은 자극에 대한 반응이 오래 지속되거나 불규칙한 행동 패턴(리듬이상)을 보일 수 있다. 통증에 대한 낮은 민감성, 접촉 과민성, 과잉 행동, 짧은 주의 지속 시간, 반복 행동 등은 신경학적 장애를 시사할 수 있다. 약물 치료가 어려운 행동 문제는 전문가의 치료가 필요하며, 장기적인 치료는 전문가의 책임하에 이루어져야 한다.

CdLS 환자의 최대 20-30%는 선천적 심장 질환을 겪을 수 있다. 심장 결손의 심각성은 다양하며, 출생 시 발견되지 않는 경우도 있다. 성장 장애는 CdLS뿐만 아니라 선천적 심장 장애 때문일 수 있으므로, 소아심장병전문의의 평가가 권장된다.

치과적 문제는 턱 발달 미진, 구강 위생 불량, 과밀치아, 왜소치, 치주 질환, 위산 역류로 인한 침식증 등을 포함한다. 조기 치과 평가, 치료, 예방 관리가 필요하며, 구개파열은 소아치과의의 개입이 필요하다. 진정제 투여가 필요할 수 있으며, 치과 치료 시 다른 시술(내시경, 이비인후과 검사, 안과 검사 등)을 함께 고려해야 한다.

CdLS 환자는 발달 지체를 겪는 경우가 많으며, 조기 치료가 중요하다. 평균 IQ는 53으로, 경도에서 중등도 정신 지체에 해당한다. 시공간적 기억과 지각 조직화는 잘하는 분야이며, 컴퓨터 사용, 촉각 자극, 시각 기억 활용이 도움이 될 수 있다. 언어는 약한 분야이며, 청각 문제로 악화될 수 있다.

눈 문제는 사시증, 안구진탕증, 근시, 안검하수증, 누관 막힘, 안검염 등이 있다. 정기적인 안과 검진이 필요하며, 자해 행동으로 인한 눈 손상 가능성도 고려해야 한다.

섭식 문제는 음식 및 환경에 대한 민감성, 위식도 역류 등이 있다. 언어병리학자와 영양학자의 평가 및 상담이 도움이 될 수 있다. 위식도 역류증(GERD)은 만성 통증, 식욕 부진, 수면 방해 등을 유발할 수 있으며, 심한 경우 수술이 필요할 수 있다. 샌디퍼 증후군은 극심한 위식도 역류와 비정상적인 신체 동작을 특징으로 한다.

소화기 문제는 상부 및 하부 소화기에서 발생할 수 있으며, 변비, 설사, 가스 팽창 등이 흔하다. 1차 진료 담당의사 또는 위장병전문의의 평가가 필요하며, 혈액/대변 검사, 엑스레이, 내시경 검사 등이 시행될 수 있다.

CdLS 환자들은 일반적인 성장 차트 대신, CdLS 환자들을 위한 성장 차트를 사용해야 한다.

청각 문제는 경도에서 심각한 수준까지 다양하며, 시간이 지남에 따라 달라질 수 있다. 좁은 외이도, 진주종성 중이염, 이염, 삼출성 중이염 등의 문제가 발생할 수 있으며, 이어 튜브 삽입술이 도움이 될 수 있다. 청력 검사 및 이비인후과 검사가 필요하며, 보청기가 처방될 수 있다.

정형외과적 문제는 새끼손가락 굽음, 작은 손, 짧은 엄지, 팔꿈치 동작 제약, 고관절 기형 등이 있다. 심한 상지 기형은 수화나 보완적 의사소통을 어렵게 만들 수 있다.

사춘기는 일반 아이들과 유사하게 시작되며, 감정 기복, 과민성, 통증, 행동 문제 악화, 공격성 등이 나타날 수 있다. 월경, 임신 등에 대한 보호가 필요하며, 호르몬 요법이나 수술적 옵션이 고려될 수 있다.

언어 발달은 다양한 요인의 영향을 받으며, 언어 치료가 필요하다. 아동기 말 실행증(CAS)을 보이는 경우가 많으며, 보완대체의사소통(AAC)이 필요할 수 있다. AAC에는 의사소통 칠판, 수화, 제스처 코드, 그림 의사소통, 토털 커뮤니케이션 등이 있으며, 환자의 인지 수준, 운동 능력, 수용 언어 능력, 의사소통 동기 등을 고려하여 선택해야 한다.

7. 1. 다학제적 접근

코넬리아 디란지 증후군(CdLS) 환자들은 다양한 증상을 보이기 때문에, 여러 분야 전문가들의 협력적인 접근이 필요하다. 여기에는 의사, 언어 치료사, 작업 치료사, 물리 치료사, 교사, 그리고 부모 등이 포함된다.[14] 의료 관리는 각 환자에게 나타나는 증상에 따라 달라지며, 영양 공급, 물리/작업/언어 치료, 수술, 약물 치료 등이 포함될 수 있다.[15]

CdLS 환자들은 행동 문제를 보일 수 있으며, 자해 행동의 가능성도 존재한다. 이들은 자극에 대한 반응이 오래 지속되거나 불규칙한 행동 패턴(리듬이상)을 보일 수 있다. 통증에 대한 낮은 민감성, 접촉 과민성, 과잉 행동, 짧은 주의 지속 시간, 반복 행동 등은 신경학적 장애를 시사할 수 있다. 약물 치료가 어려운 행동 문제는 전문가의 치료가 필요하며, 장기적인 치료는 전문가의 책임하에 이루어져야 한다.

CdLS 환자의 최대 20-30%는 선천적 심장 질환을 겪을 수 있다. 심장 결손의 심각성은 다양하며, 출생 시 발견되지 않는 경우도 있다. 성장 장애는 CdLS뿐만 아니라 선천적 심장 장애 때문일 수 있으므로, 소아심장병전문의의 평가가 권장된다.

치과적 문제는 턱 발달 미진, 구강 위생 불량, 과밀치아, 왜소치, 치주 질환, 위산 역류로 인한 침식증 등을 포함한다. 조기 치과 평가, 치료, 예방 관리가 필요하며, 구개파열은 소아치과의의 개입이 필요하다. 진정제 투여가 필요할 수 있으며, 치과 치료 시 다른 시술(내시경, 이비인후과 검사, 안과 검사 등)을 함께 고려해야 한다.

CdLS 환자는 발달 지체를 겪는 경우가 많으며, 조기 치료가 중요하다. 평균 IQ는 53으로, 경도에서 중등도 정신 지체에 해당한다. 시공간적 기억과 지각 조직화는 잘하는 분야이며, 컴퓨터 사용, 촉각 자극, 시각 기억 활용이 도움이 될 수 있다. 언어는 약한 분야이며, 청각 문제로 악화될 수 있다.

눈 문제는 사시증, 안구진탕증, 근시, 안검하수증, 누관 막힘, 안검염 등이 있다. 정기적인 안과 검진이 필요하며, 자해 행동으로 인한 눈 손상 가능성도 고려해야 한다.

섭식 문제는 음식 및 환경에 대한 민감성, 위식도 역류 등이 있다. 언어병리학자와 영양학자의 평가 및 상담이 도움이 될 수 있다. 위식도 역류증(GERD)은 만성 통증, 식욕 부진, 수면 방해 등을 유발할 수 있으며, 심한 경우 수술이 필요할 수 있다. 샌디퍼 증후군은 극심한 위식도 역류와 비정상적인 신체 동작을 특징으로 한다.

소화기 문제는 상부 및 하부 소화기에서 발생할 수 있으며, 변비, 설사, 가스 팽창 등이 흔하다. 1차 진료 담당의사 또는 위장병전문의의 평가가 필요하며, 혈액/대변 검사, 엑스레이, 내시경 검사 등이 시행될 수 있다.

CdLS 환자들은 일반적인 성장 차트 대신, CdLS 환자들을 위한 성장 차트를 사용해야 한다.

청각 문제는 경도에서 심각한 수준까지 다양하며, 시간이 지남에 따라 달라질 수 있다. 좁은 외이도, 진주종성 중이염, 이염, 삼출성 중이염 등의 문제가 발생할 수 있으며, 이어 튜브 삽입술이 도움이 될 수 있다. 청력 검사 및 이비인후과 검사가 필요하며, 보청기가 처방될 수 있다.

정형외과적 문제는 새끼손가락 굽음, 작은 손, 짧은 엄지, 팔꿈치 동작 제약, 고관절 기형 등이 있다. 심한 상지 기형은 수화나 보완적 의사소통을 어렵게 만들 수 있다.

사춘기는 일반 아이들과 유사하게 시작되며, 감정 기복, 과민성, 통증, 행동 문제 악화, 공격성 등이 나타날 수 있다. 월경, 임신 등에 대한 보호가 필요하며, 호르몬 요법이나 수술적 옵션이 고려될 수 있다.

언어 발달은 다양한 요인의 영향을 받으며, 언어 치료가 필요하다. 아동기 말 실행증(CAS)을 보이는 경우가 많으며, 보완대체의사소통(AAC)이 필요할 수 있다. AAC에는 의사소통 칠판, 수화, 제스처 코드, 그림 의사소통, 토털 커뮤니케이션 등이 있으며, 환자의 인지 수준, 운동 능력, 수용 언어 능력, 의사소통 동기 등을 고려하여 선택해야 한다.

7. 2. 생애 주기별 관리

코넬리아 디란지 증후군(CdLS)의 진단은 임상적 증상을 통한 유전 전문의의 진단으로 이루어지며, 국내에서 유전자 검사를 통해 원인 유전자를 확인할 수 있는 경우는 약 60%이다. 유전 질환 자체의 치료법은 없으며, 동반 증상에 대한 각 진료과별 관리가 필요하다. 미국의 CdLS 재단에서는 생애 시기별 관리 가이드라인을 제공한다.

CdLS 진단이 내려지면, 환자와 가족에게 지원 단체 및 환우회 정보를 제공하고, 장축염전증(volvulus)과 같은 응급 상황에 대비한 CdLS Medical Care Card(한국어판 없음)를 제공해야 한다. 부모가 추가 임신 및 출산 전 진단 등의 옵션에 관심이 있다면 유전자 검사 및 유전 상담을 고려할 수 있다.

CdLS 환자는 1차 진료 제공자를 통한 정기적인 평가와 면역 조치가 필요하며, 연령대별 주요 관리 사항은 다음과 같다.
영아 및 유아기

  • 핵형 분석 (대부분 정상)
  • 초음파 심장 진단, 신장 초음파
  • 소아 안과적 평가 (조절마비굴절검사 포함)
  • 청력 검사 (이음향 방사 혹은 뇌간 청각 유발 반응)
  • 위식도역류증(GERD) 평가 (pH probe, 내시경술, 프로키넥틱스 투약, 위저추벽성형술, 위루관 등)
  • 발달 평가 (1~3년마다)
  • 조기 특수 교육
  • 성장 평가 ([http://cafe.naver.com/cdls2003/1080 CdLS 성장차트] 이용, 고칼로리 분유 처방 고려)
  • 남아의 경우, 18개월 이전에 잠복고환 치료

학령기 아동

  • 지속적인 발달 치료 (교육기관 배정 및 치료 요법 개별 최적화, 신체/직업/언어 치료, 수화 사용 권장)
  • CdLS 특화 성장 차트를 이용한 성장 모니터링
  • 6개월마다 소아 치과 또는 유전 질환 환자 진료 경험이 있는 치과 진료
  • 1회 또는 매년 소아 안과 평가
  • 2~3년마다 청력 검사
  • 위식도역류증(GERD) 재검사 (필요시)
  • 잠재적 장축염전증 전조 발생 시 즉시 응급실 방문
  • 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 자해적 행동 등 문제 발생 시 행동 평가
  • 구축, 엉덩이 합병증, 건막류, 척추측만증 등에 대한 정형외과적 개입

청소년기

  • 고등학교 이후의 학교, 일자리, 직업 훈련, 고등 교육 계획 조기 실행
  • 여아의 경우, 자궁경부암검사를 포함한 정기적인 골반 내진 고려 (최소 3년에 한 번), 호르몬 요법 논의
  • 발달적으로 적합한 상황이라면 임신 시 재발생 위험성 논의

성인기

  • 일반적인 가이드라인에 따른 혈압 추적 관찰, 심전도(EKG), 유방, 고환, 전립선 검사 고려
  • 직업 훈련, 일, 고등 교육 관련 논의
  • 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 강박 증상, 자해적 행동 등 문제 발생 시 행동 평가
  • 골다공증 확인을 위한 덱사 스캔(DEXA scan) 고려
  • 4~6개월마다 치과 진료


CdLS 관련 문제를 치료하기 위해 여러 분야의 협력적인 접근 방식이 권장되며, 언어 치료, 작업 치료, 물리 치료사, 교사, 의사, 부모 등이 팀을 이루어 아이의 복지를 증진한다.[14] 의료 관리는 의사 및 기타 의료 전문가 팀에 의해 제공되며, 각 개인에게 나타나는 징후와 증상에 따라 달라진다.[15] 치료에는 영양 요구 충족을 위한 보충 분유 및 위루관 삽입술, 지속적인 물리/작업/언어 치료, 골격 이상, 위장 문제, 선천성 심장 결함 등의 수술, 발작 예방/조절 약물 등이 포함될 수 있다.[15]

7. 3. 수술적 치료

코넬리아 디란지 증후군(CdLS) 환자의 골격 이상, 위장 문제, 선천성 심장 결함 및 기타 건강 문제를 치료하기 위해 수술이 필요할 수 있다.[15]

  • 심장: CdLS 환자의 최대 20-30%는 선천적인 심장 질환을 앓고 있으며, 심방중격결손부터 팔로 4징증까지 다양한 심장 결손이 나타날 수 있다. CdLS로 진단받은 모든 사람들은 소아심장병전문의의 평가를 받는 것이 좋다.
  • 치과: 구개파열(Cleft palate)은 흔하게 나타나며, 출생 직후 소아치과의의 개입이 필요하다. 이는 먹는 능력을 개선하고 중이염 가능성을 줄이며 말하기 과정을 향상시킬 수 있다.
  • 정형외과: 고관절(엉덩이) 기형이 5-10%의 CdLS 어린이에게서 발생하며 걷는 능력을 방해할 수 있는데, 이를 교정하기 위한 수술이 필요할 수 있다.
  • 위식도역류증(GERD): 치료가 성공적이지 못하다면 니센 위저부주름술(Nissen fundoplication) 혹은 위루형성술(gastrostomy) 같은 외과적 시술이 필요할 수 있다. 니센은 식도하부를 좁혀주고, 위루형성술은 위에 튜브를 이용한 급식과 가스 배출구로 활용되는 구멍을 내게 된다.
  • 눈: 안검하수증(Ptosis)이 매우 심하다면 눈꺼풀 수술이 권장된다.
  • 청각: 좁은 외이도를 가진 아이들은 만성적인 귀 분비물이나 진주종성 중이염 같은 문제를 가질 수 있으며, 이어 튜브(Ear tubes) 혹은 압력 균등화 튜브 삽입술이 도움이 될 수 있다. 하지만, 시술 경험이 풍부한 의사를 통해야 한다.
  • 사춘기: 난관결찰술(tubal ligation), 자궁적출술(hysterectomy) 같은 수술 옵션이 있다.


치과 치료에 비협조적인 사람에게는 진정제 투여가 필요할 수 있으며, 치과 치료를 위한 마취가 필요하다면 내시경술, 이비인후과검사, 안과검사 등 다른 시술들을 함께 고려해야 한다.

7. 4. 약물 치료

코넬리아 디란지 증후군(CdLS) 관련 문제 치료에는 여러 분야의 협력적인 접근 방식이 권장된다. 아이의 복지 증진을 위한 팀에는 언어 치료, 작업 치료, 물리 치료사, 교사, 의사, 그리고 부모가 포함된다.[14] 의료 관리는 종종 의사 및 기타 의료 전문가 팀에 의해 제공된다.

CdLS 환자에게 나타나는 징후와 증상에 따라 다른 치료법이 적용될 수 있으며, 여기에는 다음이 포함될 수 있다.

  • 영양 요구 충족 및 성장 지연 개선을 위한 보충 분유 또는 위루관 삽입술
  • 지속적인 물리 치료, 작업 치료 및 언어 치료
  • 골격 이상, 위장 문제, 선천성 심장 결함 및 기타 건강 문제 치료를 위한 수술
  • 발작 예방 또는 조절을 위한 약물[15]


CdLS에 대한 연구는 계속 진행 중이다.

약물 치료와 관련하여, 약물에 반응을 보이지 않는 과잉행동, 심각한 충동적 행동, 반대적 행동, 공격성, 혹은 자해를 포함하는 지속적인 행동문제들은 행동심리학 전문가나 아동 정신과 의사의 치료를 필요로 할 수 있다.[14] 심각한 행동/정서적 문제들에 대한 장기적 치료는 거의 항상 소아청소년정신과 전문가 그리고/혹은 발달장애에 대한 경험이 풍부한 행동 전문가의 책임하에 이루어져야 한다.[14] 자해를 줄일 수 있는 약물 사용이 검토될 수 있다.[14]

8. 관련 단체 및 지원

미국 코넬리아디란지재단에서는 CdLS 환자와 부모에게 필요한 모든 정보가 전문가들에 의해 체계적으로 정리되어있다. 미국 필라델피아 어린이병원에는 코넬리아 드 랑에 증후군 및 관련 진단 센터가 있다. 한국에는 아직 CdLS에 대한 본격적인 연구실적이 없다.

9. 한국 사회와 CdLS

9. 1. 법적, 윤리적 문제

9. 2. 사회적 인식 개선

9. 3. 연구 지원

참조

[1] 논문 Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement 2018-10
[2] 논문 Recognition of the Cornelia de Lange syndrome phenotype with facial dysmorphology novel analysis
[3] 논문 Natural history of aging in Cornelia de Lange syndrome
[4] 논문 Cornelia de Lange syndrome, cohesin, and beyond 2009-10
[5] 논문 Cornelia de Lange syndrome mutations in NIPBL can impair cohesin-mediated DNA loop extrusion https://www.pnas.org[...] 2022-04
[6] 논문 Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B 2004-06
[7] 논문 NIPBL, encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lange syndrome
[8] 논문 Natural history of aging in Cornelia de Lange syndrome
[9] 웹사이트 HDAC8 FAQ Sheet http://www.cdlsusa.o[...] Cornelia de Lange Syndrome Foundation 2013-02-12
[10] 논문 Exclusion of linkage to the CDL1 gene region on chromosome 3q26.3 in some familial cases of Cornelia de Lange syndrome 2001
[11] 논문 Genomic analyses in Cornelia de Lange Syndrome and related diagnoses: Novel candidate genes, genotype–phenotype correlations and common mechanisms 2023-08
[12] 논문 Cornelia de Lange syndrome 2015-07
[13] 논문 Mutations and variants in the cohesion factor genes NIPBL , SMC1A , and SMC3 in a cohort of 30 unrelated patients with Cornelia de Lange syndrome 2010-04
[14] 뉴스 CdLS Foundation – Treatment Protocols http://www.cdlsusa.o[...] 2013-02-12
[15] 웹사이트 "Cornelia de Lange syndrome {{!}} Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program" https://rarediseases[...] 2021-09-10
[16] 웹사이트 Winfried Robert Clemens Brachmann https://www.whonamed[...] 2024-03-21
[17] 논문 Effect of chloroquine on cultured fibroblasts: release of lysosomal hydrolases and inhibition of their uptake https://pubmed.ncbi.[...] 1975-10-27
[18] 웹사이트 BIOGRAFÍAS MÉDICAS ILUSTRADAS: DR. WINFRIED ROBERT CLEMENS BRACHMANN https://biografiasme[...] 2024-03-21
[19] 웹사이트 De Lange - WiNEu https://wineurope.eu[...] 2024-03-21
[20] 웹사이트 Cornelia Catharina de Lange https://www.whonamed[...] 2024-03-21
[21] 웹사이트 De Lange - WiNEu https://wineurope.eu[...] 2024-03-21
[22] 논문 Professor Cornelia de Lange in Memoriam http://dx.doi.org/10[...] 1950-11
[23] 논문 Sur un nouveau type de macles http://dx.doi.org/10[...] 1933
[24] 논문 The Brachmann-de Lange syndrome http://dx.doi.org/10[...] 1985-09


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