소두증

1. 개요

소두증은 뇌의 비정상적인 발달로 인해 머리 크기가 정상보다 작은 상태를 의미하는 두부 장애의 일종이다. 선천적 요인으로는 유전적 요인, 염색체 이상, 감염, 약물, 방사선 노출 등이 있으며, 후천적으로는 외상성 뇌 손상, 감염, 독소 노출 등이 원인이 될 수 있다. 특히 지카 바이러스 감염이 소두증과 관련이 있다는 연구 결과가 있다. 소두증 환아는 작은 머리 크기, 발달 지연, 신경학적 결함, 지적 장애, 발작 등의 증상을 보이며, 현재까지 알려진 치료법은 없다. 과거에는 소두증 환자들이 프릭 쇼에 전시되기도 했으며, 히로시마와 나가사키 원폭 투하 이후 소두증을 가진 아이들이 태어나기도 했다.

2. 원인

소두증의 원인은 크게 선천적인 요인과 후천적인 요인으로 나눌 수 있다. 유전적 돌연변이는 대부분 소두증을 유발한다. 자폐증, 유전자 중복, 거대두증 사이에 연관성이 발견되었으며, 정신분열증, 유전자 결실, 소두증 사이에도 연관성이 발견되었다.

특정 유전자들은 돌연변이가 발생하면 뇌 크기 및 일차성 소두증 증후군과 관련이 있어 "MCPH" 유전자라고 불린다. 여기에는 소두두뇌세포유전자(MCPH1) 외에 WDR62 (MCPH2), CDK5RAP2 (MCPH3), KNL1 (MCPH4), ASPM (MCPH5), CENPJ (MCPH6), STIL (MCPH7), CEP135 (MCPH8), CEP152 (MCPH9), ZNF335 (MCPH10), PHC1 (MCPH11), CDK6 (MCPH12)가 포함된다. MCPH1, CDK5RAP2 등 소두증 유전자의 일반적인 변이와 MRI로 측정한 뇌 구조 변화(주로 대뇌피질 표면적 및 총 뇌 부피) 사이에 연관성이 확인되었다.

소두증은 뇌이랑이 없고 고랑이 없어 뇌 표면이 매끄러운 뇌회결손증과 동반되기도 한다.

* 유전적 원인
* 선천성 대사 이상
* 당화 이상 선천성 질환
* 미토콘드리아 질환
* 페록시솜 질환
* 포도당 수송체 결함
* 멘케스병
* 아미노산 대사 이상 선천성 질환
* 유기산혈증
* 증후군
* 인접 유전자 결실: 17p13.3 결실 (밀러-디커 증후군)
* 단일 유전자 결함: 레트 증후군 (주로 여자아이), 네이메겐 파괴 증후군, X-연관 무뇌회증 및 생식기 기형, 아이카르디-구티에르 증후군, 운동실조증-모세혈관확장증, 코헨 증후군, 콕세인 증후군
* 후천적 원인
* 파괴적 손상: 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 일란성 쌍둥이 사망
* 수직 감염: 선천성 거대세포 바이러스 감염, 톡소플라스마증, 선천성 풍진 증후군, 선천성 수두 증후군, 지카 바이러스 (지카 열#소두증 참조)
* 약물: 태아 히단토인 증후군, 태아 알코올 증후군
* 기타: 산모의 방사선 노출, 산모의 영양실조, 산모의 페닐케톤뇨증, 관리되지 않는 임신성 당뇨병, 고체온증, 산모 갑상선 기능 저하증, 태반 기능 부전, 두개골 조기 유합증

히로시마와 나가사키에 원자 폭탄이 투하되었을 때 임신 중이었던 여성들 중 일부는 소두증 자녀를 출산했다.

2.1. 선천적 원인

소두증은 발병 시기에 따라 특발성과 증후군, 두 가지 유형으로 분류된다.

* 특발성
* 가족성 (상염색체 열성 유전) 소두증
* 상염색체 우성 소두증
* X 염색체 연관 소두증
* 염색체 (균형 전위 및 고리 염색체)
* 증후군
* 염색체
* 폴란드 증후군
* 다운 증후군
* 에드워드 증후군
* 파타우 증후군
* 불균형 전위
* 인접 유전자 결손
* 4p 결손 (볼프-허쉬호른 증후군)
* 5p 결손 (고양이 울음 증후군)
* 7q11.23 결손 (윌리엄스 증후군)
* 22q11 결손 (디조지 증후군)
* 단일 유전자 결함
* 스미스-렘리-오피츠 증후군
* 세켈 증후군
* 코르넬리아 드 랑게 증후군
* 디히드로프테리딘 환원 효소 결핍증 - 환자의 최대 25%에서
* 5,10-메테닐테트라히드로엽산 합성 효소 결핍증
* 전뇌증
* 원발성 소두증
* 비데만-스타이너 증후군

소두증의 대부분 사례는 근친 결혼 가족에서 나타나며, 이는 상염색체 열성 유전을 시사한다.

2.2. 후천적 원인

다음은 소두증의 후천적 원인이다.

* 파괴적 손상
외상성 뇌 손상
저산소성-허혈성 뇌병증
허혈성 뇌졸중
출혈성 뇌졸중
* 감염
선천성 HIV 뇌병증
수막염
뇌염
* 독소
만성 신부전
* 박탈
갑상선 기능 저하증
빈혈
선천성 심장 질환
영양실조

2.3. 아르보바이러스

절지동물에게 물리거나 쏘이는 것은 종종 매개체 매개 질환의 원인이 될 수 있다. 여기에는 모기, 벼룩, 모래 파리, 이, 진드기, 진드기와 같은 혈액성 매개체가 포함된다. 미국 질병통제예방센터(CDC)는 "모기는 다른 어떤 생물보다 더 많은 사람을 죽인다"고 언급하며 모기를 "지구상에서 가장 위험한 동물"로 간주했다.

Aedes 모기가 옮기는 지카 바이러스의 확산은 국제감염병학회와 미국 질병통제예방센터에 의해 선천성 소두증의 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 지카 바이러스는 임산부로부터 태아에게 전파될 수 있으며, 이로 인해 다른 심각한 뇌 기형 및 선천적 결손이 발생할 수 있다. The New England Journal of Medicine에 게재된 한 연구에서는 소두증의 형태를 보인 태아의 뇌에서 지카 바이러스의 증거를 발견한 사례를 문서화했다.

3. 증상

소두증 영아는 정상 또는 축소된 머리 크기로 태어나며, 얼굴은 정상 속도로 발달하는 반면 머리는 자라지 않아 머리가 작고 이마가 뒤로 물러나며 헐렁하고 주름진 두피를 가지게 된다. 아이가 자라면서 두개골의 작음이 더욱 분명해지고, 전신 역시 저체중 및 난쟁이증을 보이는 경우가 많다.

지적 발달 장애가 흔하게 나타나고, 운동 기능 장애는 생애 후반에 나타날 수 있다. 영향을 받은 신생아는 일반적으로 현저한 신경학적 결함과 발작을 보인다. 운동 기능과 언어 소통 발달이 지연될 수 있으며, 과잉 행동과 지적 장애가 흔하게 나타나지만, 그 정도는 다양하다. 경련이 발생할 수 있고, 운동 능력은 어설픔에서 사지 마비에 이르기까지 다양하다.

4. 병태 생리

소두증은 일반적으로 인간 뇌의 가장 큰 부분인 대뇌 피질의 크기가 감소하여 발생한다. 이는 배아 및 태아 발달 과정에서 신경 줄기 세포 증식이 충분하지 않거나, 신경 발생이 손상 또는 조기에 일어나거나, 신경 줄기 세포 또는 신경 세포가 죽거나, 이러한 요인들이 복합적으로 작용한 결과일 수 있다. 설치류와 같은 동물 모델 연구에서 정상적인 뇌 성장에 필요한 많은 유전자가 발견되었다. 예를 들어, Notch 경로 유전자는 뇌실 구역으로 알려진 줄기 세포 층에서 줄기 세포 증식과 신경 발생 사이의 균형을 조절하며, 많은 유전자의 실험적 돌연변이는 인간 소두증과 유사하게 쥐에게 소두증을 유발할 수 있다. 비정상 방추 유사 소두증 연관(ASPM) 유전자의 돌연변이는 인간의 소두증과 관련이 있으며, 심각한 소두증을 보이는 족제비에서 녹아웃 모델이 개발되었다. 또한, 거대세포바이러스 (CMV) 또는 지카 바이러스와 같은 바이러스는 뇌의 주요 줄기 세포인 방사상 신경교 세포를 감염시켜 죽여서 미래의 딸 신경 세포의 손실을 초래하는 것으로 나타났다.

소두증은 세포의 DNA 손상 반응의 결핍으로 발생하는 여러 유전 질환의 공통적인 특징이다. DNA 손상 반응 질환이 있는 개인은 소두증을 나타내는데, 여기에는 네이메겐 파괴 증후군, ATR-세켈 증후군, MCPH1 의존성 원발성 소두증 질환, 색소성 건피증 보완군 A 결핍, 판코니 빈혈, 리가제 4 결핍 증후군 및 블룸 증후군이 포함된다. 이러한 발견은 정상적인 DNA 손상 반응이 뇌 발달 동안, 아마도 신경 세포에서 발생하는 DNA 손상에 의한 세포 자멸사 유도를 방지하기 위해 매우 중요하다는 것을 시사한다.

5. 치료

소두증에 대한 알려진 치료법은 없다. 치료는 증상에 대한 대처와 보조적인 요법으로 이루어진다. 소두증과 관련된 일부 증상은 아미노산 결핍의 결과일 수 있으므로, 이러한 경우 아미노산 치료가 발작 및 운동 기능 지연과 같은 증상을 개선하는 것으로 나타났다.

6. 역사

고대 로마에서는 머리가 작은 사람들이 대중의 구경거리로 전시되었다.

19세기와 20세기 초 북아메리카와 유럽에서는 소두증을 앓는 사람들이 "핀헤드"라는 이름으로 프릭 쇼에 팔리기도 했다. 이들 중 많은 사람들은 다른 종(예: "원숭이 인간")으로 묘사되거나 잃어버린 고리로 여겨졌다. 유명한 예로는 Zip the Pinhead(그는 소두증을 앓지 않았을 수도 있다), 막시모와 바톨라, 슐리치 더 핀헤드가 있다. 1932년 영화 괴물들의 스타들은 빌 그리피스가 창작한 장수 만화 캐릭터 지피 더 핀헤드의 개발에 영향을 미쳤다고 언급되었다.

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6.1. 히로시마와 나가사키 원폭 투하

히로시마와 나가사키에 각각 "리틀 보이"와 "팻 맨" 원자 폭탄이 투하된 후, 폭심지 근처에서 임신 중이었던 여러 여성들이 소두증을 가진 아이들을 출산했다. 폭심지에서 1.2km 이내 거리에서 폭발을 겪고 생존한 임신 11~17주차 여성 11명 중 7명의 아이에게서 소두증이 나타났다. 폭탄과의 근접성 때문에 임산부와 태아는 상대적 생물학적 효과가 있는 방사선량을 받았는데, 이는 폭발력이 낮은 리틀 보이의 막대한 중성자 방출 때문이었다. 연구자들은 원자폭탄 투하 당시 태아였던 286명을 추가로 연구했고, 1년 후 이들에게서 소두증과 정신 지체 발생률이 더 높다는 것을 발견했다.

7. 유명 사례

* 페피 2세 네페르카레 (제6왕조, 기원전 2125~2080년경)에게 부족장들이 푼트(고대 소말리아)의 '난쟁이'를 공물로 바쳤는데, 이 난쟁이가 소두증 환자였을 가능성이 있다. 대영 박물관에 보존된 편지에 따르면, 어린 왕은 하르후프에게 "그대의 부하들은 궁전으로 가는 동안 잠자는 난쟁이의 머리에 각별히 주의를 기울여야 한다"고 지시했다. 그러나 이는 소두증과 관련 없는 다른 이유 때문일 수도 있다.
* 트리부예는 앙주 공작 르네의 광대였다.
* 제니 리 스노우와 엘비라 스노우 자매는 각각 핍과 플립이라는 예명으로 활동했으며, 1932년 영화 괴물에 출연했다.
* 슐리치 "슐리치" 서티스는 사이드쇼 공연자이자 배우였으며, 괴물에도 출연했다.
* 레스터 "비틀주스" 그린은 라디오 진행자 하워드 스턴의 왁 팩 멤버이다.