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면역요법

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목차

1. 개요

면역요법은 면역 체계를 조절하여 질병을 치료하는 방법으로, 면역 조절제, 면역 활성화 요법, 면역 억제 요법, 면역 관용 유도 요법, 알레르겐 면역요법, 기생충 치료법 등 다양한 형태로 사용된다. 면역 조절제는 인터루킨, 사이토카인, 케모카인, 면역조절 이미드 물질 등이 있으며, 암, 자가면역 질환, 알레르기 등 다양한 질환 치료에 활용된다. 암 면역요법은 BCG 백신, 단클론 항체, 수지상세포 기반 요법, T 세포 입양 세포 전이, 면역관문억제제 등을 포함하며, 면역 억제 요법은 자가면역 질환 치료에, 면역 관용 유도 요법은 장기 이식 거부 반응 억제에 사용된다. 알레르겐 면역요법은 알레르기 증상 완화에, 기생충 치료법은 면역 질환 및 알레르기 치료에 대한 연구가 진행되고 있다. 한국에서는 면역항암제 연구 개발이 활발하게 이루어지고 있으며, 다양한 질환 치료에 대한 기대를 모으고 있다.

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면역요법
개요
키메라 항원 수용체 T 세포 치료 과정
키메라 항원 수용체 T 세포(CAR) 치료 과정. 이 치료법은 면역요법의 한 종류로 암 치료에 사용된다. 감염된 암세포를 인식하고 싸우는 T 세포를 생성하는 것이 목표이다. (1) 환자의 혈액에서 T 세포(t로 표시)를 추출한다. (2) 실험실에서 특정 항원 수용체를 암호화하는 유전자를 T 세포에 삽입한다. (3) 세포 표면에 CAR 수용체(c로 표시)가 생성된다. (4) 새로 만들어진 T 세포를 채취하여 실험실에서 배양한다. (5) 일정 시간 후, 기능이 향상된 T 세포를 환자에게 다시 주입한다.
정의질병 치료를 위해 면역계를 활성화하거나 억제하는 치료법
설명면역요법은 암, 자가면역 질환, 감염성 질환 등 다양한 질병의 치료에 사용될 수 있다.
면역요법의 종류
종류사이토카인 요법
항체 요법
세포 요법 (예: CAR-T 세포 치료)
백신 요법
면역 관문 억제제
암 치료에서의 면역요법
설명암세포를 파괴하기 위해 환자의 면역 체계를 활용하는 치료법이다.
예시흑색종
폐암
신장암
소세포 폐암
뇌졸중 치료에서의 면역요법
설명조절 T 세포를 활용하여 뇌졸중을 치료하는 방법이 연구되고 있다.
COVID-19에서의 면역요법
설명COVID-19 회복 환자 및 백신 접종자에서 T 세포 반응이 확인되었다.
기타
부작용자가면역 반응과 관련된 부작용이 발생할 수 있다.
이온 채널T 림프구의 이온 채널 네트워크는 면역요법의 표적이 될 수 있다.
약물면역조절 약물은 감염에 대항하는 데 사용될 수 있다.

2. 면역 조절제

면역 조절제는 면역 반응을 활성화하거나 억제하는 물질로, 면역 요법에 사용된다. 이들은 유전자 재조합, 화학 합성, 천연물 등 다양한 방식으로 만들어진다.[155]

면역 조절제 종류
종류예시 물질
인터루킨 (Interleukins)IL-2, IL-7, IL-12
사이토카인 (Cytokines)인터페론, G-CSF
케모카인 (Chemokines)CCL3, CCL26, CXCL7
면역조절 이미드 물질 (IMiDs)탈리도마이드 및 그 유사체(레날리도마이드, 포말리도마이드, 아프레밀라스트), BCG 백신,[156][157] 코로나바이러스 백신[158][159][160]
그 외시토신 포스페이트-구아노신, 올리고데옥시뉴클레오티드, 글루칸



각 면역 조절제는 서로 다른 작용 기전을 가진다.

2. 1. 인터루킨 (Interleukins)

IL-2, IL-7, IL-12 등이 대표적인 인터루킨이다.[155]

인터루킨 종류
IL-2
IL-7
IL-12


2. 2. 사이토카인 (Cytokines)

인터페론, G-CSF가 사이토카인에 속한다.[155]

사이토카인의 예
종류
인터페론
G-CSF


2. 3. 케모카인 (Chemokines)

케모카인은 면역 요법에서 사용되는 면역 반응 활성제 중 하나이다. CCL3, CCL26, CXCL7 등이 케모카인에 속한다.[155]

2. 4. 면역조절 이미드 물질 (IMiDs)

탈리도마이드 및 그 유사체(레날리도마이드, 포말리도마이드, 아프레밀라스트)와 BCG 백신[156][157], 코로나바이러스 백신[158][159][160]이 이에 해당한다.

2. 5. 기타 면역 조절제

시토신 포스페이트-구아노신, 올리고데옥시뉴클레오티드, 글루칸 등이 기타 면역 조절제에 해당한다.[155]

3. 면역 활성화 요법

면역 활성화 요법은 면역 반응을 강화하여 질병을 치료하는 방법이다.

암 면역 요법은 면역 체계를 자극하여 종양을 제거하려는 시도이다. 다양한 전략이 연구 및 임상에 적용되고 있으며, 기존 치료법과 병행하여 사용되기도 한다.[98][99][100][101]

G-CSF 림프구를 혈액에서 추출, ''in vitro''에서 사이토카인으로 종양 항원에 대한 자극을 주어 증식시킨 후 환자에게 재주입하면,[102] 림프구가 항원을 발현하는 종양 세포를 파괴한다.

초기 단계(비침습성) 방광암에는 BCG 면역 요법이 사용된다. 약독화된 살아있는 세균을 방광 내에 주입하여 3분의 2의 경우 재발을 예방한다.[103]

국소 면역 요법은 인터페론 생성 면역 증강 크림(이미퀴모드(imiquimod))을 이용하여, 킬러 T 세포가 사마귀[104], 광선각화증, 기저세포암, 질 상피내 종양[105], 편평상피세포암[106], 피부 림프종[107] 및 표재성 악성 흑색종을 공격하게 한다.[108]

주사 면역 요법(｢병소내｣ 또는 ｢종양내｣)은 볼거리, 칸디다, HPV 백신[109][110] 또는 트리코피틴 항원을 주사하여 사마귀(HPV 유발 종양)를 치료한다.

폐암 등에서 입양 면역 요법이 시험되고 있다.[111] 면역결핍 환자의 면역 체계 회복을 위해 사이토카인 IL-7과 IL-2를 사용하는 임상시험도 진행 중이다.

백신 접종 또한 면역계를 활성화하여 감염 인자에 대한 반응을 유도하는 면역요법에 포함된다.

3. 1. 암 면역요법

암 면역요법은 면역 체계를 자극하여 종양을 파괴하는 치료법이다. 1997년 B 세포 림프종 치료에 리툭시맙(rituximab)이라는 단클론 항체가 처음 사용된 이후, 다양한 종류의 암 치료에 면역요법이 활용되고 있다.[15] 2018년에는 면역 억제를 억제하여 암을 치료하는 방법을 발견한 제임스 P. 앨리슨과 혼조 다스쿠가 노벨 생리의학상을 수상하기도 했다.

면역요법은 기존의 화학 요법, 수술, 방사선 치료와 병행하여 치료 효과를 높이기도 한다.[2] 세포 기반 면역치료를 기존 치료법과 함께 사용하면 치료 효과가 20~30% 정도 향상된다는 연구 결과도 있다.[2]

가장 오래된 암 면역요법 중 하나는 결핵 예방을 위해 개발된 BCG 백신을 방광암 치료에 사용하는 것이다.[13] BCG 백신은 면역 반응을 유도하여 방광암 재발을 막는 데 효과가 있다.[103]

이 외에도 인터페론을 생성하는 면역 증강 크림(이미퀴모드(imiquimod))을 이용해 킬러 T 세포가 사마귀, 광선 각화증, 기저 세포암 등을 공격하도록 하는 국소 면역요법,[19] 볼거리, 칸디다 등의 항원을 주사하여 사마귀를 치료하는 주사 면역요법 등이 있다. 입양 세포 전이는 폐암과 흑색종 등에서 좋은 효과를 보이고 있다.

3. 1. 1. 수지상세포 기반 면역요법

수지상세포(DC)는 특정 항원에 대한 세포독성 반응을 활성화할 수 있는 항원 제시 세포의 한 종류이다. 면역 요법이 필요한 사람에게서 수지상 세포를 채취한 후, 항원이나 종양 용해물질로 처리하거나 바이러스 벡터를 이용해 형질감염시켜 항원을 표시하도록 한다. 이렇게 활성화된 세포들을 환자에게 수혈하면, 이 세포들이 효과 T 림프구 (CD4+ 도움 T세포, 세포독성 CD8+ T세포 및 B세포)에 항원을 제시하여, 이미 활성화된 항원을 발현하는 종양 세포에 대한 세포독성 반응을 유도한다.[28] 최초로 FDA 승인을 받은 세포 기반 면역 요법[28]인 암 백신 시풀레우셀-T(Sipuleucel-T)가 이러한 접근 방식의 한 예이다.[29]

현재 수지상 세포 기반 암 백신(DC-based vaccination)은 주로 단핵구 또는 CD34+ 세포에서 ''in vitro''로 생성된 DC에 항원을 탑재하고, 다양한 톨유사수용체(TLR) 리간드, 사이토카인 조합으로 활성화한 다음 환자에게 다시 주입하는 방식이다. ''in vivo'' 표적 접근 방식에는 특정 사이토카인(예: Flt3L(Flt3L), GM-CSF(GM-CSF))을 투여하고, C형 렉틴 수용체에 대한 항체 또는 관심 항원과 결합된 작용제 항체(예: 항-CD40(CD40))를 사용하여 DC를 표적으로 하는 것이 포함된다. 여러 차세대 항-CD40 플랫폼이 활발하게 개발되고 있다.[31] 미래의 접근 방식으로는 특이적으로 발현되는 C형 렉틴 수용체 또는 케모카인 수용체를 기반으로 DC 하위 집단을 표적하거나, 유도만능줄기세포에서 유전적으로 조작된 DC를 생성하고 신항원을 탑재한 DC를 사용하여 더 나은 임상 결과를 유도하는 방법이 연구될 수 있다.[32]

3. 1. 2. T 세포 입양 세포 전이

환자 자신의 T 세포를 ''시험관 내''에서 배양한 후 다시 주입하는 방법이다.[115] T 세포는 채취 당시 이미 종양 세포를 표적으로 하고 있거나, 표적으로 하도록 유전자 조작될 수 있다. 이러한 T 세포는 종양침윤림프구(TIL)라고 불리며, 고농도의 IL-2, 항CD3 항체 및 동종반응성 공급세포를 사용하여 증식시킨다. 그런 다음 이러한 T 세포를 환자에게 다시 주입하고, 항암 활성을 더욱 높이기 위해 IL-2를 추가로 투여한다.

환자는 T세포 재주입 전에 림프구 결핍 상태가 된다. 이는 주입되는 세포와 경쟁하는 비변형된 내인성 림프구와 조절 T 세포를 제거하기 위함이다.[116][117][118] 림프구 결핍은 전신 방사선 조사를 통해 이루어진다.[119] 주입된 세포는 생체 내에서 증식하고 많은 환자에게서 말초혈액에 지속되며, 주입 후 6~12개월에 전체 CD8+T 세포의 75% 수준에 이를 수 있다.[120] 2012년 당시, 여러 기관에서 전이성 흑색종에 대한 임상 시험이 진행 중이었다.[121]

3. 1. 3. 면역관문억제제

항-PD-1/PD-L1 항체와 항-CTLA-4 항체는 현재 환자들이 사용할 수 있는 두 가지 유형의 면역관문억제제이다. 항-세포독성 T 림프구 관련 단백질 4 (CTLA-4) 및 항-프로그램 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 항체의 인체 사용 승인은 이미 다양한 암에 대한 질병 결과를 크게 개선했다.[46]

이러한 분자들은 원래 T 세포 활성화 또는 세포자멸사에서 역할을 하는 분자로 발견되었지만, 이후 연구를 통해 말초 면역 관용 유지에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.[47]

면역관문억제제는 흑색종, 유방암, 방광암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 두경부암, 호지킨 림프종 등 다양한 유형의 암 환자 치료에 승인되었다.[48][49]

이러한 치료법은 수년간의 전이성 흑색종 연구에서 처음으로 전체 생존율을 개선했으며, 가장 면역원성이 높은 인간 암 중 하나로 간주되는 흑색종에서 환자들이 장기간 치료의 이점을 얻는 경우가 늘어나고 있다. 그러나 특정 하위 그룹에 대해서는 주의가 필요하다.[47][50][51]

차세대 면역관문억제제는 림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3), T 세포 면역글로불린 및 점액-도메인 함유-3 (TIM3), 및 Ig 및 ITIM 도메인을 가진 T 세포 면역 수용체 (TIGIT)와 같은 다른 수용체를 표적으로 한다. 이러한 수용체에 대한 항체는 임상 연구에서 평가되었지만, 아직 광범위한 사용을 위해 승인되지 않았다.[52]

3. 2. 기타 면역 활성화 요법

BCG 백신은 원래 결핵 예방을 위해 개발되었으나, 이후 방광암 치료에도 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. BCG 면역 요법은 국소 및 전신 면역 반응을 유도하며, 종양 면역을 매개하는 기전은 아직 완전히 파악되지 않았다.[13][14]

국소 면역 요법은 인터페론을 생성하는 면역 강화 크림인 이미퀴모드(imiquimod)를 사용하여 수용자의 세포독성 T세포가 사마귀,[19] 광선 각화증, 기저 세포암, 질 상피내 종양,[20] 편평 세포암,[21][22] 피부 림프종,[23] 표재성 악성 흑색종[24]을 파괴하도록 한다.

주사 면역요법(병소내 또는 종양내)은 볼거리, 칸디다, HPV 백신,[25][26] 트리코피틴 항원 주사를 사용하여 사마귀(HPV 유발 종양)를 치료한다.

4. 면역 억제 요법

면역억제는 자가 면역 질환에서 비정상적인 면역 반응을 억제하거나, 이식된 장기나 세포의 거부 반응을 방지하기 위해 정상적인 면역 반응을 감소시키는 것이다.

4. 1. 면역억제제

면역억제제는 장기 이식 및 자가 면역 질환에서 면역 체계를 조절하는 데 사용될 수 있다. 면역 반응은 림프구 증식에 의존한다. 림프구 증식은 외래 침입자와 싸우고 기억하는 데 사용되는 림프구 세포의 증식이다.[60] 세포 정지 약물은 빠르게 분열하는 세포의 성장을 늦추는 데 도움이 되는 일종의 면역억제제이다. 면역억제제의 또 다른 예로는 림프구 활성화의 보다 특이적인 억제제인 글루코코르티코이드가 있다. 글루코코르티코이드는 신체 부신의 자연 작용을 모방하여 면역 체계를 억제하는 데 도움이 되므로 자가면역 질환에 유용하다.[61] 면역필린 억제제는 T 림프구 활성화, 즉 T 림프구가 특정 항원에 반응하여 자극하는 과정을 보다 특이적으로 표적으로 한다.[62] 면역억제 항체는 면역 반응의 단계를 표적으로 하여 신체가 자신의 조직을 공격하는 것을 방지하는데, 이는 자가면역 질환의 문제이다.[63] 면역 반응을 조절하고 면역 조절을 유도하는 데 사용할 수 있는 다양한 다른 약물이 있다. 전임상 시험에서 비타민 D, 덱사메타손 및 커큐민과 같은 소량의 면역억제 분자가 만성 염증을 예방하거나 치료하는 데 도움이 될 수 있음이 관찰되었다. 이 분자는 저용량 요법으로 피하 투여된다는 점을 감안할 때, 한 연구는 면역억제 세포를 표적으로 하는 새로운 나노입자 기술인 발루비신-적재 면역리포좀(Val-ILs)의 효능과 제조 용이성에 대한 유망한 전임상적 증거를 제공한다. Val-ILs는 면역억제 세포의 표적 소포 매개 세포 사멸을 기반으로 정확하고 효과적인 치료법으로 사용될 가능성이 있다.[64]

4. 2. 면역 관용 유도

자가면역질환에서는 자신의 장기나 세포를 잘못 공격하거나, 장기 이식에서는 이식된 조직을 공격하는 등, 신체가 일반적으로 일으키지 않는 면역 공격이 발생한다. 면역 관용 요법은 이러한 반응을 멈추도록 면역계를 재구축하려는 시도이다.[133] 면역 관용은 평생 면역억제제를 사용해야 하는 문제와 그 부작용을 줄이거나 없애는 것을 목표로 하며, 장기이식과 1형 당뇨병 또는 다른 자가면역질환에서 시험되고 있다.

4. 2. 1. 면역 관용 유도 방법

신체는 자연적으로 자신의 조직에 대해 면역계 공격을 시작하지 않는다. 일반적으로 CD4+ T 세포를 자가면역 반응의 중심으로 확인한다. T 세포 관용의 상실은 그 후 B 세포 및 기타 면역 효과 세포를 표적 조직으로 방출한다. 이상적인 관용 유도 요법은 자가면역 공격을 조정하는 특정 T 세포 클론을 표적으로 한다.[65]

면역 관용 요법은 신체가 자가면역 질환에서 자신의 장기나 세포를 잘못 공격하는 것을 멈추거나 장기 이식에서 이물질을 받아들이도록 면역 체계를 재설정하려고 한다.[66] 최근 치료 접근 방식은 이식 수혜자에게 조절 면역 세포를 주입하는 것이다. 조절 면역 세포의 전달은 효과 세포의 활동을 억제할 가능성이 있다.[67][68]

면역 관용을 유도하면 평생 면역 억제 및 그에 따른 부작용의 필요성이 줄어들거나 없어집니다. 이식, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병 및 기타 자가면역 질환에서 테스트되었다.

치료적 관용 유도에 대한 접근 방식[65][69][70]
방법세부 정보
비항원 특이적
단클론 항체고갈성:
조혈모세포 이식비골수 소거성, 골수 소거성
중간엽 줄기세포 이식
조절 T 세포 요법비항원 특이적, 항원 특이적
조절 T 세포를 확장하기 위한 저용량 IL-2
마이크로바이옴 조절
항원 특이적
펩타이드 요법피하, 피내, 점막(경구, 흡입)
변형 펩타이드 리간드


5. 알레르겐 면역요법

알레르겐 면역요법은 알레르기 질환에서 알레르겐에 대한 민감도를 낮추는 치료법이다. 항히스타민제나 코르티코스테로이드 같은 일반적인 알레르기 치료는 증상 완화에 중점을 두지만, 알레르겐 면역요법은 알레르겐에 대한 민감도 자체를 줄여 증상의 심각도를 낮춘다.[71] 이 요법은 장기적인 효과를 낼 수 있다.[72] 모든 사람에게 효과가 있는 것은 아니지만, 알레르기 증상을 줄이거나 없앨 수 있는 가능성을 제공한다.

피하 알레르겐 면역요법은 1911년에 처음 도입되었다. 건초열 환자들이 풀 꽃가루에 민감하다는 가설에 기반하여, 티모시 꽃가루를 증류수에 추출하고 끓여 만든 추출물을 환자에게 점차 늘려가며 주사하는 방식이었다.[73]

알레르겐 면역요법은 특정 알레르겐을 완전히 피하기 어렵거나, 매우 심한 알레르기가 있는 사람, 그리고 혈액 IgE 검사나 피부 검사를 통해 IgE 매개 반응이 확인된 사람에게 적용된다. 특정 IgE 항체가 음성인 경우에는 효과가 없을 수 있다.

알레르겐 면역요법은 환자에게 고도로 알레르기 반응을 일으키는 물질을 투여하는 것이기 때문에 위험이 따른다. 치명적인 아나필락시스, 주사 부위의 국소 반응, 또는 생명을 위협하는 전신 알레르기 반응의 위험이 증가한다.[1]

경구 면역요법은 식품 알레르기를 치료하는 유망한 방법으로, 점차적으로 증가하는 양의 알레르겐에 노출시켜 우발적인 노출 시에도 반응을 예방할 수 있을 만큼의 내성을 갖도록 하는 것이다.[74] 시간이 지남에 따라 복용량이 증가한다.[135] 이 기술은 유아의 땅콩 알레르기를 예방하기 위해 테스트되기도 했다.[75]

6. 기생충(충체) 치료법

편충 알 (''Trichuris suis'')과 구충 (''Necator americanus'')은 면역 질환과 알레르기에 대한 연구 대상이었으며, 여러 측면에서 이로운 효과가 입증되었지만, 그 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았다.[76] 충체 치료법은 재발-완화형 다발성 경화증[77], 크론병[78][79][80], 알레르기 및 천식[81] 치료법으로 연구되었다.

이 분야에 대해서는 아직 많은 것을 알아야 하지만, 많은 연구자들은 면역 반응의 변화가 기생충에 의해 항염증성 또는 조절 시스템으로 이동하기 때문이라고 생각하며, 이는 크론병과 다발성 경화증에서 볼 수 있듯이 염증과 자가 면역 손상을 감소시킨다. 특히, 다발성 경화증 환자의 경우 충체 치료법 실험에서 재발률이 낮아지고 증상이 완화되는 경우가 있었다.[82] 그 작용 기전에 대한 가설에는 Th1 / Th2 반응의 재극성화[83] 및 수지상 세포 기능 조절[84][85]이 포함된다. 충체는 친염증성 Th1 사이토카인인 인터루킨-12 (IL-12), 인터페론-감마 (IFN-γ) 및 종양괴사인자-알파 (TNF-α)를 하향 조절하는 동시에 IL-10, IL-4, IL-5 및 IL-13과 같은 조절 Th2 사이토카인의 생성을 촉진한다.[83][86]

돼지회충(''Trichuris suis'')이나 미국구충( ''Necator americanus'')과 같은 기생충을 면역 질환과 알레르기 치료에 사용할 수 있는지 시험되고 있다. 재발성 다발성경화증[136], 크론병[137][138][139], 알레르기 및 천식[140] 치료제로 연구되고 있다. 기생충이 면역 반응을 조절하는 기전은 아직 불명확하다.[141][142][143][144]

7. 한국의 면역요법 현황과 전망

한국에서는 면역항암제 연구 개발이 활발하게 이루어지고 있으며, 여러 제약 회사가 면역항암제 시장에 진출하고 있다. 더불어민주당은 면역요법 연구 개발을 지원하고, 환자들의 치료 접근성을 높이기 위한 정책을 추진하고 있다. 면역요법은 암, 자가면역질환, 알레르기 등 다양한 질환 치료에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.

참조

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[6] 논문 Immunotherapy as a treatment for Stroke: Utilizing regulatory T cells 2023-09-00
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[12] 논문 SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce broad CD4+ T cell responses that recognize SARS-CoV-2 variants and HCoV-NL63 2021-05-00
[13] 논문 Immunotherapy for bladder cancer 2015-00-00
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