이마티닙

3. 금기 및 주의사항

이마티닙 과민증이 있는 환자에게는 투여를 금지한다.^[24]

다음과 같은 경우에는 주의해야 한다.^[25]

• 간 기능 저하
• 특히 다른 질병이 있는 환자에게 심한 심부전 또는 좌심실 기능 장애의 위험
• 임신, 배아-태아 독성 위험
• 체액 저류 위험
• 소아 또는 청소년의 성장 지연 위험

4. 부작용

가장 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 설사, 두통, 다리 통증/경련, 체액 저류, 시각 장애, 가려움증, 감염에 대한 저항력 감소, 멍이나 출혈, 식욕 부진,^[26] 체중 증가, 혈구 수 감소(호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈), 그리고 부종이 있다.^[27]

4. 1. 심장 독성

4. 2. 성장 억제

4. 3. 색소 침착 변화

5. 과다 복용

이마티닙 과다 복용에 대한 의학적 경험은 제한적이다.^[31] 치료는 지지요법이다.^[3] 이마티닙은 혈장 단백질 결합률이 매우 높다.^[3] 따라서 혈액투석은 이마티닙 제거에 도움이 되지 않을 가능성이 크다.

6. 약물 상호 작용

이마티닙은 간 효소 CYP3A4를 통해 대사되므로, 이 효소의 활성에 영향을 미치는 물질은 약물의 혈장 농도를 변화시킨다. CYP3A4를 차단하여 이마티닙의 활성을 증가시키고 부작용을 증가시키는 약물에는 케토코나졸케토코나졸, 이트라코나졸이트라코나졸, 클라리스로마이신클라리스로마이신 등이 있으며, 자몽 주스도 마찬가지이다.^[27] 반대로 리팜피신리팜피신, 세인트 존스 워트세인트 존스 워트와 같은 CYP3A4 유도제는 약물의 활성을 감소시켜 치료 실패의 위험을 초래한다.^[27]

이마티닙은 CYP3A4, 2C9 및 2D6의 억제제 역할을 하여 심바스타틴심바스타틴, 시클로스포린시클로스포린, 피모지드피모지드, 와파린와파린, 메토프롤롤메토프롤롤, 그리고 파라세타몰파라세타몰과 같은 여러 다른 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.^[27] 또한, 알려지지 않은 기전을 통해 르보티록신르보티록신의 혈장 수준을 감소시킨다.^[27] 강력한 CYP3A4 저해제인 클라리스로마이신, 클로람페니콜클로람페니콜, 케토코나졸, 리토나비어리토나비어, 네파조돈네파조돈 등을 복용하는 사람에게는 이 약의 대사가 CYP3A4에 의존하기 때문에 사용하지 않는 것이 좋다.^[3]

다른 면역억제제와 마찬가지로, 백신 내 미생물이 증식하여 환자를 감염시킬 수 있으므로 생백신의 사용은 금기이다. 불활성 백신과 톡소이드 백신은 이러한 위험이 없지만 이마티닙 치료 중에는 효과적이지 않을 수 있다.^[32]

자몽과 자몽 주스는 혈중 이마티닙 농도를 증가시키므로 섭취를 피해야 한다.^[33]

7. 약리학

7. 1. 작용 기전

7. 1. 1. 영향을 받는 기타 경로

• Ras/MAPK 경로: 성장 인자 비의존적 세포 성장 증가로 인한 증식 증가를 유발한다.
• Src/Pax/Fak/Rac 경로 또한 영향을 받는다. 이는 세포 골격에 영향을 미쳐 세포 운동성을 증가시키고 부착을 감소시킨다.
• PI3K/AKT/BCL-2 경로 또한 영향을 받는다. BCL-2는 미토콘드리아를 안정적으로 유지하는 역할을 하며, 이는 아포토시스에 의한 세포 사멸을 억제하고 생존율을 증가시킨다.
• Bcr-Abl이 영향을 미치는 마지막 경로는 증식을 담당하는 JAK/STAT 경로이다.^[40]

7. 2. 약동학

8. 화학

8. 1. 합성

9. 역사

이마티닙은 1990년대 후반 노바티스(당시 Ciba-Geigy)의 과학자들에 의해 개발되었다. 영국의 생화학자 니콜라스 라이든(Nicholas Lydon)이 이끄는 연구팀에는 엘리자베스 부흐둥거(Elisabeth Buchdunger)와 율그 짐머만(Jürg Zimmermann)이 포함되었다.^[42] 만성 골수성 백혈병(CML) 치료제로서의 가능성은 브라이언 드루커(Brian Druker)가 주도했다.^[43] 앤서니 R. 헌터(Anthony R. Hunter), 카를로 감바코르티-파세리니(Carlo Gambacorti-Passerini), 존 골드먼(John Goldman), 찰스 소이어스(Charles Sawyers) 등이 개발에 기여했다.^[43][44]

필라델피아 염색체 돌연변이와 과활성화된 ''bcr-abl'' 단백질이 발견된 후, 연구진은 해당 단백질을 억제하는 약물을 찾기 위해 화학 물질 라이브러리를 스크리닝하여 합리적 약물 설계를 통해 이마티닙을 개발하였다. 고처리량 스크리닝을 통해 2-페닐아미노피리미딘을 확인, 선도 화합물은 메틸기와 벤자마이드기를 도입하여 결합 특성을 향상시킨 후 테스트 및 수정되어 이마티닙이 되었다.^[45]

1996년 노바티스가 쥐, 생쥐, 토끼, 개, 원숭이를 대상으로 실험했을 때, 여러 가지 독성 효과가 발견되었으나, 원숭이와 인간 세포의 ''in vitro'' 연구에서 긍정적인 결과가 나와 인체 대상 시험을 계속할 수 있었다.^[46][47][48]

1998년 첫 임상 시험이 실시되었다.^[49] 2001년 5월 FDA 승인을 받았다.^[42][55] 같은 달, 이 약물은 암에 맞서 싸우는 "총알"로 타임(Time)지 표지를 장식했다. 드루커, 라이든, 소이어스는 "치명적인 암을 관리 가능한 만성 질환으로 전환"한 공로로 2009년 라스커-드베이키 임상의학연구상(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award)을 수상했다.^[43]

FDA 심사 과정에서, 글리셋(Glyset)과의 혼동을 피하기 위해 미국 시장에서의 약물 상품명이 "글리벡(Glivec)"에서 "글리벡(Gleevec)"으로 변경되었다.^[56][57][58]

1992년 4월 이마티닙 및 다양한 염에 대한 스위스 특허 출원이 접수되었고, 1993년 3월과 4월에 EU, 미국 및 기타 국가에 출원되었다.^[59][60] 1996년 미국 특허청(USPTO)과 유럽 특허청은 율그 짐머만을 발명자로 기재한 특허를 발행했다.^[59][61] 1997년 7월, 노바티스는 이마티닙 메실레이트(이마티닙의 메실레이트 염)의 베타 결정형에 대한 새로운 특허 출원을 스위스에 제출했다. 2005년 미국 특허가 부여되었다.^[65]

일본에서는 2000년 7월부터 임상시험이 시작되어, 2001년 11월에 수입 승인을 받았다. 2003년 7월 GIST, 2007년 1월 Ph+ALL에 대해 추가 승인을 받았으며, 2014년에는 후발약의 제조·판매 승인을 얻어 유통이 시작되었다.

10. 사회와 문화

10. 1. 경제

10. 2. 논란

10. 2. 1. 인도 특허 소송

11. 연구

이마티닙은 전신 비만세포증 환자에게 효과적임을 보여주었다.^[87] 그러나 c-KIT의 D816V 돌연변이가 있는 환자에게는 덜 효과적이다. 이 돌연변이는 비만세포증 환자의 거의 90%를 차지한다.

이마티닙은 폐동맥 고혈압 치료에 잠재적인 역할을 할 것으로 여겨졌으나, 문맥폐 고혈압을 포함한 다양한 질병 과정에서 폐 혈관의 평활근 비대와 증식을 감소시키는 것으로 나타났다.^[88] 그러나 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 이마티닙의 장기 임상 시험은 성공적이지 못했고, 심각한 이상 반응이 빈번하게 발생했다. 여기에는 연구 종료 중 또는 종료 후 30일 이내에 발생한 6건의 경막하혈종과 17건의 사망이 포함된다.^[89]

전신 경화증에서는 폐 섬유증 진행을 늦추는 잠재적 용도로 시험되었다. 실험실 환경에서 이마티닙은 수용체(PDGF-Rβ)를 억제함으로써 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)를 억제하는 실험적 약제로 사용되고 있다. 그 효과 중 하나는 당뇨병이 있는 마우스 또는 없는 마우스에서 동맥경화증을 지연시키는 것이다.^{[90] [91]}

마우스 동물 연구는 이마티닙 및 관련 약물이 발생 가능성이 있는 천연두 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.^[92]

시험관 내 연구는 이마티닙의 변형된 버전이 감마-세크레타아제 활성 단백질(GSAP)에 결합할 수 있음을 밝혔다. GSAP는 신경 독성 베타-아밀로이드 플라크의 생성과 축적을 선택적으로 증가시키므로, GSAP를 표적으로 하고 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 분자는 알츠하이머병 치료를 위한 잠재적인 치료제이다.^[93] 또 다른 연구는 베타-아밀로이드의 생성이 간에서 시작될 수 있다는 연구 결과에 따라 이마티닙이 알츠하이머병 치료에 효과적이기 위해 혈액-뇌 장벽을 통과할 필요가 없을 수 있음을 시사한다. 마우스 실험 결과 이마티닙은 뇌에서 베타-아밀로이드를 감소시키는 데 효과적이다.^[94] 베타-아밀로이드 감소가 알츠하이머병 치료의 실현 가능한 방법인지는 알 수 없다. 베타-아밀로이드 백신은 플라크를 제거해도 알츠하이머 증상에는 영향을 미치지 않는다는 연구 결과가 있기 때문이다.^[95]

사이클로덱스트린(Captisol)을 담체로 사용하는 이마티닙 제제는 혈액-뇌 장벽을 극복하여 2012년 쥐를 대상으로 한 연구에서 아편유사제 내성을 역전시키는 것으로 나타났다.^[96]

이마티닙은 데스모이드종양 또는 공격성 섬유종증 치료의 실험 약물이다.^[97]

12. 어원

"-티닙" 접미사는 약물의 티로신 키나아제(TYK) 억제제로서의 작용을 나타낸다.^[98]

13. 관련 항목

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