폰 빌레브란트 병

3. 원인 및 유전

폰 빌레브란트병(VWD)은 폰 빌레브란트 인자(VWF)의 유전적 결손으로 인해 혈소판 기능에 이상이 생기는 질환이다.^[50] VWF의 양이 부족한 경우(1형), 질에 이상이 있는 경우(2형), VWF가 전혀 생성되지 않는 경우(3형)로 나뉜다. 1형이 가장 흔하며,^[50] 3형은 가장 심각한 증상을 보인다.^[51]

증상으로는 자반, 코피, 잇몸 출혈, 점막 출혈과 같은 표재성 출혈이 나타나며, 혈변, 소화관 출혈, 생식기 과다 출혈도 발생할 수 있다.^[49]

3. 1. 유전학

3. 2. 병태 생리

4. 증상

폰 빌레브란트 병의 증상은 출혈 경향의 정도에 따라 다양하게 나타나는데, 일반적으로 쉽게 타박상이 생기거나, 코피가 자주 나거나, 잇몸 출혈이 발생하는 형태로 나타난다.^[2] 여성의 경우 월경과다 및 출산 중 과도한 혈액 손실을 겪을 수 있다.^[9][10]

가장 심각한 유형인 폰 빌레브란트 병 3형을 제외하면 심각한 내부 출혈 및 관절 내 출혈은 드물다. 폰 빌레브란트 인자는 주로 혈류 속도가 빠르고 전단 응력이 높은 조건에서 활성화되기 때문에, 폰 빌레브란트 인자 결핍은 주로 모세 혈관이 광범위하게 분포된 피부, 위장관, 자궁과 같은 기관에서 나타난다.^[12]

심한 경우, 자연적인 잇몸 출혈, 반상출혈 및 코피가 발생할 수 있다. 수술 후 출혈, 발치 후 출혈, 잇몸 출혈, 코피, 멍이 잘 드는 증상도 나타난다. 월경과다의 1차 치료법인 경구 피임약 복용은 여성에게 잇몸 비대와 출혈을 유발할 수 있다.^[46]

폰 빌레브란트병 (VWF)의 유전적 결손으로 혈소판 기능 이상이 생기면 자반, 코피, 잇몸 출혈, 점막 출혈 등의 표재성 출혈과 혈변, 소화관 출혈, 생식기 과다 출혈도 나타날 수 있다.^[49]

5. 진단

폰 빌레브란트병(VWD) 진단은 환자의 병력, 출혈 증상, 가족력 및 혈액 검사 결과를 종합하여 이루어진다.

기본적인 혈액 검사에는 전혈구 검사(CBC, 특히 혈소판 수치), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 프로트롬빈 시간(PT, INR 포함), 트롬빈 시간(TT), 피브리노겐 수치가 포함된다.^[7] 폰 빌레브란트병 환자는 일반적으로 정상 프로트롬빈 시간을 보이며, VWF가 인자 VIII의 운반체 기능을 수행하기에 충분한지에 따라 APTT가 가변적으로 연장된다.^[7]

VWD가 의심되는 경우, VWF의 양과 기능을 측정하는 추가 검사가 필요하다. VWF 항원 분석으로 VWF 양을 측정하고, 당단백질(GP)Ib 결합 분석, VWF 항체 분석 또는 리스토세틴 보조 인자 활성(RiCof) 분석을 통해 VWF 기능을 측정한다.^[15] 인자 VIII 수치도 측정하는데, 이는 VWF에 결합하여 혈액 내에서 빠르게 분해되는 것을 막기 때문이다. VWF 결핍은 인자 VIII 수치 감소로 이어질 수 있다.^[15]

리스토세틴 유도 혈소판 응집(RIPA), 콜라겐 결합 및/또는 VWF 멀티머 분석을 통해 비정상적인 스크리닝 검사 결과를 확인할 수 있다. 혈소판 응집 분석에서는 사용된 다른 효능제에 대한 정상 반응과 함께 리스토세틴에 대한 비정상적인 반응을 보인다.

혈소판 기능 검사는 비정상적인 콜라겐/에피네프린 폐쇄 시간을 나타낼 수 있으며, 대부분의 경우 정상적인 콜라겐/ADP 시간을 나타낸다. 인자 VIII 수치가 불균형적으로 낮은 경우 2N형을 고려할 수 있지만, 확인을 위해서는 "인자 VIII 결합" 분석이 필요하다.

VWD 하위 유형을 분류하기 위한 추가 검사에는 폰 빌레브란트 멀티머 분석, 변형된 리스토세틴 유도 혈소판 응집 분석, VWF 프로펩타이드 대 VWF 프로펩타이드 항원 비율 등이 있다.^[17]

VWF는 감염, 임신, 스트레스 시 수치가 상승하는 급성기 반응 물질이므로 VWD 진단이 복잡할 수 있다.^[17] 경미한 경우 일시적인 VWF 농도 상승으로 위음성이 나타날 수 있으므로 반복 검사가 필요할 수 있다.^[50]

유전자 검사는 특정 유형(2B형, 혈소판형 VWD, 2N형)을 감별하거나, 알려진 변이가 있는 가족 구성원을 평가하는 데 유용할 수 있다.^[25]

6. 유형

폰 빌레브란트병(VWD)은 폰 빌레브란트 인자(VWF)의 양적 또는 질적 결함으로 발생하는 유전 질환이다. 크게 1형, 2형, 3형, 그리고 가성 또는 혈소판형으로 분류된다.

• 1형: VWF의 양이 감소하는 유형으로, 상염색체 우성으로 유전된다.
• 2형: VWF의 질적 결함이 있는 유형으로, 2A, 2B, 2M, 2N의 네 가지 하위 유형으로 나뉜다. 상염색체 우성 또는 상염색체 열성으로 유전될 수 있다.
• 3형: VWF가 거의 또는 완전히 생성되지 않는 가장 심각한 유형으로, 상염색체 열성으로 유전된다.
• 가성 (혈소판형): 혈소판 막 당단백질(GPIb) 수용체의 결함으로 인해 발생하는 드문 유형이다. 상염색체 우성으로 유전된다.

VWF 유전자는 12번 염색체 단완(12p13.2)에 위치하며, 178 kbp에 걸쳐 52개의 엑손을 가지고 있다. 폰 빌레브란트병은 인구의 약 1%에서 발생하며 남성과 여성에게 동등하게 영향을 미친다.^[11] 드물게 획득되는 경우도 있다.^[7]

6. 1. 1형

폰 빌레브란트병은 VWF의 유전적 결손으로 혈소판 기능 이상을 일으키는 질환이다.^[50] 일반적으로 상염색체 우성 유전이지만 상염색체 열성 유전의 경우도 관찰된다.^[49] 1형은 VWF의 양적 결손에 해당한다.^[50]

6. 2. 1C형

6. 3. 2형

6. 4. 3형

6. 5. 혈소판형 (가성 폰 빌레브란트병)

6. 6. 후천성 폰 빌레브란트병

7. 치료

폰 빌레브란트병의 치료는 유형, 증상의 심각도, 환자의 개별 상황에 따라 달라진다. 치료 목표는 출혈을 예방 및 관리하고, 지혈을 촉진하는 것이다.

데스모프레신은 1형 및 일부 2형 폰 빌레브란트병에 사용되며, 베이벨-팔라데 소체의 내피 세포에서 폰 빌레브란트 인자(VWF) 방출을 자극하여 VWF(응고 제8인자) 수치를 3~5배 증가시킨다.^[29] 2b형에는 혈소판 감소증 및 혈전증 합병증의 위험 때문에 금기이며, 2M형에는 효과가 없을 수 있고, 2N형에는 드물게 효과가 있으며, 3형에는 전혀 효과가 없다.^[29]

월경 과다 여성의 경우, 에스트로겐 함유 경구 피임약은 생리 기간의 빈도와 지속 시간을 줄이는 데 효과적이다. 에티닐에스트라디올, 레보노르게스트렐, 드로스피레논, 시프로테론 등의 에스트로겐 및 프로게스테론 화합물을 사용할 수 있다.^[30]

데스모프레신은 바소프레신의 합성 유사체로, 과도하게 사용하면 수분 저류 및 희석성 저나트륨혈증으로 이어져 경련을 유발할 수 있다.^[31]

수술 예정이거나 임상적으로 유의한 출혈로 합병증이 발생한 경우, 폰 빌레브란트 인자를 포함한 인간 유래 중간 순도 제8인자 농축액을 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 재조합 제8인자 제품은 VWF 양이 미미하여 단독 요법으로는 유용하지 않다.^[8]

보니코그 알파는 재조합 단백질 폰 빌레브란트 인자이다.^[34][35] 제8인자 활성이 40% 이상이고 즉각적인 반응이 필요한 경우 단독으로 투여할 수 있지만, 40% 미만이고 즉각적인 반응이 필요하면 FVIII 대체 요법과 함께 투여해야 한다.^[36]

빈혈과 저혈량증으로 인한 저혈압을 교정하기 위해 필요에 따라 수혈을 실시한다. 혈소판형 폰 빌레브란트병 관련 출혈 교정을 위해 혈소판 농축액 주입이 권장된다.^[33]

7. 1. 약물 치료

7. 2. 보존적 치료

• 격렬한 운동 피하기: 신체 접촉이 많은 운동이나 부상 위험이 큰 활동은 피하는 것이 좋다.
• 약물 복용 주의: 아스피린 등 혈액 응고를 방해하는 약물 복용은 피해야 한다.^[2]
• 국소 지혈: 출혈 시 압박, 얼음찜질 등으로 지혈한다.
• 수혈: 심각한 출혈 시에는 수혈이 필요할 수 있다.

7. 3. 치과 치료 시 고려 사항

• 치료 전 상담: 치과 치료 전 혈액학 전문의와 상담하여 환자의 상태를 평가하고 적절한 치료 계획을 수립해야 한다.^[48]
• 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs): NSAIDs는 혈소판 응집에 영향을 줄 수 있으므로, 사용 전 반드시 혈액학 전문의와 상의해야 한다.^[48]
• 국소 마취제: 국소 마취제는 혈관 수축제 포함 여부와 관계없이 사용할 수 있다. 혈관 수축제는 국소 지혈 효과를 높일 수 있다.^[48]
• 수술 시: 수술 시에는 봉합, 산화 셀룰로오스, 피브린 접착제 등 국소 지혈술을 적극적으로 활용해야 한다.^[48] 필요한 경우 항섬유소 용해제를 투여할 수 있다.^[48]

8. 역학

전 세계적으로 100명 중 1명꼴로 폰 빌레브란트병 유병률을 보이지만, 대부분 증상이 없거나 경미하다.^[37] 임상적으로 유의미한 사례의 유병률은 10,000명 중 1명 정도이다.^[37] 월경 과다 여성에게서 더 자주 발견된다. 혈액형 O형인 사람에게서 더 심각하거나 뚜렷하게 나타날 수 있다.^[38]

9. 합병증

만성적인 출혈로 인해 철 결핍성 빈혈이 발생할 수 있다. 반복적인 관절 내 출혈로 인해 관절 변형 및 기능 장애가 초래될 수 있는데, 주로 3형 폰 빌레브란트병에서 나타난다. 근육, 연조직 등에 혈액이 고여 덩어리(혈종)를 형성할 수 있다. 드물지만, 심각한 내부 출혈(뇌출혈, 위장관 출혈 등)이 발생하면 생명이 위협받을 수 있다.^[51]

10. 동물에서의 발병

폰 빌레브란트병(VWD)은 개, 돼지, 생쥐에게도 영향을 미칠 수 있다. 또한 고양이, 말, 소, 토끼에서도 사례가 보고되었다.^[1]

개에서 VWD 1형의 원인 돌연변이는 도베르만 핀셔, 저먼 핀셔, 버니즈 마운틴 독, 맨체스터 테리어, 케리 블루 테리어, 카디건 웰시 코기, 푸들, 코튼 드 툴레아, 드렌트 파트리슈혼트, 파피용, 스타비훈 품종에서 확인되었다.^[1] 2형의 원인 돌연변이는 저먼 와이어헤어드 포인터, 저먼 쇼트헤어드 포인터, 차이니즈 크레스티드 품종에서 확인되었고, 3형의 원인 돌연변이는 쿠이커혼드제, 스코티시 테리어, 셔틀랜드 쉽독 품종에서 확인되었다.^[1] 1형 VWD에 걸린 개에서 원인 돌연변이는 모든 품종에서 동일했으며, 일부 인간 VWD 1형 환자에서도 동일한 돌연변이가 발견되었다.^[1] 반면, 개에서 3형 VWD를 유발하는 돌연변이는 각 품종별로 특이적이다.^[1] 유전자 검사는 알려진 품종에 대해 제공된다.^[1]

돼지에서 VWD 3형의 원인 돌연변이 또한 확인되었다.^[1] 이는 VWF 유전자 내의 큰 중복으로, 유전자 기능에 심각한 손상을 일으켜 사실상 VWF 단백질이 생성되지 않는다.^[1] 돼지의 임상 양상은 VWD 3형을 가진 인간과 가장 유사하다.^[1] 따라서 이 돼지들은 임상 및 약리학적 연구를 위한 가치 있는 모델이다.^[1]

VWD 3형에 걸린 생쥐는 인간 질병의 소형 모델을 얻기 위해 유전자 조작을 통해 생산되었다.^[1] 이 계통에서는 VWF 유전자가 제거되었다.^[1]

VWD에 걸린 다른 종의 동물에서는 아직 원인 돌연변이가 확인되지 않았다.^[1]

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