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피브레이트

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목차

1. 개요

피브레이트는 고중성지방혈증 및/또는 저HDL 콜레스테롤혈증 치료에 사용되는 약물이다. 동맥경화성 이상지질혈증에 효과적이며, 스타틴과 병용하여 지질 수치를 개선할 수 있다. 피브레이트는 PPARα를 활성화하여 중성지방 감소, HDL-C 증가 효과를 보이지만, LDL-C 변화는 가변적이다. 심혈관 질환 발생률 감소 효과가 보고되었으나, 담석증 위험 증가 및 항응고제 작용 연장, 횡문근융해증과 같은 부작용이 있을 수 있다. 피브레이트는 다양한 종류가 있으며, 작용 기전은 PPARα를 활성화하여 지질 대사를 조절하는 것이다.

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2. 의학적 용도

피브레이트는 고중성지방혈증, 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 수치, 높은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 보이는 이상지질혈증을 개선하는 데 사용된다. 스타틴과 함께 사용하면 LDL-C 및 중성지방 수치를 더 낮추고 HDL-C 수치를 높일 수 있다. 그러나 젬피브로질과 같은 일부 피브레이트는 스타틴과 병용 시 횡문근융해증 위험을 높일 수 있어 주의해야 한다.

임상 시험에서 피브레이트는 치명적이지 않은 심장 마비는 줄였지만, 모든 원인에 의한 사망률을 개선하지는 못했다.[3][4][5] 따라서 주로 스타틴에 내성이 없는 환자에게 사용된다.

피브레이트는 대사 증후군(고혈압, 제2형 당뇨병)과 관련된 이상지질혈증 환자의 인슐린 저항성 개선에 도움을 줄 수 있다.[6] 페노피브레이트 복용 환자 중 드물게 HDL-C 수치가 역설적으로 감소하는 경우가 있어, 미국 식품의약국(FDA)은 피브레이트 요법 시작 후 처음 몇 달 동안 HDL-C 수치를 확인할 것을 권고한다.

2. 1. 적응증

피브레이트는 높은 중성지방 수치, 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤 수치를 개선하고, 높은 농도의 작은 밀도 저밀도 지단백질을 특징으로 하는 동맥경화성 이상지질혈증을 개선한다.[1] 고콜레스테롤혈증의 보조 요법으로 사용되지만, 일부 피브레이트(젬피브로질)와 스타틴의 병용은 횡문근융해증 위험 증가로 인해 금기이다.[2]

피브레이트는 중성지방 수치를 낮추는 능력이 이상지질혈증이 대사 증후군의 다른 특징(고혈압, 제2형 당뇨병)과 연관될 때 인슐린 저항성을 감소시키는 것으로 보인다.[6] 따라서 많은 고지혈증에 사용된다.

임상 시험은 단일 요법 제제로서의 사용을 뒷받침한다. 피브레이트는 치명적이지 않은 심장 마비의 수를 줄이지만, 모든 원인에 의한 사망률을 개선하지 않으므로 스타틴에 내성이 없는 환자에게만 사용하도록 권장된다.[3][4][5]

3. 작용 기전

피브레이트는 페록시솜 증식체 활성 수용체 알파(PPARα)를 활성화하여 지질 대사를 조절한다. 1930년대부터 임상에 적용되었으나,[15] 1990년대에 PPAR(특히 PPARα)를 활성화한다는 사실이 밝혀지기 전까지 그 작용 기전은 오랫동안 불분명했다.[8] PPAR 활성화는 지단백 리파아제(LPL) 활성을 증가시켜 트리글리세리드 분해를 촉진하고, 간에서 지방산 섭취 및 트리글리세리드 생성을 감소시킨다. 또한 LDL 수용체 친화성을 증가시켜 LDL 제거를 촉진하고, HDL 생성을 증가시켜 콜레스테롤 역수송을 촉진한다.

3. 1. 상세 기전

피브레이트는 과산화물 증식자 활성화 수용체(PPAR) 알파를 자극하며, 이 수용체는 중성지방과 고밀도 지단백질의 대사를 매개하는 유전자 생성물의 발현을 조절한다.[16] 결과적으로, 지방산, 중성지방 및 VLDL의 합성이 감소하는 반면, 중성지방을 분해하는 지단백 리파아제의 합성은 증가한다. 또한, 아포 A1과 ATP 결합 카세트 A1의 생산이 증가하여 HDL을 통한 역 콜레스테롤 수송이 증가한다.

PPAR


피브레이트의 작용 기전은 1990년대에 PPAR(특히 PPARα)을 활성화한다는 것이 밝혀지기 전까지 오랫동안 불분명했다.[15] PPAR는 탄수화물 대사 및 지질 대사와 지방 세포 분화를 제어하는 세포 내 수용체이다. PPAR가 활성화되면 많은 유전자가 전사되어 지질 대사가 활발해진다.

설치류 및 사람에 대한 연구 결과, 피브레이트는 주로 다음 5가지 작용을 하는 것으로 나타났다.[16]

1. 지단백질의 지방 분해 유도: 트리글리세리드가 풍부한 지단백질 (TRL)이 증가하면 내인성 지단백질 리파아제 (LPL) 활성이 변화하고, TRL의 Apolipoprotein C3|아포C-III영어 함량 감소로 저하되었던 LPL의 지방 분해가 TRL과의 접촉 기회 증가로 활성화된다.

2. 간에서의 지방산 (FA) 섭취 유도 및 트리글리세리드 생산 감소: 설치류에서는 피브레이트가 지방산 수송체 단백질 및 Acyl-CoA synthetase|아실-CoA 합성 효소영어 활성을 유도하여 간에서의 지방산 섭취 및 아실-CoA로의 전환을 증가시킨다. β 산화 경로의 항진과 지방산 합성이 동시에 일어나면서 트리글리세리드 합성에 사용할 수 있는 지방산이 감소하며, 피브레이트가 지방 조직에서 호르몬 민감성 리파아제를 억제함으로써 증폭된다.

3. 혈중 LDL 제거: 피브레이트에 의해 LDL 수용체에 고친화성을 가진 LDL이 생성되어 신속하게 대사 분해된다.

4. VLDL-HDL 간의 중성 지방 (콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드) 교환 감소: 혈중 TRL을 감소시킨다.

5. HDL 생성 증가 및 콜레스테롤 역수송 촉진: 피브레이트는 간에서 아포A-I 및 아포A-II의 생성을 증가시켜 혈중 HDL 증가에 기여하고 콜레스테롤의 역수송을 촉진한다.

피브레이트는 구조적, 약리학적으로 경구 혈당 강하제인 티아졸리딘디온계 약물 (PPAR 중 특히 PPARγ를 활성화시킨다)과 유사하다.

피브레이트의 대부분은 CYP3A4의 기질이다.[17]

4. 부작용

대부분의 피브레이트는 경미한 위장 장애와 근육병증(CPK 상승을 동반한 근육통)을 유발할 수 있다. 피브레이트는 콜레스테롤 7 알파-수산화효소 및 스테롤 27-수산화효소 발현을 하향 조절하여 담즙산 합성을 감소시키므로 콜레스테롤이 침전되기 쉬워 담석 발생 위험이 증가한다.[7]

약물 독성에는 급성 신장 손상이 포함된다.[7] 설치류에서는 피브레이트의 페록시솜 증식 작용에 의한 간세포 비대와 간암이 발생하지만, 종간 차이가 크고, 인간에서의 민감성은 낮다고 생각된다.

4. 1. 약물 상호작용

과거에는 HMG-CoA 환원 효소 억제제(스타틴)와의 병용이 원칙적으로 금기였으나, 2018년 대한민국 후생노동성 지침 변경에 따라 치료상 필요한 경우 병용할 수 있게 되었다.[22] 스타틴과 병용할 때는 신장 기능 검사를 정기적으로 실시하고, 근육통, 탈력감 등의 증상이 나타나면 즉시 투여를 중지해야 한다.[22]

스타틴 계열 약물과 함께 사용할 때 피브레이트는 횡문근융해증의 위험을 증가시켜 신부전을 유발할 수 있다. 친지질성이 덜한 스타틴은 이러한 반응을 일으킬 가능성이 적으며, 친지질성이 더 높은 스타틴보다 피브레이트와 병용하는 것이 더 안전할 수 있다.

5. 종류


  • 클로피브레이트(상품명: 아모트릴, 부작용으로 판매 중단, 후발 의약품 판매 중)

클로피브레이트

  • 베자피브레이트(상품명: 베자톨 SR, 베자리프)

베자피브레이트

  • Pemafibrate|페마피브레이트영어(상품명: 파르모디아)
  • 페노피브레이트(상품명: 리피딜, 트라이코어)
  • Clinofibrate|클리노피브레이트영어(상품명: 리포클린)

클리노피브레이트

  • Aluminium clofibrate|클로피브레이트 알루미늄영어(상품명: 알피브레이트, 판매 중단)
  • Ciprofibrate|시프로피브레이트영어(상품명: 모달림)(일본 미승인)

시프로피브레이트

  • Etofibrate|에토피브레이트영어(상품명: 리포-메르츠)(일본 미승인)
  • 젬피브로질(상품명: 로피드)(일본에서는 승인 신청 철회)

젬피브로질


나페노핀


로니피브레이트


심피브레이트

6. 역사



피브레이트는 1930년대부터 임상에 적용되었으나,[15] 1990년대에 PPAR(특히 PPARα)를 활성화한다는 사실이 밝혀지기 전까지 그 작용 기전은 오랫동안 불분명했다.[8] PPAR는 탄수화물 대사 및 지질 대사와 지방 세포 분화를 제어하는 세포 내 수용체이다. PPAR가 활성화되면 많은 유전자가 전사되어 지질 대사가 활발해진다.

7. 기타

피브레이트는 선충의 일종인 C. elegans의 수명을 연장하는 것으로 나타났다.[9]

참조

[1] 논문 Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (The SAFARI trial)
[2] 논문 Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? 2007-12
[3] 논문 Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review 2009-10
[4] 논문 Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis
[5] 논문 Fibrates for primary prevention of cardiovascular disease events 2016-11
[6] 논문 Effects of micronized fenofibrate on insulin resistance in patients with metabolic syndrome 2004-04
[7] 논문 New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study https://pubmed.ncbi.[...] 2012-04
[8] 논문 Fibrates in Perspective: Answering an Age-Old Question http://www.stacommun[...]
[9] 논문 Lipid-lowering fibrates extend ''C. elegans'' lifespan in a NHR-49/PPARalpha-dependent manner 2013-04-08
[10] 논문 Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? 2007-12
[11] 논문 Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review
[12] 논문 Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis
[13] 논문 Effects of micronized fenofibrate on insulin resistance in patients with metabolic syndrome
[14] 웹사이트 Tricor (fenofibrate) tablets http://www.fda.gov/S[...] FDA 2013-03-11
[15] 웹사이트 Pharmaceutical composition and method for treatment of digestive disorders - Patent 4976970 http://www.freepaten[...] 2008-12-20
[16] 웹사이트 http://circ.ahajourn[...]
[17] 웹사이트 http://www.stacommun[...]
[18] 웹사이트 http://www.impactagi[...]
[19] 웹사이트 BAYER VOLUNTARILY WITHDRAWS BAYCOL http://www.bl2.info/[...] FDA 2015-04-12
[20] 웹사이트 セリバスタチンナトリウム製剤バイコール錠、セルタ錠の自主的な販売中止および回収に関するお知らせ http://www.bayer-hv.[...] バイエル薬品・武田薬品工業 2015-04-12
[21] 논문 New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study. http://www.ncbi.nlm.[...]
[22] 웹사이트 "「使用上の注意」の改訂について" https://www.mhlw.go.[...] "" 2018-10-18


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