하이드록시카복실산 수용체 2
1. 개요
하이드록시카복실산 수용체 2(HCA2)는 일반적으로 HCA2 단백질로 구성된 호모다이머로 존재하지만, HCA3 단백질과의 헤테로다이머 형태로도 발견될 수 있다. HCA2는 부티르산, β-하이드록시부티르산, 니아신 등 다양한 물질에 의해 활성화되며, 지방 분해를 억제하는 기능을 한다. 다양한 면역 세포, 장 상피 세포, 피부 세포, 지방 세포, 유선 상피 세포, 간세포, 골 세포, 신경계 세포 등 여러 세포에서 발현된다.
| 다른 이름 | 하이드록시카복실산 수용체 2 니아신 수용체 1 (Niasin suyongche 1) G 단백질 연결 수용체 109A (G danbaekjil yeongyeol suyongche 109A) |
|---|---|
| 영어 이름 | Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Niacin receptor 1 G protein-coupled receptor 109A |
| Entrez Gene | '338442' |
|---|---|
| HGNC | '14379' |
| OMIM | '612244' |
| RefSeq | NM_178125.3 |
| UniProt | Q8TDU6 |
| 유형 | G 단백질 연결 수용체 |
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| 작용제 | 니아신 부티르산 β-하이드록시부티르산 케톤체 |
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| 역할 | 대사 조절 면역 조절 신경 보호 |
|---|---|
| 관련 질병 | 동맥경화 대장염 간 손상 신경 염증 통증 |
| 약리학 | IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology |
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G 단백질 연결 수용체 -
P2Y12
P2Y12 길항제는 P2Y12 수용체에 결합해 혈소판 활성화를 억제하는 항혈소판제로, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 캉그렐러 등이 있으며, 아스피린과 병용하는 이중 항혈소판 치료는 급성 관상 동맥 증후군의 주요 치료법으로 쓰인다. -
G 단백질 연결 수용체 -
로돕신
로돕신은 간상 세포의 외부 분절 원반에서 발견되는 단백질로, 어두운 환경에서의 시각을 담당하며 빛을 흡수하면 구조적 변화를 일으켜 시신경에 빛 신호를 전달하는 광변환 과정을 유발하고, 로돕신 유전자의 돌연변이는 망막 질환의 주요 원인이 되기도 한다. -
인간 12번 염색체상 유전자 -
젖산 탈수소효소
젖산 탈수소효소(LDH)는 피루브산을 젖산으로 또는 그 역반응을 촉매하는 효소로, 해당 과정과 코리 회로에서 작용하며, 5가지 동질효소 형태로 존재하고, 혈청 내 수치는 조직 손상 지표로 사용되며, 암세포 에너지 대사 및 유전 질환과도 관련되어 그 기능과 관련 질환에 대한 연구가 지속적으로 진행되고 있다. -
인간 12번 염색체상 유전자 -
리소자임
리소자임은 펩티도글리칸의 β-1,4-글리코사이드 결합을 분해하는 효소로, 그람 양성균의 세포벽 분해를 통한 항균 작용을 하며, 질병 예방 및 치료, 식품 보존 등 다양한 분야에 활용된다.
2. HCA<sub>2</sub> 단백질 구조 및 발현
HCA2는 일반적으로 두 개의 HCA2 단백질로 구성된 호모다이머로 형성되고 간주된다. 그러나 HCA2 단백질과 HCA3 단백질이 결합된 헤테로다이머는 사람 배아 신장 HEK 293 세포에서 검출되었다. 인간의 HCAR2와 HCAR3 유전자는 12번 염색체 24.31 위치에서 서로 인접해 있으며 95% 이상의 아미노산 서열 상동성을 갖는다. HCA2 호모다이머를 발현하는 세포의 활성화와 HCA2/HCA3 헤테로다이머 단백질의 활성화에 의해 유발되는 반응에 유의미한 차이가 없는 것으로 보이지만, 이를 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 또한, 1) HCA2와 HCA1은 대부분의 포유류 종에서 발견되지만 HCA3는 고등 영장류에서만 발견되며, 2) 단량체 HCA2와 HCA3 단백질은 매우 다른 리간드 민감도를 보일 수 있으며, 예를 들어 니아신은 HCA2에 결합하여 활성화시키지만, HCA3에는 결합하지 않거나 약하게만 결합하여 활성화시킨다. 인간 세포 및 조직에서 HCA2에 대한 연구는 이러한 세포 및 조직이 HCA3를 얼마나 많이 발현하고 HCA3-HCA2 헤테로다이머를 형성하는지 결정하지 못했다. HCA2-HCA3 헤테로다이머가 "HCA2 활성제"의 효과에 관여한다는 것을 향후 연구에서 발견할 경우, 여기에 인용된 연구는 수정될 필요가 있을 수 있다.
2.1. HCA<sub>2</sub>와 HCA<sub>3</sub>의 관계
HCA2는 일반적으로 두 개의 HCA2 단백질로 구성된 호모다이머로 형성된다. 그러나 HCA2 단백질과 HCA3 단백질이 결합된 헤테로다이머는 사람 배아 신장 HEK 293 세포에서 검출되었다. 인간의 HCAR2와 HCAR3 유전자는 12번 염색체 24.31 위치에서 서로 인접해 있으며 95% 이상의 아미노산 서열 상동성을 갖는다. HCA2 호모다이머와 HCA2/HCA3 헤테로다이머 단백질의 활성화에 의해 유발되는 반응에 유의미한 차이가 없는 것으로 보이지만, 추가 연구가 필요하다. HCA2와 HCA1은 대부분의 포유류 종에서 발견되지만 HCA3는 고등 영장류에서만 발견된다. 단량체 HCA2와 HCA3 단백질은 매우 다른 리간드 민감도를 보일 수 있으며, 예를 들어 니아신은 HCA2에 결합하여 활성화시키지만, HCA3에는 결합하지 않거나 약하게만 결합하여 활성화시킨다. 인간 세포 및 조직에서 HCA2에 대한 연구는 HCA3를 얼마나 많이 발현하고 HCA3-HCA2 헤테로다이머를 형성하는지 결정하지 못했다. 따라서 "HCA2 활성제" 효과에 HCA2-HCA3 헤테로다이머가 관여한다는 것이 밝혀질 경우, 기존 연구는 수정될 필요가 있을 수 있다.
2.2. HCA<sub>2</sub> 발현 세포
HCA2는 면역계의 특정 세포 (호중구, 단핵구, 대식세포, 피부 수지상 세포, 림프구), 소장 및 결장의 장 상피에서 장의 내강을 마주하는 세포, 피부의 상피 세포, 각질 세포, 랑게르한스 세포, 백색 지방 조직 및 갈색 지방 조직의 지방 세포, 유선의 상피 세포, 간세포, 골 조직의 다핵 파골 세포, 신장의 족세포, 신경계의 세포 (뇌의 대뇌 피질과 해마에 있는 미세 아교 세포, 눈의 망막 색소 상피 세포, 뇌의 전두복외측 연수에 있는 별아교 세포와 뉴런, 말초 신경계의 슈반 세포와 위성 신경 교세포) 등 다양한 세포에서 발현된다.
3. HCA<sub>2</sub> 활성화 물질
부티르산, β-하이드록시부티르산, 니아신 외에도 모노메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트(전구약물로, HCA2를 직접 활성화시키지는 않지만 동물 장에서 모노메틸 푸마레이트로 빠르게 전환된다), 아시프란(HCA3에도 결합하지만 HCA2보다 친화력이 낮다), 아시피목스, SCH 900271, MK-6892, MK-1903, GSK256073, 그리고 N2L 등이 HCA2를 활성화시키는 것으로 보고되었다. 디메틸 푸마레이트는 전구약물이며 체내에서 모노메틸 푸마레이트로 전환되어 HCA2를 활성화한다.
4. HCA<sub>2</sub>의 기능
4.1. 지방 분해 억제
지방 분해는 트리글리세리드가 유리 지방산과 글리세롤로 가수 분해되는 대사 경로이다. 이 경로가 활성화되면 지방 세포는 유리 지방산을 순환계로 방출하여 혈청 유리 지방산 수치를 높인다. 반대로 지방 분해가 억제되면 혈청 유리 지방산 수치가 감소한다. HCA2는 지방 분해를 억제하고 혈청 지방산 수치를 낮추는 기능을 한다. 나이아신은 지방 분해를 억제하여 인간의 유리 지방산 혈장 수치를 낮춘다. HCA2 활성 약물인 MK-1903을 1상 및 2상 임상 시험에서 경구 투여했을 때, 혈장 유리 지방산 수치가 현저하게 감소했다. 홍조는 이 약물의 주요 부작용이었으나, MK-1903은 트리글리세리드 및 HDL-c(즉, 콜레스테롤 관련 고밀도 지단백질) 혈장 수치에 훨씬 적은 영향을 미쳤다. 이러한 결과는 나이아신과 MK-1903이 HCA2를 활성화하여 인간의 지방 분해를 억제하는지 여부를 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요함을 시사한다. HCA1과 HCA3도 지방 분해를 억제할 수 있다.