인테그린

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1. 개요

인테그린은 α와 β 단백질 소단위체로 구성된 필수적인 이종이량체로, 세포의 세포 외 기질(ECM) 부착과 ECM에서 세포로의 신호 전달에 관여하는 막 단백질이다. 척추동물에서는 약 24종의 인테그린이 발견되며, 이들은 다양한 리간드와 결합하여 혈소판 응집, 세포 이동, 조직 형성 등 다양한 생물학적 기능을 수행한다. 인테그린은 암 전이, 자가면역 질환 등 다양한 질병과 관련 있으며, 관련 의약품 개발 및 화장품 분야에서의 응용이 기대되고 있다.

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인테그린
개요
인테그린 알파 V 베타 3의 세포외 부분 구조
Reactome ID	R-HSA-374573
단백질 패밀리 정보 - Integrin_alphaVbeta3
심볼	Integrin_alphaVbeta3
이름	인테그린 알파V 베타3 세포외 도메인
Pfam	PF08441
Pfam 클랜	CL0159
InterPro	IPR013649
SCOP	1jv2
OPM 패밀리	176
OPM 단백질	2knc
PDB	1jv2
단백질 패밀리 정보 - Integrin_alpha
심볼	Integrin_alpha
이름	인테그린 알파 세포질 영역
Pfam	PF00357
InterPro	IPR000413
PROSITE	PDOC00215
SCOP	1dpk
PDB	1dpk
단백질 패밀리 정보 - Integrin_beta
심볼	Integrin_beta
이름	인테그린, 베타 사슬 (vWA)
Pfam	PF00362
InterPro	IPR002369
SMART	SM00187
PROSITE	PDOC00216
SCOP	1jv2
PDB	"1jv2" "1kup" "1kuz" "1l3y" "1l5g" "1m1x" "1m8o" "1s4x" "1txv" "1ty3" "1ty5" "1ty6" "1ty7" "1tye" "1u8c"
단백질 패밀리 정보 - Integrin_b_cyt
심볼	Integrin_b_cyt
이름	인테그린 베타 7 세포질 도메인: 필라민과의 복합체
Pfam	PF08725
InterPro	IPR014836
SCOP	1m8O
PDB	2brq

2. 구조

인테그린은 α와 β 단백질 소단위체가 1:1로 결합하여 만들어지는 헤테로다이머 단백질이다.

'''인테그린 α 사슬'''은 1,000~1,200개의 아미노산으로 구성된 분자량 120~180 kDa의 당단백질이며, 최소 18종류가 알려져 있다. 일부 α 사슬은 세포외 영역의 N-말단 쪽에 약 200개 아미노산으로 구성된 I 도메인(아이 도메인)을 갖는다. I 도메인이 있는 α 사슬은 α1, α2, α10, α11, αD, αE, αL, αM, αX이고, 없는 α 사슬은 α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, αV, αⅡb이다. 분자 중앙의 N-말단 쪽에는 DXDXDGXXD (X는 임의의 아미노산)를 기본 구조로 하는 배열이 3~4개 있으며, 이곳이 2가 양이온 결합 부위이다(위 그림에서는 Ca⁺⁺). 세포막 근처 세포외 영역에서 일부 α 사슬(α₃, α₅, α₆, α_Ⅱb, α_v)은 펩타이드 결합이 한 곳에서 끊어져 있지만, S-S 결합으로 연결되어 있다. C-말단 쪽에는 세포막 관통 영역이 있고, 세포 내에는 약 50개 아미노산으로 구성된 부분이 있다.

'''인테그린 β 사슬'''은 약 750개 아미노산, 분자량 90~110 kDa의 당단백질이며, 최소 8종류가 보고되었다. β₄는 예외적으로 세포질에 약 1,000개 아미노산으로 구성된 부분이 더 있다. 세포 외 N-말단 쪽에 RGD 서열에 결합하는 부위가 있으며, 이 결합에는 α 사슬의 협력이 필요하다. 세포 외에는 4개의 EGF 유사 반복 구조가 있는데, 이곳은 시스테인이 풍부하다. β 사슬은 세포 내에 약 80개 아미노산으로 구성된 부분을 가지며, 1개 또는 2개의 NPXY(Asn-Pro-Xaa-Tyr, X는 임의의 아미노산) 모티프, 즉 인산화되는 티로신 잔기(Y)를 갖는다. 이 티로신 인산화는 세포막 뒷받침 단백질 결합 등 인테그린의 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 한다. α₃, α₆, β₃, β₄에서는 선택적 스플라이싱이 일어난다.

인테그린 소단위체의 분자량은 90 kDa에서 160 kDa까지 다양하다. α 및 β 소단위체는 모두 여러 개의 이원자 양이온을 결합한다. α 소단위체에서 이원자 양이온의 역할은 불분명하지만, 단백질 폴드를 안정화할 수 있다. β 소단위체의 양이온은 인테그린이 결합하는 리간드 중 일부를 직접 조절하는 역할을 한다.^[8]

일부 α 사슬은 N-말단 쪽에 삽입된 추가적인 구조 요소, 즉 알파-A 도메인(α-I 도메인)을 갖는다. 이 도메인을 갖는 인테그린은 콜라겐에 결합하거나(예: 인테그린 α1 β1 및 α2 β1), 세포-세포 상호작용 접착 분자(β2 계열 인테그린)로 작용한다. 이 α-I 도메인은 이러한 인테그린의 리간드 결합 부위이다. 삽입된 도메인이 없는 인테그린도 리간드 결합 부위에 A-도메인을 갖지만, 이 A-도메인은 β 소단위체에 있다.^[8]

두 경우 모두 A-도메인은 최대 3개의 이원자 양이온 결합 부위를 갖는다. 하나는 생리학적 농도에서 영구적으로 점유되며, 칼슘 또는 마그네슘 이온을 운반한다. 다른 두 부위는 리간드가 결합할 때 양이온에 의해 점유된다. 산성 아미노산은 많은 ECM 단백질의 인테그린-상호 작용 부위에 나타나며, 아르기닌-글리신-아스파르트산("RGD") 서열의 일부로 나타난다.^[8]

인테그린의 고해상도 구조를 밝히는 것은 여러 어려움으로 인해 쉽지 않았다. 막 단백질은 정제가 어렵고, 인테그린은 크고 복잡하며 당화가 많이 되어 있기 때문이다.^[1] αvβ3의 전체 세포외 영역에 대한 X선 결정 구조는 분자가 거꾸로 된 V자 형태로 접혀 리간드 결합 부위를 세포막에 가깝게 가져올 수 있음을 보여준다.^[1] 실렌지타이드에 결합된 동일 인테그린의 결정 구조는 2가 양이온(A-도메인)이 인테그린의 RGD-리간드 결합에 중요한 이유를 밝혀냈다.^[9]

현재 가설은 인테그린 기능이 리간드 결합 부위를 세포 표면에서 더 접근 가능한 위치로 이동시키기 위한 형태 변화를 포함하며, 이러한 형태 변화가 세포 내 신호를 유발한다는 것이다. 리간드에 결합하거나 활성화된 경우에만 인테그린을 인식하는 항체 사용은 인테그린 형태의 극적인 변화가 발생함을 보여준다.

2. 1. 소단위체 구성

인테그린은 α와 β 단백질 소단위체로 구성된 이종이량체이다. 여러 유전자들은 이 소단위체들의 다양한 단백질 동질형을 코딩하여 다양한 활성을 가진 독특한 인테그린 배열을 생성한다.^[5] 포유류의 경우, 인테그린은 18개의 α와 8개의 β 소단위체로 조립되고,^[5] 초파리에서는 5개의 α와 2개의 β 소단위체, 예쁜꼬마선충에서는 2개의 α 소단위체와 1개의 β 소단위체로 조립된다.^[6] α 및 β 소단위체는 모두 I형 막관통 단백질이므로 각 단백질은 세포막을 한 번 관통하며 여러 개의 세포질 도메인을 가질 수 있다.^[7]

포유류의 α 소단위체
유전자	단백질	동의어
	CD49a	VLA1
	CD49b	VLA2
	CD49c	VLA3
	CD49d	VLA4
	CD49e	VLA5
	CD49f	VLA6
	ITGA7	FLJ25220
	ITGA8
	ITGA9	RLC
	ITGA10	PRO827
	ITGA11	HsT18964
	CD11D	FLJ39841
	CD103	HUMINAE
	CD11a	LFA1A
	CD11b	MAC-1
	CD51	VNRA, MSK8
	CD41	GPIIb
	CD11c

포유류의 β 소단위체
유전자	단백질	동의어
	CD29	FNRB, MSK12, MDF2
	CD18	LFA-1, MAC-1, MFI7
	CD61	GP3A, GPIIIa
	CD104
	ITGB5	FLJ26658
	ITGB6
	ITGB7
	ITGB8

일부 소단위체의 변이는 차등적인 RNA 스플라이싱에 의해 형성된다. 예를 들어, β-1 소단위체의 4가지 변이가 존재한다. α 및 β 소단위체의 다양한 조합을 통해 스플라이스 및 당화 변이를 제외하고 24개의 고유한 포유류 인테그린이 생성된다.^[8]

인테그린 소단위체는 세포막을 가로지르며 40~70개의 아미노산으로 구성된 짧은 세포질 도메인을 갖는다. 예외적으로 β-4 소단위체는 1,088개의 아미노산으로 구성된 세포질 도메인을 가지고 있으며, 이는 모든 막 단백질 중에서 가장 큰 것 중 하나이다. 세포막 외부에서 α 및 β 사슬은 약 23 nm 길이로 가깝게 위치한다. 각 사슬의 마지막 5 nm N-말단은 ECM에 대한 리간드 결합 영역을 형성한다.

인테그린 소단위체의 분자량은 90 kDa에서 160 kDa까지 다양할 수 있다. 베타 소단위체는 4개의 시스테인이 풍부한 반복 서열을 갖는다. α 및 β 소단위체 모두 여러 개의 이원자 양이온을 결합한다. β 소단위체의 양이온은 인테그린이 결합하는 리간드 중 적어도 일부를 직접적으로 조절하는 역할을 한다.

인테그린은 여러 가지 방식으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 일부 α 사슬은 N-말단 쪽으로 삽입된 추가적인 구조적 요소(또는 "도메인"), 즉 알파-A 도메인을 갖는다(단백질 폰 빌레브란트 인자에서 발견되는 A 도메인과 유사한 구조를 갖기 때문에 그렇게 불리며, α-I 도메인이라고도 함). 이 도메인을 갖는 인테그린은 콜라겐에 결합하거나(예: 인테그린 α1 β1 및 α2 β1), 또는 세포-세포 상호작용 접착 분자(β2 계열의 인테그린)로 작용한다. 이 α-I 도메인은 이러한 인테그린의 리간드 결합 부위이다. 이 삽입된 도메인을 갖지 않는 인테그린도 리간드 결합 부위에 A-도메인을 갖지만, 이 A-도메인은 β 소단위체에 있다.

2. 2. 도메인 구조

인테그린은 α와 β 단백질 소단위체로 구성된 필수적인 이종이량체이다. 여러 유전자들은 이 소단위체들의 다양한 단백질 동질형을 코딩하여 다양한 활성을 가진 독특한 인테그린 배열을 생성한다. 포유류의 경우, 인테그린은 18개의 α와 8개의 β 소단위체로 조립되고,^[5] ''초파리''에서는 5개의 α와 2개의 β 소단위체, 그리고 ''예쁜꼬마선충''에서는 2개의 α 소단위체와 1개의 β 소단위체로 조립된다.^[6] α 및 β 소단위체는 모두 I형 막관통 단백질이므로 각 단백질은 세포막을 한 번 관통하며 여러 개의 세포질 도메인을 가질 수 있다.^[7]

포유류의 알파 소단위체
유전자	단백질	동의어
	CD49a	VLA1
	CD49b	VLA2
	CD49c	VLA3
	CD49d	VLA4
	CD49e	VLA5
	CD49f	VLA6
	ITGA7	FLJ25220
	ITGA8
	ITGA9	RLC
	ITGA10	PRO827
	ITGA11	HsT18964
	CD11D	FLJ39841
	CD103	HUMINAE
	CD11a	LFA1A
	CD11b	MAC-1
	CD51	VNRA, MSK8
	CD41	GPIIb
	CD11c

포유류의 베타 소단위체
유전자	단백질	동의어
	CD29	FNRB, MSK12, MDF2
	CD18	LFA-1, MAC-1, MFI7
	CD61	GP3A, GPIIIa
	CD104
	ITGB5	FLJ26658
	ITGB6
	ITGB7
	ITGB8

일부 소단위체의 변이는 차등적인 RNA 스플라이싱에 의해 형성된다. 예를 들어, 베타-1 소단위체의 4가지 변이가 존재한다. α 및 β 소단위체의 다양한 조합을 통해, 스플라이싱 및 당화 변이를 제외하고 24개의 고유한 포유류 인테그린이 생성된다.^[8]

인테그린 소단위체는 세포막을 가로지르며 40~70개의 아미노산으로 구성된 짧은 세포질 도메인을 갖는다. 예외적으로 베타-4 소단위체는 1,088개의 아미노산으로 구성된 세포질 도메인을 가지고 있으며, 이는 모든 막 단백질 중에서 가장 큰 것 중 하나이다. 세포막 외부에서 α 및 β 사슬은 약 23 nm 길이로 가깝게 위치한다. 각 사슬의 마지막 5 nm N-말단은 ECM에 대한 리간드 결합 영역을 형성한다. 이들은 바닷가재의 발톱에 비유되었지만, 실제로 리간드를 "찝는" 것이 아니라 "집게" 끝 부분 안쪽에서 화학적으로 상호 작용한다.

인테그린 소단위체의 분자량은 90 kDa에서 160 kDa까지 다양할 수 있다. 베타 소단위체는 4개의 시스테인이 풍부한 반복 서열을 갖는다. α 및 β 소단위체 모두 여러 개의 이원자 양이온을 결합한다. α 소단위체에서 이원자 양이온의 역할은 알려져 있지 않지만, 단백질의 폴드를 안정화할 수 있다. β 소단위체의 양이온은 더 흥미로운데, 인테그린이 결합하는 리간드 중 적어도 일부를 직접적으로 조절하는 역할을 한다.

인테그린은 여러 가지 방식으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 일부 α 사슬은 N-말단 쪽으로 삽입된 추가적인 구조적 요소(또는 "도메인"), 즉 알파-A 도메인을 갖는다(단백질 폰 빌레브란트 인자에서 발견되는 A 도메인과 유사한 구조를 갖기 때문에 그렇게 불리며, α-I 도메인이라고도 함). 이 도메인을 갖는 인테그린은 콜라겐에 결합하거나(예: 인테그린 α1 β1 및 α2 β1), 또는 세포-세포 상호작용 접착 분자(β2 계열의 인테그린)로 작용한다. 이 α-I 도메인은 이러한 인테그린의 리간드 결합 부위이다. 이 삽입된 도메인을 갖지 않는 인테그린도 리간드 결합 부위에 A-도메인을 갖지만, 이 A-도메인은 β 소단위체에 있다.

두 경우 모두 A-도메인은 최대 3개의 이원자 양이온 결합 부위를 갖는다. 하나는 이원자 양이온의 생리학적 농도에서 영구적으로 점유되며, 칼슘 또는 마그네슘 이온을 운반하며, 혈액 내 주요 이원자 양이온은 중앙 농도가 1.4 mM(칼슘) 및 0.8 mM(마그네슘)이다. 다른 두 부위는 리간드가 결합할 때 양이온에 의해 점유된다. 적어도 상호 작용 부위에 산성 아미노산을 포함하는 리간드의 경우 그렇다. 산성 아미노산은 많은 ECM 단백질의 인테그린-상호 작용 부위에 나타나며, 예를 들어 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파르트산("RGD"는 한 글자 아미노산 코드)의 일부로 나타난다.

인테그린은 단백질이며, 분자로는 α 사슬과 β 사슬이 1:1로 회합하는 헤테로다이머이다.

'''인테그린 α 사슬'''은 1,000~1,200개의 아미노산으로 구성된 분자량 120~180 kDa의 당단백질로, 최소 18종류가 보고되었다.

몇몇 α 사슬에는 세포외 영역의 N 말단 쪽(위 그림에서는 왼쪽)에 약 200개의 아미노산으로 구성된 I 도메인(아이 도메인)이 있다("I"는 inserted, "삽입된"의 의미).

I 도메인이 있는 α 사슬: α1, α2, α10, α11, αD, αE, αL, αM, αX
I 도메인이 없는 α 사슬: α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, αV, αⅡb

분자 중앙에서 N 말단 쪽(위 그림에서는 왼쪽)에 DXDXDGXXD(X는 임의의 아미노산)를 기본 구조로 하는 배열이 3~4개 있으며, 이것이 2가 양이온 결합 부위이다(위 그림에서는 Ca⁺⁺를 나타냄).

세포막 근처의 세포외 영역에서, 몇몇 α 사슬(α₃, α₅, α₆, α_Ⅱb, α_v)은 펩티드 결합이 한 곳에서 절단되어 있지만, S-S 결합으로 연결되어 있다. 이 때문에, 환원제 유무에 따라 SDS 전기 영동에서의 이동 위치가 다르다.

또한 C 말단 쪽으로 가면(위 그림의 오른쪽), 세포막을 관통하는 영역이 있으며, 세포 내에 약 50개의 아미노산으로 구성된 부분이 있다.

'''인테그린 β 사슬'''은 일반적으로 약 750개의 아미노산으로 구성된 분자량 90~110 kDa의 당단백질로, 최소 8종류가 보고되었다. 이 중 β₄만 예외적인 분자로, 세포질에 약 1,000개의 아미노산으로 구성된 부분이 더 있다.

위 그림에서와 같이, 세포 외 N 말단 쪽에 RGD 서열에 결합하는 부위가 있다. 이 결합에는 α 사슬의 협력도 필요하다.

세포 외에 4개의 EGF 유사 반복 구조가 있다. 이곳은 시스테인이 풍부하다(위 그림의 동그라미 친 부분). 이 시스테인 고함유 영역이 있기 때문에, 환원제 없이 SDS 전기 영동을 하면, β 사슬의 이동 위치는 약 140 kDa 부근이 된다.

β 사슬도 세포 내에 약 80개의 아미노산으로 구성된 부분이 있지만, 주목할 점은, 1개 또는 2개의 NPXY(Asn-Pro-Xaa-Tyr) 모티프(X는 임의의 아미노산), 즉, 인산화되는 티로신 잔기(Y)가 있다는 것이다. 이 티로신의 인산화로, 세포막 뒷받침 단백질의 결합 등, 인테그린의 세포 내 신호 전달 기능에 매우 중요한 역할을 한다.

기능과의 관계는 아직 밝혀지지 않았지만, α₃, α₆, β₃, β₄에는 선택적 스플라이싱이 일어난다.

2. 3. 분자량 및 이원자 양이온 결합

인테그린 소단위체는 세포막을 가로지르며 40~70개 아미노산으로 구성된 짧은 세포질 도메인을 갖는다. 예외적으로 베타-4 소단위체는 1,088개의 아미노산으로 구성된 세포질 도메인을 가지고 있으며, 이는 모든 막 단백질 중에서 가장 큰 것 중 하나이다.^[7] 세포막 외부에서 α 및 β 사슬은 약 23 nm 길이로 가깝게 위치한다. 각 사슬의 마지막 5 nm N-말단은 ECM에 대한 리간드 결합 영역을 형성한다.^[8] 이들은 바닷가재의 발톱에 비유되었지만, 실제로 리간드를 "찝는" 것이 아니라 "집게" 끝 부분 안쪽에서 화학적으로 상호 작용한다.

인테그린 소단위체의 분자량은 90 kDa에서 160 kDa까지 다양할 수 있다. 베타 소단위체는 4개의 시스테인이 풍부한 반복 서열을 갖는다. α 및 β 소단위체 모두 여러 개의 이원자 양이온을 결합한다. α 소단위체에서 이원자 양이온의 역할은 알려져 있지 않지만, 단백질의 폴드를 안정화할 수 있다. β 소단위체의 양이온은 더 흥미로운데, 인테그린이 결합하는 리간드 중 적어도 일부를 직접적으로 조절하는 역할을 한다.^[8]

인테그린은 여러 가지 방식으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 일부 α 사슬은 N-말단 쪽으로 삽입된 추가적인 구조적 요소(또는 "도메인"), 즉 알파-A 도메인을 갖는다(단백질 폰 빌레브란트 인자에서 발견되는 A 도메인과 유사한 구조를 갖기 때문에 그렇게 불리며, α-I 도메인이라고도 함). 이 도메인을 갖는 인테그린은 콜라겐에 결합하거나(예: 인테그린 α1 β1 및 α2 β1), 또는 세포-세포 상호작용 접착 분자(β2 계열의 인테그린)로 작용한다. 이 α-I 도메인은 이러한 인테그린의 리간드 결합 부위이다. 이 삽입된 도메인을 갖지 않는 인테그린도 리간드 결합 부위에 A-도메인을 갖지만, 이 A-도메인은 β 소단위체에 있다.^[8]

두 경우 모두 A-도메인은 최대 3개의 이원자 양이온 결합 부위를 갖는다. 하나는 이원자 양이온의 생리학적 농도에서 영구적으로 점유되며, 칼슘 또는 마그네슘 이온을 운반하며, 혈액 내 주요 이원자 양이온은 중앙 농도가 1.4 mM(칼슘) 및 0.8 mM(마그네슘)이다. 다른 두 부위는 리간드가 결합할 때 양이온에 의해 점유된다. 적어도 상호 작용 부위에 산성 아미노산을 포함하는 리간드의 경우 그렇다. 산성 아미노산은 많은 ECM 단백질의 인테그린-상호 작용 부위에 나타나며, 예를 들어 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파르트산("RGD"는 한 글자 아미노산 코드)의 일부로 나타난다.^[8]

2. 4. 고해상도 구조

수년간의 노력에도 불구하고, 인테그린의 고해상도 구조를 밝히는 것은 어려웠다. 막 단백질은 일반적으로 정제가 어렵고, 인테그린은 크고 복잡하며 많은 당 '가지'가 부착되어 있어 당화가 매우 많이 되어 있기 때문이다.^[1] 온전한 인테그린 GPIIbIIIa의 세제 추출물을 사용하여 얻은 전자 현미경의 저해상도 이미지와 초원심분리 및 광산란을 사용하여 인테그린의 용액 특성을 조사하는 간접적인 기술에서 얻은 데이터는, 단일 인테그린 사슬의 단일 또는 쌍을 이룬 도메인에서 얻은 단편적인 고해상도 결정학적 또는 NMR 데이터와 사슬의 나머지 부분에 대해 가정된 분자 모델과 결합되었다.

하나의 인테그린인 αvβ3의 전체 세포외 영역에 대해 얻은 X선 결정 구조는, 분자가 거꾸로 된 V자 형태로 접혀 있어 리간드 결합 부위를 세포막에 가깝게 가져올 수 있음을 보여준다.^[1] 아마도 더 중요한 것은, RGD 서열을 포함하는 작은 리간드인 약물 실렌지타이드에 결합된 동일한 인테그린에 대한 결정 구조도 얻었다는 것이다.^[9] 이것은 2가 양이온(A-도메인에서)이 인테그린에 대한 RGD-리간드 결합에 왜 중요한지 밝혀냈다. 이러한 서열과 인테그린의 상호 작용은 ECM이 세포 행동에 영향을 미치는 주요 스위치로 여겨진다.

이 구조는 특히 리간드 결합과 신호 전달과 관련하여 많은 질문을 제기한다. 리간드 결합 부위는 인테그린의 C-말단을 향하고 있으며, 분자가 세포막에서 나오는 부위이다. 만약 그것이 막에서 직교로 나온다면, 리간드 결합 부위는 특히 인테그린 리간드가 일반적으로 ECM의 크고 잘 가교된 구성 요소이므로 방해받을 것이다. 실제로 막 단백질이 막 평면에 대해 이루는 각도에 대해서는 알려진 바가 거의 없으며, 이는 현재 기술로는 해결하기 어려운 문제이다. 인테그린 구조는 이러한 문제에 대한 관심을 끌었으며, 이는 막 단백질이 작동하는 방식에 일반적인 영향을 미칠 수 있다. 인테그린 막 횡단 나선이 기울어져 있는 것으로 보이며, 이는 세포외 사슬이 막 표면에 대해 직교하지 않을 수 있음을 시사한다.

실렌지타이드에 결합된 후 결정 구조가 놀라울 정도로 거의 변하지 않았지만, 현재 가설은 인테그린 기능이 리간드 결합 부위를 세포 표면에서 더 접근 가능한 위치로 이동시키기 위한 형태 변화를 포함하며, 이러한 형태 변화가 또한 세포 내 신호를 유발한다는 것이다. 이러한 관점을 뒷받침하는 광범위한 세포 생물학 및 생화학 문헌이 있다. 아마도 가장 설득력 있는 증거는 리간드에 결합하거나 활성화된 경우에만 인테그린을 인식하는 항체의 사용과 관련이 있다. 그럼에도 불구하고, 이른바 LIBS(리간드 유도 결합 부위) 항체는 인테그린 형태의 극적인 변화가 일상적으로 발생함을 명확하게 보여준다. 그러나 항체로 감지된 변화가 구조에서 어떻게 보이는지는 아직 알려져 있지 않다.

3. 활성화

인테그린은 세포 부착을 기본으로 하여 세포의 다양한 기능에 관여한다. 세포 외부에서 신호를 받아 세포 기능을 조절하는 "아웃사이드-인(outside-in)" 방식과 세포 내부 정보를 세포 외부로 전달하는 "인사이드-아웃(inside-out)" 방식의 두 가지 신호 전달 방식을 갖는다.^[10]^[11]^[12]^[13]^[14]

"인사이드-아웃" 방식의 예로는 세포 분열 시 세포가 기질로부터 떨어져 둥글게 되는 과정을 들 수 있다. 세포 분열이 끝나면 두 개의 세포는 다시 신장하고 기질에 부착하는데, 이는 세포 내부 요인으로 세포 부착이 해제되는 현상이다.

3. 1. 활성화 기전

새로 합성된 인테그린 이량체는 세포막으로 방출될 때 "굽혀진" 형태로 존재한다고 추정된다. 이러한 굽혀진 형태는 리간드와의 상호 작용을 방해할 수 있지만, ECM 리간드에 결합된 인테그린의 고해상도 EM 구조에서는 굽혀진 형태가 우세할 수 있다. 따라서 최소한 생화학 실험에서 인테그린 이량체는 ECM에 결합하기 위해 '펴져야' 한다. 세포 내에서 이러한 과정은 인테그린 이량체의 β 꼬리에 결합하여 형태를 변화시키는 단백질 탈린에 의해 수행된다.^[10]^[11]

α 및 β 인테그린 사슬은 모두 I형 막 단백질로, 단일 막 횡단 알파 나선으로 세포막을 통과한다. 이 나선은 매우 길며, 최근 연구에 따르면 인테그린 gpIIbIIIa의 경우 서로 및 막 평면에 대해 기울어져 있다. 탈린 결합은 모델 시스템에서 β3 사슬 막 횡단 나선의 기울기 각도를 변경시키며, 이는 인테그린을 준비시키는 안팎 신호 전달 과정의 한 단계를 반영할 수 있다.^[12]

또한 탈린 단백질은 이량체를 형성할 수 있으며,^[13] 이는 초점 접착 형성을 유도하는 인테그린 이량체의 클러스터링에 관여하는 것으로 생각된다. 최근에는 Kindlin-1 및 Kindlin-2 단백질도 인테그린과 상호 작용하여 활성화시키는 것으로 밝혀졌다.^[14]

인테그린의 기능은 세포 부착을 기본으로 하며, 이를 바탕으로 세포 신장, 세포 이동, 세포 증식, 발생에서의 조직 형성, 암 전이, 조직 복구 및 혈액 응고 등의 기능이 발휘된다. 세포 신장에서의 인테그린 작용이 잘 분석되고 있다.

인테그린은 세포 외부에서 작용하여 세포 기능을 조절하는 "아웃사이드-인(outside-in signaling)" 방식과, 세포 내 정보를 세포 외로 전달하는 "인사이드-아웃(inside-out signaling)" 방식의 두 가지 방향으로 작용한다.

"아웃사이드-인" 방식에서는 세포 표면의 인테그린이 기질 상의 세포 부착 분자에 결합하면 활성화되어 세포 표면에서 다수 회합한다. 인테그린의 회합화에 따라 세포 내 단백질의 인산화, 세포 내 pH 변화, Ca⁺⁺의 세포 내 유입이 일어난다. 이때, 탈린, 킨들린, 빈큘린, α액티닌, 팍실린, FAK 등의 어댑터 단백질이 세포막 뒷받침 구조를 형성한다. 또한, 카베올린이나 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 등도 관여하여, 단백질 인산화를 동반하는 복잡한 세포 내 신호 전달을 전개한다.

형태적으로는, 인테그린 클러스터 부분에 부착 반점(adhesion plaque)이 형성되고, 이곳을 기점으로 세포 내의 미세 필라멘트(액틴 섬유)의 배향이 일어난다. 그 결과 세포의 부착, 신장, 이동, 분화, 증식이 유발된다.

3. 2. 신호 전달

인테그린은 수용체 티로신 인산화효소(RTK)와 같은 막횡단 단백질 키나아제의 세포 신호 전달 경로를 조절하여 세포 신호 전달에 중요한 역할을 한다. 인테그린과 수용체 티로신 인산화효소 간의 상호작용은 원래 단방향적이고 보조적인 것으로 생각되었지만, 최근 연구에 따르면 인테그린은 세포 신호 전달에서 추가적이고 다면적인 역할을 한다.^[23]

인테그린은 특정 어댑터를 세포막으로 모집하여 수용체 티로신 키나아제 신호를 조절할 수 있다. 예를 들어, β1c 인테그린은 Gab1/Shp2를 모집하여 Shp2를 IGF1R에 제공하여 수용체의 탈인산화를 유발한다.^[23] 반대 방향으로, 수용체 티로신 키나아제가 활성화되면 인테그린은 초점 접착 부위에서 수용체 티로신 키나아제 및 관련 신호 분자와 함께 공존한다.

특정 세포에서 발현되는 인테그린의 레퍼토리는 인테그린에 대한 ECM 리간드의 차별적인 결합 친화력으로 인해 신호 전달 경로를 지정할 수 있다. 조직 강성과 매트릭스 구성은 세포 행동을 조절하는 특정 신호 전달 경로를 시작할 수 있다. 인테그린/액틴 복합체의 클러스터링 및 활성화는 초점 접착 상호작용을 강화하고 접착체 조립을 통해 세포 신호 전달의 프레임워크를 시작한다.^[24]

특정 수용체 티로신 키나아제에 대한 인테그린의 조절 영향에 따라 세포는 다음을 경험할 수 있다.

세포 성장^[25]
세포 분열^[25]
세포 생존^[25]
세포 분화
세포자멸사(프로그램된 세포사)

인테그린과 수용체 티로신 키나아제 사이의 관계에 대한 지식은 암 치료에 대한 새로운 접근 방식의 기초를 마련했다. 특히, RTK와 관련된 인테그린을 표적으로 하는 것은 혈관 신생을 억제하기 위한 새로운 접근 방식이다.^[26]

인테그린의 기능은 세포 부착을 기반으로 하며, 이를 바탕으로 세포 신장, 세포 이동, 세포 증식, 발생에서의 조직 형성, 암 전이, 조직 복구 및 혈액 응고 등의 기능이 발휘된다.

세포 외부에서 인테그린에 작용하여 세포 기능을 조절하는 "아웃사이드-인(outside-in signaling)" 방식과, 반대로 세포 내 정보를 세포 외로 전달하는 "인사이드-아웃(inside-out signaling)" 방식, 두 가지 방향이 있다.

"아웃사이드-인" 방식은 세포 표면의 인테그린이 기질 상의 세포 부착 분자에 결합하면 활성화되어 세포 표면에서 다수 회합하는 것으로 시작된다. 인테그린의 회합화에 따라(혹은 회합화의 결과) 세포 내 단백질의 인산화, 세포 내 pH 변화, Ca⁺⁺의 세포 내 유입이 일어난다. 이때, 탈린, 킨들린, 빈큘린, α액티닌, 팍실린, FAK 등의 어댑터 단백질이 세포막 뒷받침 구조를 형성한다. 또한, 카베올린이나 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 등도 관여하여, 단백질 인산화를 동반하는 복잡한 세포 내 신호 전달을 전개한다.

4. 기능

인테그린은 아메바, 해면동물, 선충, 성게부터 사람까지 다양한 동물 종에 널리 존재하며, 세포-세포 간 부착 장치인 접착 연접과 세포-기질 간 부착 장치인 초점 부착 모두에 존재한다.

세포 신장에서 인테그린의 작용이 잘 분석되고 있다. 인테그린은 세포 외부에서 작용하여 세포 기능을 조절하는 "아웃사이드-인(outside-in signaling)" 방식과, 세포 내 정보를 세포 외로 전달하는 "인사이드-아웃(inside-out signaling)" 방식, 두 가지 방향으로 작용한다.

"인사이드-아웃" 방식의 예시는 세포 분열 시기인데, 세포가 기질로부터 떨어져 둥글게 된 후 세포 분열을 한다. 분열이 끝나면 두 개의 세포는 다시 신장하고 기질에 부착한다.

"아웃사이드-인" 방식은 다음과 같다. 세포 표면의 인테그린이 기질 상의 세포 부착 분자에 결합하면 활성화되어 세포 표면에서 다수 회합한다. 인테그린 회합에 따라 세포 내 단백질 인산화, 세포 내 pH 변화, Ca⁺⁺ 유입 등이 일어난다. 탈린(talin), 킨들린(kindlin), 빈큘린, α액티닌, 팍실린, FAK 등의 어댑터 단백질이 세포막 뒷받침 구조를 형성하고, 카베올린, G 단백질 연결 수용체(GPCR) 등도 관여하여 단백질 인산화를 동반하는 복잡한 세포 내 신호 전달을 일으킨다.

형태적으로는 인테그린 클러스터 부분에 부착 반점(adhesion plaque)이 형성되고, 이곳을 기점으로 세포 내 미세 필라멘트(액틴 섬유) 배향이 일어난다. 그 결과 세포 부착, 신장, 이동, 분화, 증식이 유발된다.

조직 배양에서 인테그린의 중요한 기능 중 하나는 세포 이동이다. 세포는 인테그린을 통해 기질에 부착하고, 이동하는 동안 전면에 새로운 부착을 만들고 후면에서 부착을 해제한다. 기질에서 해제된 인테그린 분자는 세포내 이입으로 세포에 다시 흡수되어 세포내 이입 주기를 거쳐 전면으로 수송, 표면에 다시 추가된다. 이러한 재활용 순환을 통해 세포는 선두에서 새로운 부착을 할 수 있다.^[21] 인테그린의 세포 내 이입 및 재활용 주기는 이동하지 않는 세포와 동물 발달 중에도 중요하다.^[22]

4. 1. 주요 기능

인테그린은 세포의 세포 외 기질(ECM) 부착과 ECM에서 세포로의 신호 전달이라는 두 가지 주요 기능을 수행한다.^[15] 또한 혈관 외 유출, 세포 간 부착, 세포 이동, 아데노바이러스, 에코바이러스, 한타바이러스, 구제역, 소아마비 바이러스 및 기타 바이러스와 같은 특정 바이러스에 대한 수용체 역할을 포함하여 광범위한 다른 생물학적 활동에도 관여한다. 최근에는 자가면역 질환의 진행에서 인테그린의 중요성에 대한 과학자들의 관심도 높아지고 있다. 이러한 기계 수용체는 내피 세포층에 대한 면역 세포 부착을 지시하고 이어서 세포의 이동을 제어함으로써 다양한 세포 내 경로를 규제하여 자가면역을 조절하는 것으로 보인다.^[16]

인테그린의 두드러진 기능은 혈액 혈소판(혈소판) 표면의 인테그린인 GpIIb/IIIa 분자에서 나타나며, 이는 혈전 형성 과정에서 피브린에 부착되는 역할을 한다. 이 분자는 상처 부위에서 노출된 콜라겐과 혈소판의 결합을 통해 피브린/피브리노겐에 대한 결합 친화도를 극적으로 증가시킨다. 콜라겐과 혈소판이 결합하면 GPIIb/IIIa의 형태가 변화하여 피브린 및 다른 혈액 성분과 결합하여 혈전 매트릭스를 형성하고 혈액 손실을 멈추게 한다.

인테그린은 세포 외부의 세포외 기질(ECM)을 세포 내부의 세포 골격(특히, 미세 섬유)에 연결한다. 인테그린이 ECM의 어떤 리간드에 결합할 수 있는지는 인테그린을 구성하는 α 및 β 서브유닛에 의해 결정된다. 인테그린의 리간드에는 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐, 라미닌 등이 있다. 세포와 ECM 사이의 연결은 세포가 ECM에서 찢어지지 않고 당기는 힘을 견딜 수 있도록 돕는다. 세포가 이러한 종류의 결합을 생성하는 능력은 개체 발생에서도 매우 중요하다.

세포의 ECM 부착은 다세포 생물을 만드는 기본적인 요구 사항이다. 인테그린은 단순한 갈고리가 아니라, 주변 환경의 특성에 대한 중요한 신호를 세포에 전달한다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 상피 성장 인자(EGF) 등과 같은 가용성 성장 인자에 대한 수용체에서 발생하는 신호와 함께, 부착, 이동, 죽음 또는 분화와 같은 세포의 생물학적 작용에 대한 결정을 내리도록 한다.

세포 부착은 세포 부착 복합체의 형성을 통해 일어나며, 이 복합체는 인테그린과 탈린, 빈큘린, 팍실린, 알파-액티닌과 같은 많은 세포질 단백질로 구성된다. 이들은 FAK (초점 접착 키나아제) 및 Src 키나아제 패밀리 구성원과 같은 키나아제를 조절하여 p130CAS와 같은 기질을 인산화함으로써 CRK와 같은 신호 전달 어댑터를 모집하는 방식으로 작용한다. 이러한 접착 복합체는 액틴 세포 골격에 부착된다. 인테그린 α6β4는 예외적으로, 상피 세포에서 케라틴 중간 섬유 시스템에 연결된다.^[17]

초점 접착은 인테그린과 ECM의 상호 작용 후에 생성된 다음, 클러스터링되는 큰 분자 복합체이다. 클러스터는 세포막의 세포질 측면에 안정적인 신호 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 세포 내 결합 부위를 제공할 가능성이 높다. 따라서 초점 접착은 인테그린 리간드, 인테그린 분자 및 연관된 플라크 단백질을 포함한다. 결합은 자유 에너지의 변화에 의해 추진된다.^[18] 이러한 복합체는 세포 외 기질을 액틴 번들로 연결한다. 저온 전자 단층 촬영법에 따르면 접착에는 세포막에 직경 25 +/- 5 nm이고 약 45 nm 간격으로 떨어진 입자가 포함되어 있다.^[19] Rho-키나아제 억제제 Y-27632로 처리하면 입자 크기가 감소하며, 기계적 감수성이 매우 높다.^[20]

조직 배양에서 세포의 인테그린의 중요한 기능 중 하나는 세포 이동에서의 역할이다. 세포는 인테그린을 통해 기질에 부착된다. 이동하는 동안 세포는 전면에 기질에 새로운 부착을 만들고 동시에 후면에서 부착을 해제한다. 기질에서 해제되면 인테그린 분자는 세포내 이입에 의해 세포로 다시 흡수된다. 그들은 세포내 이입 주기에 의해 세포를 통과하여 전면으로 수송되며, 여기서 다시 표면에 추가된다. 이러한 방식으로 재사용을 위해 순환하여 세포가 선두에서 새로운 부착을 할 수 있게 된다.^[21] 인테그린 세포 내 이입 및 세포 표면으로의 재활용 주기는 또한 이동하지 않는 세포와 동물 발달 중에도 중요하다.^[22]

인테그린의 기능은 세포 부착이 기본이며, 세포 부착을 기반으로 세포 신장, 세포 이동, 세포 증식, 발생에서의 조직 형성, 암 전이, 조직 복구 및 혈액 응고 등의 기능이 발휘된다.

세포 외부에서 인테그린에 작용하여 세포 기능을 조절(세포 부착)하는 "아웃사이드-인(outside-in signaling)" 방식과, 반대로 세포 내 정보를 세포 외로 전달하는 "인사이드-아웃(inside-out signaling)" 방식의 두 가지 방향이 있다.

세포 표면의 인테그린은 기질 상의 세포 부착 분자에 결합하면 활성화되어 세포 표면에서 다수 회합한다. 인테그린의 회합화에 따라(혹은 회합화의 결과) 세포 내 단백질의 인산화, 세포 내 pH 변화, Ca⁺⁺의 세포 내 유입이 일어난다. 이때, 탈린(talin), 킨들린(kindlin), 빈큘린, α액티닌, 팍실린, FAK 등의 어댑터 단백질이 세포막 뒷받침 구조를 형성한다. 또한, 카베올린이나 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 등도 관여하여, 단백질 인산화를 동반하는 복잡한 세포 내 신호 전달을 전개한다.

4. 2. 혈소판 응집에서의 역할

인테그린의 두드러진 기능은 혈액 혈소판 표면의 인테그린인 GpIIb/IIIa 분자에서 나타나며, 이는 혈전 형성 과정에서 피브린에 부착되는 역할을 한다. 이 분자는 상처 부위에서 노출된 콜라겐과 혈소판의 결합을 통해 피브린/피브리노겐에 대한 결합 친화도를 극적으로 증가시킨다.^[16] 콜라겐과 혈소판이 결합하면 GPIIb/IIIa의 형태가 변화하여 피브린 및 다른 혈액 성분과 결합하여 혈전 매트릭스를 형성하고 혈액 손실을 멈추게 한다.

4. 3. 세포-ECM 연결

인테그린은 세포 외부의 세포외 기질(ECM)과 세포 내부의 세포 골격(특히, 미세 섬유)을 연결하는 역할을 한다. 인테그린이 ECM의 어떤 리간드와 결합하는지는 인테그린을 구성하는 α 및 β 서브유닛에 따라 결정된다. 인테그린의 리간드에는 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐, 라미닌 등이 있다. 세포와 ECM 사이의 연결은 세포가 ECM에서 찢어지지 않고 당기는 힘을 견딜 수 있게 해주며, 개체 발생 과정에서도 중요한 역할을 한다.

세포의 ECM 부착은 다세포 생물을 구성하는 기본적인 조건이다. 인테그린은 단순한 연결 고리 역할을 넘어, 주변 환경에 대한 중요한 신호를 세포에 전달한다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 상피 성장 인자(EGF) 등과 같은 성장 인자 수용체에서 발생하는 신호와 함께, 세포의 부착, 이동, 사멸, 분화 등 다양한 생물학적 작용을 결정하는 데 관여한다.

세포 부착은 세포 부착 복합체가 형성되면서 일어나는데, 이 복합체는 인테그린과 탈린, 빈큘린, 팍실린, 알파-액티닌과 같은 다양한 세포질 단백질로 구성된다. 이들은 FAK (초점 접착 키나아제) 및 Src 키나아제 패밀리 구성원과 같은 키나아제를 조절하여 p130CAS와 같은 기질을 인산화하고, CRK와 같은 신호 전달 어댑터를 모집한다. 이러한 접착 복합체는 액틴 세포 골격에 부착된다.

인테그린은 세포막을 통해 세포 외 ECM과 세포 내 액틴 섬유 시스템을 연결한다. 예외적으로 인테그린 α6β4는 상피 세포에서 케라틴 중간 섬유 시스템에 연결된다.^[17]

초점 접착은 인테그린과 ECM의 상호 작용 후 생성되어 클러스터링되는 큰 분자 복합체이다. 클러스터는 세포막의 세포질 쪽에 안정적인 신호 복합체가 형성될 수 있도록 충분한 세포 내 결합 부위를 제공한다. 초점 접착은 인테그린 리간드, 인테그린 분자, 그리고 연관된 플라크 단백질을 포함하며, 자유 에너지 변화에 의해 결합이 추진된다.^[18] 저온 전자 단층 촬영법에 따르면, 접착 부위에는 직경 25nm (± 5nm), 간격 약 45nm의 입자가 세포막에 존재한다.^[19] Rho-키나아제 억제제 Y-27632 처리는 입자 크기를 감소시키며, 이는 기계적 감수성과 관련이 있다.^[20]

4. 4. 초점 접착

인테그린은 세포 외부의 세포외 기질(ECM)을 세포 내부의 세포 골격(특히, 미세 섬유)에 연결한다. 인테그린이 ECM의 어떤 리간드에 결합할 수 있는지는 인테그린을 구성하는 α 및 β 서브유닛에 의해 결정된다. 인테그린의 리간드에는 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐, 라미닌 등이 있다. 세포와 ECM 사이의 연결은 세포가 ECM에서 찢어지지 않고 당기는 힘을 견딜 수 있도록 돕는다. 세포가 이러한 종류의 결합을 생성하는 능력은 개체 발생에서도 매우 중요하다.

세포의 ECM 부착은 다세포 생물을 만드는 기본적인 요구 사항이다. 인테그린은 단순한 갈고리가 아니라, 주변 환경의 특성에 대한 중요한 신호를 세포에 전달한다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 상피 성장 인자(EGF) 등과 같은 가용성 성장 인자에 대한 수용체에서 발생하는 신호와 함께, 부착, 이동, 죽음 또는 분화와 같은 세포의 생물학적 작용에 대한 결정을 내리도록 한다. 따라서 인테그린은 많은 세포 생물학적 과정의 핵심에 있다.

세포의 부착은 세포 부착 복합체의 형성을 통해 일어나며, 이 복합체는 인테그린과 탈린, 빈큘린, 팍실린, 알파-액티닌과 같은 많은 세포질 단백질로 구성된다. 이들은 FAK (초점 접착 키나아제) 및 Src 키나아제 패밀리 구성원과 같은 키나아제를 조절하여 p130CAS와 같은 기질을 인산화함으로써 CRK와 같은 신호 전달 어댑터를 모집하는 방식으로 작용한다. 이러한 접착 복합체는 액틴 세포 골격에 부착된다. 따라서 인테그린은 세포막을 가로질러 두 개의 네트워크, 즉 세포 외 ECM과 세포 내 액틴 섬유 시스템을 연결하는 역할을 한다. 인테그린 α6β4는 예외적으로, 상피 세포에서 케라틴 중간 섬유 시스템에 연결된다.^[17]

초점 접착은 인테그린과 ECM의 상호 작용 후에 생성된 다음, 클러스터링되는 큰 분자 복합체이다. 클러스터는 세포막의 세포질 측면에 안정적인 신호 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 세포 내 결합 부위를 제공할 가능성이 높다. 따라서 초점 접착은 인테그린 리간드, 인테그린 분자 및 연관된 플라크 단백질을 포함한다. 결합은 자유 에너지의 변화에 의해 추진된다.^[18] 이러한 복합체는 세포 외 기질을 액틴 번들로 연결한다. 저온 전자 단층 촬영법에 따르면 접착에는 세포막에 직경 25 +/- 5 nm이고 약 45 nm 간격으로 떨어진 입자가 포함되어 있다.^[19] Rho-키나아제 억제제 Y-27632로 처리하면 입자 크기가 감소하며, 기계적 감수성이 매우 높다.^[20]

5. 신경 수복

인테그린은 말초 신경계 (PNS) 손상 후 신경 재생에 중요한 기능을 한다.^[27] 인테그린은 손상된 PNS 뉴런의 생장 원뿔에 존재하며, ECM의 리간드에 부착되어 축삭 재생을 촉진한다. 성인 중추 신경계 (CNS)에서 인테그린이 축삭 재생을 촉진할 수 있는지 여부는 불분명하다. CNS에서 인테그린 매개 재생을 방해하는 두 가지 장애는 다음과 같다. 1) 인테그린은 대부분의 성인 CNS 뉴런의 축삭에 국한되지 않고, 2) 인테그린은 손상 후 흉터 조직의 분자에 의해 비활성화된다.^[27]

6. 척추동물 인테그린의 종류

인테그린은 α와 β 단백질 소단위체로 구성된 필수적인 이종이량체이다. 여러 유전자들은 이 소단위체들의 다양한 단백질 동질형을 코딩하여 다양한 활성을 가진 독특한 인테그린 배열을 생성한다. 포유류의 경우, 인테그린은 18개의 α와 8개의 β 소단위체로 조립되고,^[5] ''초파리''에서는 5개의 α와 2개의 β 소단위체, ''예쁜꼬마선충''에서는 2개의 α 소단위체와 1개의 β 소단위체로 조립된다.^[6] α 및 β 소단위체는 모두 I형 막관통 단백질이므로 각 단백질은 세포막을 한 번 관통하며 여러 개의 세포질 도메인을 가질 수 있다.^[7]

일부 소단위체의 변이는 차등적인 RNA 스플라이싱에 의해 형성된다. 예를 들어, 베타-1 소단위체의 4가지 변이가 존재한다. α 및 β 소단위체의 다양한 조합을 통해 스플라이스 및 당화 변이를 제외하고 24개의 고유한 포유류 인테그린이 생성된다.^[8]

척추동물 인테그린 종류^[56]^[57]
이름	별칭	분포	결합 리간드	생리 기능	관련 질환
α₁β₁	VLA-1	광범위	콜라겐, 라미닌	신경 돌기 신장, 림프구 침윤	동종 이식 질환
α₂β₁	VLA-2	광범위	콜라겐, 라미닌, TSP, E-카데린, 테네신	혈소판 응집, 암의 침윤 및 전이	심장 혈관 질환(?)
α₃β₁	VLA-3	광범위	라미닌-5, TSP, uPAR	신장, 폐의 형태 형성, 암의 침윤 및 전이	사구체 신염
α₄β₁	VLA-4	백혈구	피브로넥틴, VCAM-1, MAdCAM-1, TSP, OPN, ADAM, ICAM-4	림프구, 단구, 호산구의 염증 부위로의 유주	기관지염, 다발성 경화증
α₅β₁	VLA-5, 피브로넥틴 수용체	광범위	피브로넥틴, TSP, OPN, ADAM, COMP, L1	세포 이동, 세포 증식, 피브로넥틴 매트릭스 형성	염증성 장 질환
α₆β₁	VLA-6, 라미닌 수용체	광범위	라미닌, TSP, ADAM, Cyr61	상피 세포 극성, 신경 돌기 신장, 암의 침윤 및 전이	염증성 장 질환, 히르슈스프룽병
α₇β₁		근육, 교모세포종	라미닌	골격근의 형성 및 항상성 유지	근이영양증
α₈β₁			피브로넥틴, 비트로넥틴, 테네신, OPN, 네프로넥틴, LAP-TGF_β	신장의 형태 형성, 신경 세포의 시냅스 형성	불명
α₉β₁			테네신-C, OPN, VCAM-1, uPAR, 플라스민, 안지오스타틴, ADAM, VEGF-C, VEGF-D	기관 상피에 발현	불명
α₁₀β₁		연골 세포	콜라겐, 라미닌
α₁₁β₁		골격근 세포, 간질 섬유아세포	콜라겐	세포 증식	비소세포 폐암
α_vβ₁		눈의 흑색종, 신경 종양	피브로넥틴, Fbg, LAP-TGF_β, OPN, L1	세포 이동, 암세포의 기질에 대한 부착	불명
α_Dβ₂			ICAM-1, VCAM-1, 피브로넥틴, Fbg, 비트로넥틴, Cyr61, 플라스미노겐	동맥벽의 거품 세포 기능과 관련	동맥 경화
α_Lβ₂	CD11a/CD18, LFA-1	T 림프구	ICAM-1, ICAM-4	백혈구 부착 및 주화성 관여, 면역 관용 유도	백혈구 부착 결핍증
α_Mβ₂	CD11b/CD18, Mac-1, CR3	호중구, 단구	Fbg, ICAM-1, ICAM-4, iC3b, 인자 X, 헤파린	호중구/단구와 혈관 내피의 부착	백혈구 부착 결핍증, 패혈증, 동맥 경화, 바세도우병
α_Xβ₂	CD11c/CD18, p150,95		Fbg, ICAM-1, ICAM-4, iC3b, 콜라겐, 헤파린	단구/과립구와 혈관 내피의 부착	백혈구 부착 결핍증
α_Ⅱbβ₃	GPⅡb/Ⅲa, Fbg 수용체	혈소판	Fbg, 피브로넥틴, 비트로넥틴, vWF, TSP, Cyr61, ICAM-4, L1	혈소판의 점착 및 응집, 지혈 혈전 형성	혈소판 무력증
α_vβ₃	비트로넥틴 수용체	상피 세포, 흑색종, 교아세포종	비트로넥틴, 피브로넥틴, Fbg, vWF, TSP, OPN, Cyr61, 테네신, COMP, PECAM-1, BSP, ADAM-15, MMP, 기타	상처 치유, 혈관 신생, 골 재생 등	증식성 당뇨병성 망막증, 수족구병
α₆β₄		각질 세포	라미닌	상피 세포에서의 헤미데스모솜 형성	헤미데스모솜형 표피 수포증
α_vβ₅		광범위	비트로넥틴, OPN, BSP, LAP-TGF_β, CCN3	혈관 신생, 상피 재구축	증식성 당뇨병성 망막증
α_vβ₆		광범위, 특히 폐 및 유선의 상피	피브로넥틴, OPN, LAP-TGF_β, ADAM	상피 형성, 상처 치유	콕사키 바이러스 감염증
α₄β₇			피브로넥틴, OPN, MAdCAM-1, VCAM-1	림프구의 호밍 현상	염증성 장 질환
α_Eβ₇			E-카데린	림프구의 호밍 현상	크론병
α_vβ₈		신경 조직, 말초 신경	LAP-TGF_β	신경 돌기 신장	불명

약어 목록: TSP: 트롬보스폰딘, OPN: 오스테오폰틴, Fbg: 피브리노겐, vWF: 폰 빌레브란트 인자, VCAM-1: 혈관 세포 부착 분자-1, ICAM-1: 세포간 부착 분자-1, MAdCAM-1: 점막 주소 세포 부착 분자-1, ADAM: a disintegrin and metalloprotease, BSP: 뼈 시알산 단백질, CCN3: 세포외 기질 단백질, COMP: 연골 올리고머 매트릭스 단백질, Cyr61: 시스테인 풍부 단백질 61, L1: CD171, LAP-TGF-β: TGF-β 잠복 관련 펩타이드, iC3b: 불활성화된 보체 성분 3, PECAM-1: 혈소판 및 내피 세포 부착 분자 1, uPA: 유로키나제, uPAR: 유로키나제 수용체, VEGF: 혈관 내피 성장 인자.

사람에게는 최소 18종류의 α 서브유닛과 8종류의 β 서브유닛이 있다. 이종이량체로서는, αβ의 모든 조합이 존재하는 것은 아니다. 사람에게는 24종류의 조합만 발견되었다 (그림 3).

인테그린의 주요 리간드는 세포 부착성 단백질이나 세포외 기질 분자이다. 예를 들어, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 라미닌, 콜라겐, 피브리노겐 등이다.

일반적으로 1종류의 수용체는 1종류의 리간드와 결합한다. 그러나 인테그린은 1종류의 리간드가 다종류의 인테그린에 결합한다. 또한 반대로 다종류의 리간드가 1종류의 인테그린에도 결합한다. "1대1"이 아니라 "다대다"이다. 또한 하나의 세포가 다종류의 인테그린을 발현한다.

인테그린을 결합 리간드로부터 분류하면 다음과 같다.

라미닌 결합 인테그린: α1β1, α2β1, α3β1, α6β1, α7β1, α6β4
콜라겐 결합 인테그린: α1β1, α2β1, α3β1, α10β1, α11β1
백혈구 인테그린: αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2
RGD 서열 인식 인테그린: α5β1, αVβ1, αVβ3, αVβ5, αVβ6, αVβ8, αⅡbβ3
LDV 서열 인식 인테그린: α4β1, α4β7, α9β1, αDβ2, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αEβ7

7. 발견

(빈 문서)

8. 질환

암 세포가 원발 부위에서 떨어져 나와 혈액이나 림프계를 통해 이동하여 신체의 다른 부분에 도달하여 증식하는 현상을 암의 전이라고 하며, 전이를 막을 수 있다면 암의 90%는 완치될 수 있다고 한다.

전이 과정은 암세포가 "원발 부위에서 떨어져 나와", 체내를 흐르고, "표적 조직에 부착"하며, "세포 외 기질을 분해"하고, "침윤"하여, 증식하는 것이다. 각 단계에서 중요한 사항은 암세포와 세포 외 기질과의 부착(및 부착 해리)이며, 특히 " "로 표시된 부분은 부착 또는 부착 해리 그 자체이다. 따라서 많은 인테그린이 암세포의 전이에 관여하며, 세포 증식에도 관여하므로 암세포 증식에도 관여한다.

뮌헨 공과대학교의 Haubner가 개발 중인 종양 영상 진단법은 인테그린 α_vβ₃에 특이적으로 결합하는 RDG 펩타이드에 양전자 방출 핵종을 표지한 화합물 [¹⁸F]Galacto-RGD를 이용하여 양전자 단층 촬영으로 전이 능력이 높은 악성 흑색종이 있는 사람의 암 조직을 검출하는 방법이다. 이 방법을 통해 인테그린 α_vβ₃가 혈관계에 강하게 발현하고 있음을 알 수 있다.^[58]^[59]

인테그린 분자 이상으로 인해 발생하는 대표적인 질환은 다음과 같다.

글란츠만 혈소판 무력증: α_Ⅱbβ₃의 α쇄 또는 β쇄의 유전자 변이로 인해 발생한다.
백혈구 부착 결핍증 I형 (별칭 앵커병): β₂쇄의 유전자 변이로 발생한다.
표피 수포증 중 접합부형·헤미데스모솜형 표피 수포증: α₆β₄의 α쇄 또는 β쇄의 유전자 변이로 인해 발생한다.

8. 1. 인테그린 관련 질환

특정 인테그린 유전자를 인위적으로 제거(녹아웃)한 쥐를 이용한 실험에서, 해당 유전자가 없을 때 나타나는 증상은 아래 표와 같다. 많은 경우 인테그린 유전자가 녹아웃되어도 치명적이지 않은데, 이는 다른 접착 분자가 그 기능을 대신하기 때문으로 보인다.^[60]^[61]

표에서 "치사·번식능" 란의 약호는 "E: 발생 중 사망과 사망일, P: 출생 전후 사망, V: 생존, F: 번식능 있음"을 의미한다.

인테그린 녹아웃 마우스의 증상
인테그린	치사·번식능	증상
α₁	V, F	뚜렷한 결손 없음. 종양 혈관 형성 저하
α₂	V, F	뚜렷한 결손 약간 있음. 혈소판 응집 지연. 콜라겐 단량체와의 결합 저하. 유선 분지 저하
α₃	P	신장 세뇨관 결손. 폐 분지 저하. 피부 수포. 신피질의 층상화 결손
α₄	E11/14	태반 결함. 심장 결함.
α₅	E10-11	중배엽과 맥관 발달에 결함. 신경 능선 세포의 아폽토시스.
α₆	P	피부에 심한 수포. 상피 조직의 결함. 눈의 층상화에 결함
α₇	V, F	근이영양증. 근건 접합 결함
α₈	P	신장이 없거나 작음. 내이 모세포 결함
α₉	V	출생 10일 이내 사망. 림프관 결함
α₁₀	V, F	뼈의 성장판에 결함이 있어 장골 발육 부전
α₁₁		미보고
α_D	V, F	T세포의 반응 저하
α_E	V, F	상피내 림프구의 대폭 감소
α_L	V, F	백혈구 보충 결함
α_M	V, F	호중구의 탐식과 아폽토시스에 결함. 비만 세포 발달에 결함. 지방 축적
α_X		미보고
α_Ⅱb	V, F	출혈. 혈소판 무력증
α_v	E10/P	배아의 죽음은 태반 결함. 출산 전후의 죽음은 뇌내 혈관 결함
β₁	E6.5	원장배 형성 불능
β₂	V, F	백혈구 부착 결핍증. 염증 반응 불능. 피부 감염. T세포 증식 불능
β₃	V, F	혈소판 무력증. 출혈. 종양 내의 과도한 혈관 증식
β₄	P	표피 수포증. 상피 조직의 결함
β₅	V, F	연령에 따른 실명의 가속
β₆	V, F	TGF_β 활성화 불가로 피부와 기도 염증. 폐 섬유 불능
β₇	V	장 림프 불능. 파이어판 없음
β₈	E10/P	배아의 죽음은 태반 결함. 출산 전후의 죽음은 뇌내 혈관 결함

인테그린 분자 이상으로 인해 발생하는 질환은 인테그린 유전자가 제거된 쥐의 증상을 통해 유추할 수 있다. 다음 세 가지는 인테그린 분자 이상으로 인한 상염색체 열성 질환이다.

글란츠만 혈소판 무력증 : α_Ⅱbβ₃의 α쇄 또는 β쇄의 유전자 변이로 인해 발생한다. 혈소판 응집 인자가 선천적으로 부족하여 혈소판에 의한 1차 지혈이 늦어지고, 출혈이 멈추기 어렵고 오래 지속된다.
백혈구 부착 결핍증 I형 (별칭 앵커병) : β₂쇄의 유전자 변이로 발생한다. 호중구의 부착 능력, 이동 능력, 탐식 능력이 저하되어 세균 감염에 취약해진다.
표피 수포증 중 접합부형·헤미데스모솜형 표피 수포증 : α₆β₄의 α쇄 또는 β쇄의 유전자 변이로 인해 발생한다. 피부나 점막에 물집이나 짓무름이 생기며, 일상생활에서의 약한 외부 자극에도 쉽게 물집이나 짓무름이 발생한다.

8. 2. 암 전이와의 관련성

암세포가 원래 있던 곳에서 떨어져 나와 혈액이나 림프계를 통해 몸의 다른 부분으로 이동하여 자라는 현상을 암의 전이라고 한다. 전이를 막을 수 있다면 암의 90%는 완치될 수 있다고 한다.

암세포의 전이 과정은 다음과 같다. 먼저 암세포가 원래 있던 곳에서 떨어져 나와 몸속을 흐른다. 이후 표적 조직에 붙어서, 표적 조직을 둘러싸고 있는 세포 외 기질을 분해하고 침투한다. 마지막으로 표적 조직 내에서 증식한다.

각 단계에서 중요한 것은 암세포와 세포 외 기질과의 부착 및 부착 해제이다. 특히 위에 언급된 과정 중 "붙어서" 와 "떨어져 나와"에 해당하는 부분은 부착 또는 부착 해제 그 자체이다. 따라서 많은 인테그린이 암세포의 전이에 관여한다고 한다. 또한, 인테그린은 세포 증식에도 관여하므로 암세포의 증식에도 관여한다.

그림 5는 뮌헨 공과대학교의 Haubner가 개발 중인 종양 영상 진단법을 보여준다. 인테그린 α_vβ₃에 특이적으로 결합하는 RDG 펩타이드에 양전자 방출 핵종을 붙인 화합물 [¹⁸F]Galacto-RGD를 만들었다. 이 화합물을 섭취시켜 양전자 단층 촬영으로 전이 능력이 높은 악성 흑색종이 있는 사람의 암 조직을 양전자를 방출하는 조직상으로 검출했다. 그림 5의 암 조직에 빛나는 부분(화살표)이 있으며, 화합물 [¹⁸F]Galacto-RGD, 즉 인테그린 α_vβ₃가 혈관계에 강하게 발현하고 있음을 알 수 있다.^[58]^[59]

9. 응용 및 특허

의약품 및 화장품으로의 응용이 크게 기대된다.

인테그린을 이용한 제품화된 의약품으로는 레오프로, 엩티피바티드, 티로피반 등이 있으며, 이들은 혈소판 응집을 억제하여 혈전을 만들지 않도록 하는 항혈소판제로 사용된다.^[1]

9. 1. 의약품 개발

의약품으로의 응용이 크게 기대된다.

제품화된 의약품은 다음과 같다.

제품명	성분명(영어)	개발사	작용 기전	비고
레오프로^[1]	아브시시맙 (영어: abciximab)	미국 세인트코어^[1]	혈소판 GPIIb/IIIa에 대한 인간-마우스 키메라형 단클론 항체. 혈전을 만들지 않도록 하는 항혈소판제.	일본에서는 아직 판매되지 않는다.^[1]
	엩티피바티드 (영어: eptifibatide)	Millennium Pharmaceuticals^[1]	GPIIb/IIIa 수용체 억제. 혈소판 응집을 억제하여 혈전을 만들지 않도록 하는 항혈소판제.	일본에서는 아직 판매되지 않는다.^[1]
아그라스타트(Aggrastat)	티로피반 (영어: tirofiban)	Medicure International^[1]	GPIIb/IIIa 수용체 억제. 혈소판 응집을 억제하여 혈전을 만들지 않도록 하는 항혈소판제.	일본에서는 아직 판매되지 않는다.^[1]

9. 2. 추가 응용 분야

의약품 및 화장품으로의 응용이 크게 기대된다.

제품화된 의약품은 다음과 같다.

아브시시맙(레오프로)(abciximab|아브시시맙^영어) : 미국 세인트코어사(Eli Lilly사?)가 개발한 혈소판 GPIIb/IIIa에 대한 인간-마우스 키메라형 단클론 항체. 혈소판 응집을 억제하여 혈전을 만들지 않도록 하는 항혈소판제이다.
엩티피바티드(eptifibatide|엩티피바티드^영어) : Millennium Pharmaceuticals사가 제품화한 혈소판 응집 억제제이다. GPIIb/IIIa 수용체를 억제하여 혈소판 응집을 억제하고 혈전을 만들지 않도록 하는 항혈소판제이다.
티로피반(tirofiban|티로피반^영어) : Medicure International사가 Aggrastat의 상품명으로 제품화한 혈소판 응집 억제제이다. GPIIb/IIIa 수용체를 억제하여 혈소판 응집을 억제하고 혈전을 만들지 않도록 하는 항혈소판제이다.

참조

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