5알파-환원효소 저해제

1. 개요

5알파-환원효소 저해제는 디히드로테스토스테론(DHT)에 의해 악화되는 질환 치료에 사용되는 약물이다. 주요 의학적 용도로는 전립선 비대증, 남성형 탈모, 여성 다모증 등이 있으며, 트랜스젠더 여성의 여성 호르몬 요법에도 사용된다. 또한 전립선암 치료 및 예방에 대한 연구가 진행되었으나, 피나스테라이드는 공격적인 형태의 전립선암 비율을 증가시킬 수 있다. 사용 가능한 형태로는 피나스테라이드, 두타스테라이드, 에프리스테라이드, 알파트라디올 등이 있다. 부작용으로는 성기능 장애, 유방 변화, 우울증 및 자해 위험 증가 등이 보고되었다. 5알파-환원효소 억제는 테스토스테론을 DHT로 환원시키는 효소의 작용을 억제하며, DHT 감소는 전립선 비대증, 탈모증 치료에 기여한다. 피나스테라이드는 1992년, 두타스테라이드는 2001년에 각각 의료용으로 도입되었다.

2. 의학적 용도

5알파-환원효소 저해제는 DHT에 의해 악화되는 질환의 치료에 사용된다. 주요 용도는 다음과 같다.

* 전립선 비대증 및 하부 요로 증상
* 남성과 여성 모두의 남성형 탈모
* 여성의 다모증 치료

여드름 치료에 대한 효과는 불확실하다. 트랜스젠더 여성의 여성 호르몬 요법에서 항안드로겐제로 사용되기도 한다.

전립선암 치료 및 예방에 대한 연구도 진행되었으나, 피나스테라이드는 암 위험을 줄이지만 공격적인 형태의 암 비율을 높일 수 있으며, 생존 이점이 뚜렷하지 않다.

2.1. 전립선 비대증

5알파-환원효소 저해제는 경증에서 중등도의 전립선 비대증 및 하부 요로 증상 완화에 임상적으로 사용된다.

2.2. 남성형 탈모

5알파 환원효소 저해제는 남성형 탈모 치료에 임상적으로 사용된다. 대한민국에서는 두타스테라이드가 승인되어 사용되고 있다.

2.3. 여성 다모증

5알파 환원효소 저해제는 여성의 다모증 치료에 사용될 수 있다.

2.4. 트랜스젠더 여성 호르몬 요법

5알파 환원효소 저해제는 트랜스젠더 여성의 여성 호르몬 요법에서 체모 성장과 두피 탈모를 줄이는 데 도움이 되는 항안드로겐제로 사용되기도 한다.

2.5. 전립선암

피나스테라이드는 5알파 환원효소 저해제의 일종으로, 전립선암 위험을 약 3분의 1로 줄이는 효과가 있다. 그러나 공격적인 형태의 전립선암 발생 비율을 높일 수 있다는 연구 결과도 있다. 피나스테라이드 치료를 받는 전립선암 환자에게서 생존 이점이 뚜렷하게 나타나지 않는다는 점도 유의해야 한다.

3. 사용 가능한 형태

피나스테라이드, 두타스테라이드, 에프리스테라이드, 알파트라디올 등 다양한 5알파-환원효소 저해제가 존재하며, 억제하는 효소의 종류와 투여 경로에 차이가 있다.

3.1. 피나스테라이드

피나스테라이드(상품명: 프로스카, 프로페시아)는 5α-환원효소의 두 가지 동질효소(2형 및 3형)의 기능을 억제한다. 이는 순환 DHT 수치를 약 70%까지 감소시킨다.

3.2. 두타스테라이드

두타스테라이드(상품명: 아보다트)는 5α-환원효소 1, 2, 3형을 모두 억제하며, DHT 수치를 95%까지 감소시킬 수 있다. 전립선암 환자의 전립선 내 DHT 수치는 97~99%까지 감소시킬 수 있다.

3.3. 에프리스테라이드

에프리스테라이드는 중국에서 양성 전립선 비대증 치료제로 판매되는 5α-환원효소 2형 및 3형 억제제이다. 상품명으로는 아이풀리에테, 촨리우 등이 있다. 그러나 순환 DHT 수치를 약 25~54%만 감소시킬 수 있다.

3.4. 알파트라디올

알파트라디올(상품명: 엘-크라넬 알파, 판토스틴)은 유럽에서 남성형 탈모증 치료에 사용되는 국소 5-ARI이다.

4. 부작용

5알파-환원효소 저해제는 일반적으로 남성과 여성 모두에게 약물 내약성이 좋으며 부작용이 거의 없다. 그러나 남성을 대상으로 한 연구에서 성욕 감퇴, 발기 부전, 사정 기능 장애, 불임, 유방 압통, 여유증, 우울증, 불안, 자해, 치매 등의 위험이 약간 증가하는 것으로 나타났다.

또한 5알파-환원효소 저해제는 전립선암 발생의 전반적인 위험을 감소시키지만, 특정 희귀하고 고등급인 전립선암 발생 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 미국 식품의약국(FDA)은 5알파-환원효소 저해제 계열 약물 라벨에 이러한 고등급 전립선암 진단 위험 증가에 대한 새로운 안전 정보를 포함하도록 경고 및 주의사항 섹션을 개정했다고 의료 전문가들에게 통지했다. 피나스테리드는 수술 중 홍채 플로피 증후군 및 백내장 형성과도 관련이 있다.

4.1. 성기능 장애

5알파-환원효소 저해제는 발기 부전, 성욕 감퇴, 정액 감소 등 성기능 장애를 유발할 수 있으며, 피나스테라이드 또는 두타스테라이드로 치료받은 남성의 3.4%에서 15.8%에게서 이러한 증상이 나타난다. 이는 삶의 질 저하 및 관계에 스트레스를 유발할 수 있으며, 성적 욕구 감소와도 관련이 있다. 일부 남성은 약물 중단 후에도 이러한 부작용이 지속된다고 보고했다.

4.2. 유방 변화

5알파-환원효소 저해제는 남성의 유방 변화와 관련하여 유방 압통 및 여유증(유방 발달/확대)을 포함한 작은 위험이 있다. 여유증의 위험은 약 1.3%이다. 5알파-환원효소 저해제는 남성 유방암과는 관련이 없다.

4.3. 정신 건강 문제

5알파-환원효소 저해제는 남성을 대상으로 한 연구에서 우울증, 불안, 자해의 위험을 약간 증가시키는 것으로 나타났다. 우울 증상 및 자살 경향이 보고되기도 하였다.

2017년 66세 이상의 전립선 비대증 남성 93,197명을 대상으로 한 인구 기반, 매칭-코호트 연구에서 피나스테라이드와 두타스테라이드는 치료 첫 18개월 동안 우울증 및 자해 위험 증가와 유의미하게 관련이 있었다. 그러나 자살 위험 증가는 나타나지 않았다.

치료 시작 후 18개월이 지나면 자해 위험은 더 이상 높아지지 않았지만, 우울증 위험 증가는 감소했지만 여전히 약간 증가된 상태로 유지되었다. 연구 결과, 5알파-환원효소 저해제로 인한 우울증은 가끔 발생하며, 자해는 매우 드물게 발생한다고 볼 수 있다.

피나스테라이드와 두타스테라이드 간 우울증, 자해, 자살 발생률에 차이가 없어, 특정 5알파-환원효소 저해제가 위험에 영향을 미치지 않음을 알 수 있다. 5알파-환원효소 저해제에 의한 자해 및 우울증의 절대 위험은 여전히 낮다(각각 0.14% 및 2.0%).

4.4. 기타 부작용

5α-환원효소 억제제는 남성과 여성 모두에게 일반적으로 약물 내약성이 좋고 부작용이 거의 없는 것으로 알려져 있다. 그러나 남성을 대상으로 한 연구에서는 성욕 감퇴, 발기 부전, 사정 기능 장애, 불임, 유방 압통, 여유증, 우울증, 불안, 자해, 치매 위험 증가 등 몇 가지 부작용이 보고되었다. 피나스테리드는 수술 중 홍채 플로피 증후군 및 백내장 형성과도 관련이 있는 것으로 나타났다. 또한, 우울 증상 및 자살 경향이 보고되기도 했다.

5. 약리학

5α-환원효소 억제의 약리학은 복잡하지만, 효소에 NADPH가 결합한 후 기질이 결합하는 과정을 포함한다. 구체적인 기질로는 테스토스테론, 프로게스테론, 안드로스테네디온, 에피테스토스테론, 코르티솔, 알도스테론, 데옥시코르티코스테론 등이 있다. 이들의 환원에 따른 전체 생리적 효과는 알려지지 않았지만, 이들의 배설과 관련이 있거나, 그 자체가 생리적일 가능성이 있다. 5α-환원효소는 테스토스테론의 스테로이드 Δ^4,5 이중 결합을 더 활성적인 형태인 DHT로 환원시킨다. 따라서 억제는 DHT의 양 감소를 초래한다. 이로 인해 테스토스테론과 에스트라디올 수치가 약간 상승한다. 5α-환원효소 반응은 테스토스테론 환원의 속도 제한 단계이며, 효소에 NADPH가 결합한 후 기질이 결합하는 과정을 포함한다.

::: 기질 + NADPH + H⁺ → 5α-기질 + NADP⁺

5α-환원효소 I형 및 II형은 테스토스테론 환원의 속도 제한 단계의 촉매 역할을 하는 것 외에도, 프로게스테론을 5α-디히드로프로게스테론(5α-DHP)으로, 데옥시코르티코스테론을 디히드로데옥시코르티코스테론(DHDOC)으로 환원시킨다. 시험관 내 및 동물 모델 연구에 따르면, DHT, 5α-DHP 및 DHDOC의 후속 3α-환원은 뇌 기능에 영향을 미치는 신경 스테로이드 대사 산물을 생성한다. 이러한 신경 스테로이드는 알로프레그나놀론, 테트라히드로데옥시코르티코스테론(THDOC), 3α-안드로스타네디올 등을 포함하며, GABAA 수용체의 강력한 양성 알로스테릭 조절제로 작용하여 항우울, 항불안, 성욕 촉진, 항경련 효과를 나타낸다. 5α-디히드로코르티솔은 눈의 방수에 존재하며, 수정체에서 합성되며, 방수 자체를 만드는 데 도움이 될 수 있다. 5α-디히드로알도스테론은 강력한 항나트륨 이뇨 제제이지만, 알도스테론과는 다르다. 신장에서의 형성은 식이 염분 제한에 의해 증가하며, 이는 나트륨을 유지하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다. 5α-DHP는 정상적인 월경 주기와 임신 여성의 순환계에서 주요 호르몬이다.

다른 효소들은 5α-환원효소의 부재를 어느 정도 보상하며, 특히 국소적인 발현으로 피부에서 환원성 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소와 산화성 3α-히드록시스테로이드 탈수소 효소 및 3β-히드록시스테로이드 탈수소 효소가 작용한다.

6. 역사

의료용으로 도입된 최초의 5알파-환원효소 저해제는 피나스테라이드였다. 이 약물은 1992년 양성 전립샘 비대증 치료제로 시판되었으며, 이후 1997년 남성형 탈모 치료제로 승인되었다. 두 번째로 도입된 5알파-환원효소 저해제는 에프리스테리드였으며, 2000년 중국에서 양성 전립샘 비대증 치료제로 시판되었다. 두타스테라이드는 2001년 양성 전립샘 비대증 치료제로 승인되었으며, 이후 2009년 대한민국에서, 2015년 일본에서 남성형 탈모 치료제로 승인되었다. 피나스테라이드와 두타스테라이드에 대한 특허 보호 기간이 만료되어, 두 약물 모두 복제약으로 시판되고 있다.

7. 연구

5알파-환원효소 저해제는 비스테로이드성 항안드로겐의 일종인 비칼루타미드와 함께 전립선암 치료에 사용되는 것에 대한 연구가 진행되었다.