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6-포스포글루코노락토네이스

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목차

1. 개요

6-포스포글루코노락토네이스는 6-포스포글루코노락톤을 6-포스포글루콘산으로 전환하는 효소이다. 이 효소는 오탄당 인산 경로의 산화적 단계에서 작용하며, 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체를 빠르게 가수분해하여 세포 내에서 γ-이성질체의 축적과 독성 반응을 방지하는 역할을 한다. 사람의 6-포스포글루코노락토네이스는 258개의 아미노산 잔기로 구성된 단량체로 존재하며, α/β 가수분해효소 접힘 구조를 가진다. 말라리아 기생충은 이중 기능 효소로 6-포스포글루코노락토네이스를 발현하며, 이는 항말라리아제 개발의 표적이 된다.

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6-포스포글루코노락토네이스
일반 정보
명칭6-포스포글루코노락토네이스
다른 이름PGLS
유전자 기호PGLS
염색체19p13.2
유전자 위치 정보염색체 19, 짧은 팔, 13.2 밴드
유전자 ID25796
OMIM604951
RefSeqNM_012088
UniProtO95336
EC 번호3.1.1.31
상세 정보
기능6-포스포-D-글루코노-1,5-락톤 락토노하이드롤레이스 활성을 가짐
역할펜토스 인산 경로의 두 번째 단계 촉매
반응6-포스포글루코노-δ-락톤을 6-포스포글루콘산으로 가수분해

2. 효소 메커니즘

6-포스포글루코노락토네이스(6PGL)는 6-포스포글루코노락톤을 6-포스포글루콘산으로 전환시키는 가수분해 반응을 촉매한다. 이 반응은 자일로스 이성질화효소[4] 및 리보스-5-인산 이성질화효소[5]와 유사하게 고리 O5 산소 원자의 양성자 전달을 통해 진행되는 것으로 제안되었다.[6] 반응은 C5 에스터에서 수산화물 이온의 공격으로 시작된다. 활성 부위의 히스티딘 잔기로부터 양성자를 공여받아 사면체 중간체가 형성되고 에스터 결합이 끊어진다.

2. 1. 활성 부위 및 양성자 전달

6-포스포글루코노락토네이스에 의한 6-포스포글루코노락톤의 6-포스포글루콘산으로의 가수분해는 자일로스 이성질화효소[17]와 리보스 5-인산 이성질화효소[18]와 유사하게 고리의 O5의 산소 원자로의 양성자 전달을 통해 진행되는 것으로 제안되었다.[19] 반응은 C5 에스터에서 수산화물 이온의 공격을 통해 시작된다. 활성 부위의 히스티딘 잔기로부터 양성자를 공여함으로써 사면체 중간생성물이 형성되고 에스터 결합이 분해된다. 2009년까지 양성자 전달에 참여하는 특정 잔기는 밝혀지지 않았다. 이전의 구조 연구에서 활성 부위에서 기질의 두 가지 가능한 입체구조가 입증되었으며, 이는 고리의 O5 산소를 아르기닌 또는 히스티딘 잔기에 근접하게 위치시키는 것이다.[14] 분자 역학 시뮬레이션은 양성자를 제공하는 잔기가 히스티딘이고 아르기닌 잔기가 음전하를 띤 인산기의 전기적 안정화에만 관여하는 것을 발견하기 위해 사용되었다.[19] 효소-기질 복합체의 전기적 안정화는 생성물인 카복실산과 주변 글리신 잔기의 골격 아민 사이에서도 일어난다.[19]

6-포스포글루코노락토네이스에 의한 6-포스포글루코노락톤 가수분해의 제안된 메커니즘

2. 2. 전기적 안정화

6-포스포글루코노락토네이스가 6-포스포글루코노락톤을 6-포스포글루콘산으로 가수분해하는 반응에서, 아르기닌 잔기는 음전하를 띤 인산기를 전기적으로 안정화하는 역할을 한다.[19] 또한 효소-기질 복합체의 전기적 안정화는 생성물인 카복실산과 주변 글리신 잔기의 골격 아민 사이에서도 일어난다.[19]

3. 효소 구조

6-포스포글루코노락토네이스는 사람을 포함한 여러 생물종에서 발견된다. 사람의 경우 세포질의 생리학적 조건에서 단량체로 존재하며, 약 30 kD의 분자량을 갖는 258개의 아미노산 잔기로 구성된다.[20] 6-포스포글루코노락토네이스는 8개의 α-나선과 5개의 310 나선으로 둘러싸인 평행 및 역평행 β-시트가 있는 α/β 가수분해효소 접힘의 3차 구조를 가진다.[14] 아스파르트산과 아르기닌 잔기 사이의 염다리 및 방향족 곁사슬 스태킹 상호작용을 통해 단백질 3차 구조의 안정성이 강화된다.[14] 트리파노소마 브루세이(''Trypanosoma brucei'')에서 분리된 6-포스포글루코노락토네이스는 비촉매적 역할을 하는 Zn2+ 이온과 결합하지만, 테르모토가 마리티마(''Thermotoga maritima'') 및 콜레라균(''Vibrio cholerae'')에서는 관찰되지 않는다.[14]

3. 1. 3차 구조

사람의 6-포스포글루코노락토네이스는 세포질의 생리학적 조건에서 단량체로 존재하며 총 분자량이 약 30 kD인 258개의 아미노산 잔기들로 구성된다.[20] 효소의 3차 구조는 8개의 α-나선과 5개의 310 나선으로 둘러싸인 평행 및 역평행 β-시트가 있는 α/β 가수분해효소 접힘을 사용한다.[14] 단백질 3차 구조의 안정성은 아스파르트산과 아르기닌 잔기 사이의 염다리를 통해, 그리고 방향족 곁사슬 스태킹 상호작용을 통해 강화된다.[14] 트리파노소마 브루세이(''Trypanosoma brucei'')로부터 분리한 6-포스포글루코노락토네이스는 비촉매적 역할을 하는 Zn2+ 이온과 결합하는 것으로 나타났으나 테르모토가 마리티마(''Thermotoga maritima'') 및 콜레라균(''Vibrio cholerae'')을 포함한 다른 생물에서는 관찰되지 않는다.[14]

3. 2. 금속 이온 결합

사람의 6-포스포글루코노락토네이스는 세포질의 생리학적 조건에서 단량체로 존재하며 총 분자량이 약 30 kD인 258개의 아미노산 잔기들로 구성된다.[20] 효소의 3차 구조는 8개의 α-나선과 5개의 310 나선으로 둘러싸인 평행 및 역평행 β-시트가 있는 α/β 가수분해효소 접힘을 사용한다.[14] 단백질 3차 구조의 안정성은 아스파르트산과 아르기닌 잔기 사이의 염다리를 통해, 그리고 방향족 곁사슬 스태킹 상호작용을 통해 강화된다.[14] 트리파노소마 브루세이(''Trypanosoma brucei'')로부터 분리한 6-포스포글루코노락토네이스는 비촉매적 역할을 하는 Zn2+ 이온과 결합하는 것으로 나타났으나 테르모토가 마리티마(''Thermotoga maritima'') 및 콜레라균(''Vibrio cholerae'')을 포함한 다른 생물에서는 관찰되지 않는다.[14]

4. 생물학적 기능

6-포스포글루코노락토네이스는 오탄당 인산 경로에서 6-포스포글루코노락톤을 6-포스포글루콘산으로 전환하는 효소로, 다음의 세 가지 주요 기능을 통해 세포 내 대사 과정을 돕는다.


  • 오탄당 인산 경로 활성화: 6-포스포글루코노락톤을 6-포스포글루콘산으로 빠르게 전환하여 오탄당 인산 경로가 원활하게 진행되도록 한다.
  • 유해 물질 축적 방지: 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체가 축적되면 포도당 6-인산 탈수소효소에 의해 생성되는 γ-이성질체는 6-포스포글루코노락토네이스에 의해 가수분해될 수 없어 오탄당 인산 경로를 방해한다. 6-포스포글루코노락토네이스는 δ-이성질체를 빠르게 가수분해하여 γ-이성질체의 축적을 막는다.[16]
  • 세포 보호: 6-포스포글루코노락톤은 세포 내 친핵체와 반응하여 대장균에서 발현되는 폴리히스티딘-태그 단백질의 α-''N''-6-포스포글루코노일화와 같은 유해한 반응을 일으킬 수 있다.[21][22] 6-포스포글루코노락토네이스는 6-포스포글루코노락톤을 신속하게 가수분해하여 이러한 반응을 예방한다.[16]

4. 1. 오탄당 인산 경로

6-포스포글루코노락토네이스는 6-포스포글루코노락톤을 6-포스포글루콘산으로 전환하는 반응을 촉매하는 효소이다. 이들 화합물은 포도당을 리불로스 5-인산으로 전환시키는 오탄당 인산 경로의 산화적 단계에서의 대사 중간생성물이다. 오탄당 인산 경로의 산화적 단계에서 1분자의 이산화 탄소(CO2)가 방출되고 2 NADP+로부터 2 NADPH가 생성된다. 오탄당 인산 경로의 산화적 단계의 최종 생성물인 리보스 5-인산은 오탄당 인산 경로의 비산화적 단계에 의해 추가로 처리되어 뉴클레오타이드, ATP 및 조효소 A를 포함한 생체분자를 합성하는 데 사용된다.[15]

오탄당 인산 경로에서 6-포스포글루코노락토네이스에 선행하는 효소인 포도당 6-인산 탈수소효소는 독점적으로 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체를 형성한다. 그러나 δ-이성질체가 축적되면 이 화합물은 분자 내 재배열을 거쳐 보다 안정적인 γ-형태로 이성질화될 수 있으며, γ-이성질체는 6-포스포글루코노락토네이스에 의해 가수분해될 수 없고 오탄당 인산 경로의 비산화적 단계로 계속 진행될 수 없다. 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체를 빠르게 가수분해함으로써 6-포스포글루코노락토네이스는 세포가 이용할 수 있는 포도당 자원을 낭비시키는 γ-이성질체의 축적 및 후속적인 형성을 방지한다.[16] 6-포스포글루코노락톤은 또한 대장균에서 발현되는 폴리히스티딘-태그 단백질의 α-''N''-6-포스포글루코노일화에 의해 입증된 세포 내 친핵체로부터 공격을 받기 쉽다.[21][22] 6-포스포글루코노락토네이스에 의한 6-포스포글루코노락톤의 효율적인 가수분해는 락톤의 축적과 그에 따른 독성 반응이 락톤 중간생성물과 세포 사이에서 일어나는 것을 방지한다.[16]

4. 2. 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체 가수분해

오탄당 인산 경로에서 6-포스포글루코노락토네이스보다 먼저 작용하는 효소인 포도당 6-인산 탈수소효소는 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체만 생성한다.[16] 그러나 δ-이성질체가 쌓이면 분자 내 재배열을 통해 더 안정적인 γ-형태로 이성질화될 수 있다. γ-이성질체는 6-포스포글루코노락토네이스에 의해 가수분해될 수 없고, 오탄당 인산 경로의 비산화적 단계로도 진행될 수 없다. 6-포스포글루코노락토네이스는 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체를 빠르게 가수분해하여 세포가 이용할 수 있는 포도당을 낭비하는 γ-이성질체의 축적과 형성을 막는다.[16] 6-포스포글루코노락톤은 대장균에서 발현되는 폴리히스티딘-태그 단백질의 α-''N''-6-포스포글루코노일화를 통해 입증된 바와 같이 세포 내 친핵체의 공격을 받기 쉽다.[21][22] 6-포스포글루코노락토네이스는 6-포스포글루코노락톤을 효과적으로 가수분해하여 락톤 축적과 그에 따른 락톤 중간생성물과 세포 사이의 독성 반응을 방지한다.[16]

4. 3. 세포 보호 기능

6-포스포글루코노락토네이스는 오탄당 인산 경로에서 6-포스포글루코노락톤을 6-포스포글루콘산으로 빠르게 전환시켜 세포에 유해한 γ-이성질체의 축적을 막고, 세포 내 친핵체의 공격으로부터 6-포스포글루코노락톤을 보호하는 중요한 역할을 한다.[16]

포도당 6-인산 탈수소효소는 6-포스포글루코노락톤의 δ-이성질체만 생성한다. δ-이성질체는 축적되면 더 안정한 γ-이성질체로 변환될 수 있는데, 이 γ-이성질체는 6-포스포글루코노락토네이스가 처리할 수 없어 오탄당 인산 경로를 방해하고 세포의 포도당 활용을 저해한다.[16] 6-포스포글루코노락토네이스는 δ-이성질체를 빠르게 가수분해하여 γ-이성질체의 축적을 막는다.[16]

또한 6-포스포글루코노락톤은 세포 내 친핵체의 공격을 받기 쉬워 대장균에서 발현되는 폴리히스티딘-태그 단백질의 α-''N''-6-포스포글루코노일화를 유발할 수 있다.[21][22] 6-포스포글루코노락토네이스는 6-포스포글루코노락톤을 빠르게 가수분해하여 이러한 유해한 반응을 예방한다.[16]

5. 질병과의 관련성

말라리아 기생충인 ''플라스모디움 베르제이''와 ''플라스모디움 팔시파룸''은 포도당-6-인산 탈수소효소와 6-포스포글루코노락토네이스 활성을 모두 나타내는 이중 기능 효소를 발현하여 오탄당 인산 경로의 처음 두 단계를 촉매할 수 있다.[10] 이 이중 기능 효소는 말라리아 기생충의 약물 표적으로 확인되었으며,[11] 소분자 효소 저해제에 대한 고속 스크리닝을 통해 강력한 항말라리아제로 전환될 수 있는 새로운 화합물을 발견했다.[12][13]

5. 1. 말라리아 치료제 개발

말라리아 감염원인 플라스모디움 베르게이(''Plasmodium berghei'')와 플라스모디움 팔시팔룸(''Plasmodium falciparum'')은 포도당 6-인산 탈수소효소와 6-포스포글루코노락토네이스 활성을 모두 나타내는 이기능성 효소를 발현하여 오탄당 인산 경로의 처음 두 단계를 촉매할 수 있는 것으로 나타났다.[23] 이러한 이기능성 효소는 말라리아 감염원에 대한 약물 표적으로 확인되었으며,[24] 저분자 저해제의 고속대량 스크리닝을 통해 잠재적으로 강력한 항말라리아제가 될 수 있는 새로운 화합물들을 발견하였다.[25][26]

참조

[1] 논문 Three dimensional structure and implications for the catalytic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from ''Trypanosoma brucei'' 2007-02
[2] 서적 Biochemistry W.H. Freeman and Company
[3] 논문 NMR spectroscopic analysis of the first two steps of the pentose-phosphate pathway elucidates the role of 6-phosphogluconolactonase 2001-09
[4] 논문 A metal-mediated hydride shift mechanism for xylose isomerase based on the 1.6 A ''Streptomyces rubiginosus'' structures with xylitol and D-xylose 1991-03-01
[5] 논문 Structure of ''Escherichia coli'' ribose-5-phosphate isomerase: a ubiquitous enzyme of the pentose phosphate pathway and the Calvin cycle 2003-01
[6] 논문 Insights into the enzymatic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from ''Trypanosoma brucei'' using structural data and molecular dynamics simulation 2009-05
[7] 논문 Identification of the cDNA encoding human 6-phosphogluconolactonase, the enzyme catalyzing the second step of the pentose phosphate pathway(1) 1999-10
[8] 논문 Spontaneous α-''N''-6-phosphogluconoylation of a "His tag" in ''Escherichia coli'': the cause of extra mass of 258 or 178 Da in fusion proteins 1999-02
[9] 논문 Post-translational modification of the ''N''-terminal His tag interferes with the crystallization of the wild-type and mutant SH3 domains from chicken src tyrosine kinase 2001-05
[10] 논문 Glucose-6-phosphate dehydrogenase-6-phosphogluconolactonase. A novel bifunctional enzyme in malaria parasites 2001-04
[11] 논문 ''Plasmodium falciparum'' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase is a potential drug target 2015-10
[12] 논문 High-throughput screening for small-molecule inhibitors of ''Plasmodium falciparum'' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase 2012-07
[13] 논문 Discovery of a ''Plasmodium falciparum' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase inhibitor (''R,Z'')-''N''-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2-(2-fluorobenzylidene)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine-6-carboxamide (ML276) that reduces parasite growth ''in vitro'' 2012-08
[14] 논문 Three dimensional structure and implications for the catalytic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from ''Trypanosoma brucei'' 2007-02
[15] 서적 Biochemistry https://archive.org/[...] W.H. Freeman and Company
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[17] 논문 A metal-mediated hydride shift mechanism for xylose isomerase based on the 1.6 A ''Streptomyces rubiginosus'' structures with xylitol and D-xylose 1991-03-01
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[20] 논문 Identification of the cDNA encoding human 6-phosphogluconolactonase, the enzyme catalyzing the second step of the pentose phosphate pathway(1) 1999-10
[21] 논문 Spontaneous α-''N''-6-phosphogluconoylation of a "His tag" in ''Escherichia coli'': the cause of extra mass of 258 or 178 Da in fusion proteins 1999-02
[22] 논문 Post-translational modification of the ''N''-terminal His tag interferes with the crystallization of the wild-type and mutant SH3 domains from chicken src tyrosine kinase 2001-05
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[24] 논문 ''Plasmodium falciparum'' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase is a potential drug target 2015-10
[25] 논문 High-throughput screening for small-molecule inhibitors of ''Plasmodium falciparum'' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase 2012-07
[26] 논문 Discovery of a ''Plasmodium falciparum' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase inhibitor (''R,Z'')-''N''-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2-(2-fluorobenzylidene)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine-6-carboxamide (ML276) that reduces parasite growth ''in vitro'' 2012-08


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