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리보스 5-인산 이성질화효소

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목차

1. 개요

리보스 5-인산 이성질화효소는 리보스 5-인산을 리불로스 5-인산으로, 또는 그 반대로 전환하는 반응을 촉매하는 효소이다. RpiA와 RpiB 두 가지 형태가 있으며, 대부분의 생물체에서 발견된다. 이 효소는 오탄당 인산 경로와 캘빈 회로에 관여하며, 탄수화물 대사에 필수적인 역할을 한다. RpiA 유전자는 2번 염색체에 위치하며, 유전자 돌연변이는 리보스 5-인산 이성질화효소 결핍증을 유발할 수 있다. 또한, 간세포암과 말라리아 발병 기전에도 관련되어 연구되고 있다.

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리보스 5-인산 이성질화효소
일반 정보
D-리보스-5-인산 이성질화효소 동종사량체, 피로코쿠스 호리코시이
효소 정보
이름리보스 5-인산 이성질화효소
EC 번호5.3.1.6
CAS 등록번호9023-83-0
GO 코드0004751
다른 이름D-리보스-5-인산 알도스-케토스-이성질화효소

2. 구조

리보스 5-인산 이성질화효소는 RpiA와 RpiB라는 두 가지 주요 단백질 형태로 존재한다. 이 두 형태는 동일한 기능을 수행하지만 아미노산 서열 및 전체적인 단백질 구조에서는 서로 상동성이 없다. 이 효소의 구조적 특징은 유전자와 단백질 수준에서 각각 연구되고 있다.

2. 1. 유전자

사람의 RpiA 유전자는 염색체 2번의 단완(p arm) 11.2 위치에 존재한다.[21] 이 유전자의 암호화 서열 길이는 약 60,000 염기쌍에 달한다.[21] 현재까지 알려진 바로는, 이 유전자에 자연적으로 발생하는 유일한 돌연변이가 리보스 5-인산 이성질화효소 결핍증을 일으킨다.[21] 리보스 5-인산 이성질화효소는 진화적으로 매우 오래된 효소로 여겨진다. 다양한 생물 종의 RpiA 유전자를 대상으로 한 녹아웃 실험 결과, 여러 종에 걸쳐 공통적으로 보존된 아미노산 잔기와 구조적 모티프가 발견되었는데, 이는 해당 유전자의 기원이 매우 오래되었음을 시사한다.[22]

2. 2. 단백질

리보스 5-인산 이성질화효소의 구조 다이어그램


리보스 5-인산 이성질화효소(Rpi)는 RpiA와 RpiB라는 두 가지 별개의 단백질 형태로 존재한다. RpiA와 RpiB는 동일한 반응을 촉매하지만, 아미노산 서열이나 전체적인 구조에서 상동성을 보이지 않는다.

정 등의 연구에 따르면[3], SDS-PAGE 분석 결과 RpiA는 약 25kDa 크기의 소단위체 두 개가 결합한 동종이량체이다. 겔 여과 분석 결과, 이 RpiA 이량체의 전체 분자량은 약 49kDa로 확인되었다.[3] 최근 RpiA의 결정 구조가 밝혀졌다.

RpiA는 오탄당 인산 경로와 캘빈 회로에서 중요한 역할을 하기 때문에 세균, 식물, 동물을 포함한 대부분의 생물에서 그 구조가 매우 잘 보존되어 있다. 특히 식물의 캘빈 회로와 식물 및 동물의 오탄당 인산 경로에 모두 관여하여, 이들 생물의 물질대사에 필수적이다.

RpiA 효소의 모든 동원체(ortholog)는 활성 부위를 포함하는 비대칭적인 사량체 4차 구조를 가진다. 각 소단위체는 5가닥의 평행한 β-시트(β-sheet)로 구성되며, 이 β-시트의 양쪽은 α-나선(α-helix)으로 둘러싸여 있다.[4] 이러한 αβα 구조 모티프는 다른 단백질에서도 발견되며, 이는 다른 효소와의 진화적 상동성을 시사할 수 있다.[5] 사량체를 이루는 각 소단위체 분자들은 외부 표면의 극성 상호작용을 통해 서로 결합한다.

활성 부위는 소단위체들이 모여 형성하는 효소 중심부의 간극(cleft)에 위치하며, 여러 β-시트 가닥의 C-말단 부분이 이곳에 모여 있다. 이 간극은 기질인 오탄당 인산이나 특정 저해제가 결합하면 구조가 변하여 닫힐 수 있다. 활성 부위에는 촉매 작용에 직접 관여하는 아미노산 잔기들이 보존되어 있는데, 예를 들어 대장균(E. coli)의 Asp81, Asp84, Lys94에 해당하는 잔기들이 있다.[6]

2007년 말을 기준으로, 이 효소 종류의 3차 구조 15개가 단백질 데이터 뱅크(PDB)에 등록되었으며, 접근 코드는 1LK5, 1LK7, 1LKZ, 1M0S, 1NN4, 1O1X, 1O8B, 1UJ4, 1UJ5, 1UJ6, 1USL, 1XTZ, 2BES, 2BET, 2F8M이다.

3. 메커니즘

리보스 5-인산 이성질화효소 A (RpiA)는 리보스 5-인산(R5P)과 리불로스 5-인산(Ru5P) 사이의 상호 전환 반응을 촉매한다. 이 반응의 전체적인 결과는 카보닐기가 1번 탄소에서 2번 탄소로 이동하는 것이며, 이는 엔다이올 중간생성물을 거쳐 진행된다.[26]

리보스 5-인산(R5P)을 리불로스 5-인산(Ru5P)으로 전환하는 메커니즘


촉매 작용의 첫 단계는 5탄당 인산(R5P 또는 Ru5P)이 효소의 활성 부위에 결합하는 것이다. 이후 효소 구조가 알로스테릭하게 닫힌다. 효소는 당-인산의 열린 사슬 형태 또는 고리 형태와 결합할 수 있다. 만약 푸라노스 고리 형태와 결합하면, 다음 단계로 고리가 열린다.

활성 부위의 아미노산 잔기들이 반응을 촉진한다. 부위 지정 돌연변이 유발 연구를 통해, 시금치 RpiA의 아스파르트산 잔기인 Asp87이 일반 염기로 작용하여 R5P에서 Ru5P로의 전환(또는 그 반대)을 촉진하는 것으로 제안되었다.[27] 반응 과정에서 생성되는 엔다이올 중간생성물은 리신 또는 아르기닌 잔기에 의해 안정화된다.[26][28] 계산 연구에 따르면, 이러한 엔다이올 중간생성물의 안정화는 리보스 5-인산 이성질화효소 및 유사한 다른 효소들의 전체적인 촉매 활성에 가장 중요한 기여를 하는 것으로 밝혀졌다.[29]

4. 기능

리보스 5-인산 이성질화효소는 RPIA 유전자에 의해 암호화되는 단백질로, 오탄당 인산 경로에서 리보스 5-인산과 리불로스 5-인산 사이의 상호 전환 반응을 가역적으로 촉매하는 효소이다.[30][10] 이 효소의 유전자는 대부분의 생물에서 매우 잘 보존되어 있으며, 탄수화물 대사에 필수적인 역할을 수행한다.[30][10] 이 유전자에 돌연변이가 발생하면 리보스 5-인산 이성질화효소 결핍증이라는 질병을 유발할 수 있다.[30][10] 사람의 경우, 관련된 유사유전자가 18번 염색체에서 발견된다.[30][10]

4. 1. 오탄당 인산 경로 (Pentose phosphate pathway)

오탄당 인산 경로와 캘빈 회로


오탄당 인산 경로는 산화적 단계와 비산화적 단계로 나뉜다. 리보스 5-인산 이성질화효소(RpiA)는 두 단계 모두에서 중요한 역할을 수행한다.
비산화적 단계에서 리보스 5-인산 이성질화효소는 리불로스 5-인산(Ru5P)을 리보스 5-인산(R5P)으로 전환시킨다.[31][11] 이 단계에서 생성된 리불로스 5-인산은 리불로스 5-인산 3-에피머화효소에 의해 자일룰로스 5-인산으로 전환될 수도 있다.[31][11] 결과적으로 오탄당 인산은 해당과정에서 사용될 수 있는 대사 중간생성물로 전환된다.[31][11]
산화적 단계에서 리보스 5-인산 이성질화효소는 이성질화 반응을 통해 리불로스 5-인산(Ru5P)을 최종 생성물인 리보스 5-인산(R5P)으로 전환한다.[31][12] 이 산화적 경로는 세포 내 NADPH의 주요 공급원이며,[32][12] 생성된 NADPH는 다양한 생합성 반응에 필수적이고 활성 산소로부터 세포를 보호하는 데 중요한 역할을 한다.[32][12]

4. 2. 캘빈 회로 (Calvin cycle)

캘빈 회로에서 전자 운반체의 에너지는 탄소 고정, 즉 이산화 탄소와 물을 탄수화물로 전환하는 데 사용된다. 리보스 5-인산 이성질화효소는 리보스 5-인산(R5P)으로부터 리불로스 5-인산(Ru5P)을 생성하는데, 이 Ru5P는 이후 캘빈 회로의 첫 번째 반응에서 이산화 탄소의 수용체인 리불로스 1,5-이중인산(RuBP)으로 전환되기 때문에 캘빈 회로에 필수적이다.[33][13] 루비스코(리불로스 1,5-이중인산 카복실화효소-산소화효소)가 촉매하는 반응의 직접적인 생성물은 3-포스포글리세르산이며, 이는 글리세르알데하이드 3-인산을 거쳐 이후에 더 큰 탄수화물을 만드는 데 사용된다.[34][14] 글리세르알데하이드 3-인산은 포도당으로 전환되며, 포도당은 나중에 식물의 에너지 저장 형태인 녹말이나 세포벽을 형성하는 셀룰로스로 전환되거나 에너지로 사용된다.[35][15]

5. 임상적 중요성

리보스 5-인산 이성질화효소에 문제가 생기면 매우 드문 질환인 리보스 5-인산 이성질화효소 결핍증이 유발될 수 있다. 현재까지 이 질환으로 진단된 환자는 1999년에 확인된 단 한 명뿐인 것으로 알려져 있다.[36][16] 리보스 5-인산 이성질화효소 결핍증은 해당 효소를 암호화하는 유전자에 두 가지 돌연변이가 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 밝혀졌다. 첫 번째 돌연변이는 유전 정보 번역 과정에서 미성숙한 종결 코돈이 삽입되는 것이며, 두 번째는 아미노산 서열 변화를 일으키는 미스센스 돌연변이이다. 이러한 돌연변이가 구체적으로 질병을 유발하는 분자 병리학적 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다.[37][17]

5. 1. 간세포암 (Hepatocellular carcinoma, HCC)

사람의 리보스 5-인산 이성질화효소 A(RpiA)는 사람 간세포암종(HCC)에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[38][18] 간암 환자의 종양 생검 및 간암 조직 분석 결과, RpiA 발현이 눈에 띄게 증가한 것이 확인되었다.[38][18] 임상병리학적 분석 결과, RpiA mRNA 수준은 간세포암종 환자의 임상 단계, 등급, 종양 크기, 유형, 침윤 정도 및 알파 태아단백질 수치와 높은 상관관계를 보이는 것으로 나타났다.[38][19]

또한, RpiA가 여러 간암 세포주에서 세포 증식과 콜로니 형성을 조절하는 능력은 ERK 신호 전달 경로 활성화와 PP2A 활성의 억제를 필요로 하며,[39][19] 이 효과는 PP2A 억제제나 활성제를 처리함으로써 조절될 수 있다.[39][19] 이는 RpiA의 과발현이 간세포암종에서 암 발생을 유도할 수 있음을 시사한다.[39][19]

5. 2. 말라리아 (Malaria)

리보스 5-인산 이성질화효소(RpiA)는 말라리아의 원인 기생충인 열대열 말라리아 원충(''Plasmodium falciparum'')의 발병 과정에서 필수적인 역할을 하는 것으로 밝혀져 주목받았다. 말라리아 원충 세포는 빠른 성장을 위해 오탄당 인산 경로를 통해 대량의 NADPH를 공급받아야 한다. NADPH는 헤모글로빈 분해 과정에서 생기는 헴을 해독하는 데에도 필요하다.[40]

또한, 말라리아 원충은 빠른 증식을 위해 많은 양의 핵산을 만들어야 한다. 오탄당 인산 경로 활성이 증가하면서 생성되는 리보스 5-인산(R5P)은 핵산 합성에 필요한 포스포리보실 피로인산(PRPP)을 만드는 데 사용된다. 실제로 감염된 적혈구에서는 감염되지 않은 적혈구보다 PRPP 농도가 56배나 높은 것으로 나타났다.[37] 따라서 말라리아 원충의 RpiA를 표적으로 하는 약물을 개발하는 것은 말라리아 환자들에게 새로운 치료 가능성을 제시할 수 있다.

6. 상호작용

RPIA는 PP2A와 상호작용하는 것으로 나타났다.[39][19]

참조

[1] 웹사이트 http://ghr.nlm.nih.g[...] U.S. National Library of Medicine
[2] 논문 Ribose catabolism of Escherichia coli: characterization of the rpiB gene encoding ribose phosphate isomerase B and of the rpiR gene, which is involved in regulation of rpiB expression 1996-02
[3] 논문 D-ribose-5-phosphate isomerase from spinach: heterologous overexpression, purification, characterization, and site-directed mutagenesis of the recombinant enzyme 2000-01
[4] 논문 The 2.2 Å resolution structure of RpiB/AlsB from Escherichia coli illustrates a new approach to the ribose-5-phosphate isomerase reaction 2003-10
[5] 논문 Chemical and biological evolution of nucleotide-binding protein 1974-07
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[7] 논문 Vitamin B6 biosynthesis by the malaria parasite Plasmodium falciparum: biochemical and structural insights 2006-02
[8] 논문 Inhibition of ribose-5-phosphate by 4-phosphoerythronate http://www.jbc.org/c[...] 2013-03-06
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[19] 논문 Ribose-5-phosphate isomerase A regulates hepatocarcinogenesis via PP2A and ERK signaling 2015-07
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