무정자증

3. 원인

고환의 문제, 고환 이전의 문제, 이후의 문제, 혹은 호르몬 문제 등이 무정자증의 원인으로 꼽힌다. 정계정맥류를 제외하면 고환 자체의 문제는 교정이 쉽지 않으며, 고환 내에서 어떠한 이유로 정자를 원활하게 생산하지 못한다. 고환 이후의 문제는 보통 정자가 이동하는 통로가 막혀 정액으로 배출되지 못하는 경우이다.

전고환성 무정자증은 정상적인 고환과 생식관에 대한 부적절한 자극이 특징이다. 난포 자극 호르몬(FSH) 수치가 낮아(저성선 자극 호르몬) 정자 생성을 위한 고환 자극이 부적절함을 의미한다. 예시로는 뇌하수체 기능 저하증(다양한 원인), 고프로락틴혈증, 테스토스테론에 의한 외부 FSH 억제가 있다. 화학 요법은 정자 생성을 억제할 수 있다.^[5] 전고환성 무정자증은 무정자증의 약 2%에서 나타나며,^[3] 비폐쇄성 무정자증의 일종이다.

고환 무정자증은 고환이 비정상적이거나 위축되었거나 없는 경우를 의미하며, 정자 생산이 심각하게 저해되거나 아예 없는 상태이다. FSH 수치는 피드백 루프가 중단되어 상승하는 경향이 있다(고성선 자극 호르몬 과다증). 이 상태는 무정자증 남성의 49–93%에서 나타난다.^[3] 고환 부전은 정자 생성 과정에서 생산 실패, 저생산, 성숙 중단을 포함한다.

고환 부전의 원인에는 클라인펠터 증후군과 같은 특정 유전 질환, 일부 고환 정류증 또는 세르톨리 세포 단독 증후군과 같은 선천적 문제뿐만 아니라 감염(고환염), 수술(외상, 암), 방사선,^[5] 또는 기타 원인으로 인한 후천적 상태가 있다. 비만 세포가 염증 매개체를 방출하여 잠재적으로 가역적인 방식으로 정자 운동성을 직접 억제하는 것으로 보이며, 이는 염증을 유발하는 많은 원인에 대한 일반적인 병태 생리학적 기전일 수 있다.^[6] 고환 무정자증은 비폐쇄성 무정자증의 일종이다.

설명되지 않는 고성선 자극 호르몬 과다증 무정자증 남성은 염색체 평가를 받아야 한다.

후고환성 무정자증은 정자가 생성되지만 배출되지 않는 상태로, 무정자증 남성의 7~51%에게 영향을 미친다.^[3] 주요 원인은 고환 이후의 생식관의 물리적 폐쇄(폐쇄성 무정자증)이다. 가장 흔한 이유는 피임 불임을 유도하기 위해 시행된 정관 절제술이다.^[7] 다른 폐쇄는 선천적일 수 있으며(예: 낭성 섬유증의 특정 사례에서 보이는 정관의 무형성), 감염으로 인한 사정관 폐쇄와 같이 후천적일 수 있다.

사정 장애에는 역행성 사정 및 무사정증이 포함되며, 이러한 상태에서는 정자가 생성되지만 배출되지 않는다.

특발성 무정자증은 알려진 원인이 없는 경우를 말한다. 이는 나이와 체중과 같은 여러 위험 요인의 결과일 수 있다. 2013년 연구에 따르면 희소정자증과 무정자증이 유의미하게 과체중(승산비 1.1), 비만(승산비 1.3) 및 고도 비만 (승산비 2.0)과 관련이 있지만, 원인은 알려져 있지 않다.^[8] 이 연구는 희소정자증과 저체중 사이에는 유의미한 관계가 없다는 것을 발견했다.^[8]

유전적 요인은 고환 전성, 고환성, 고환 후성 무정자증(정자 감소증 포함)을 유발할 수 있다.^[23] 염색체 이상 빈도는 정자 수와 반비례하며, 무정자증 남성은 핵형 검사에서 10~15%(다른 자료에서는 15~20%^[9])의 이상이 나타날 위험이 있는 반면, 가임 남성 인구에서는 1% 미만이다.^[2]

고환 전성 무정자증은 선천성 뇌하수체 기능 저하증, 칼만 증후군, 프래더-윌리 증후군 및 GnRH 또는 생식샘 자극 호르몬 결핍을 유발하는 기타 유전적 질환으로 인해 발생할 수 있다.

고환성 무정자증은 클라인펠터 증후군(XXY) 및 XX 남성 증후군에서 나타난다. 무정자증 남성의 13%는 Y 염색체 결함과 관련된 정자 형성 결함을 가지고 있다.^[23] 이러한 결함은 드노보 미세 결실 경향이 있으며, 염색체의 장완에 영향을 미친다. Y 염색체의 장완의 일부는 Yq11에서 무정자증 인자(AZF)로 명명되었으며 AZFa, AZFb, AZFc 및 아마도 더 많은 하위 섹션으로 세분화된다. 이 영역의 결함은 정자 감소증 또는 무정자증을 유발할 수 있지만, 뚜렷한 유전자형-표현형 상관관계는 아직 확립되지 않았다.^[23]

정자 형성은 안드로겐 수용체에 대한 유전자 결함으로 인해 결함이 있을 수 있다.

고환 후성 무정자증은 선천성 정관 이상과 관련된 낭성 섬유증 막 수송 조절 인자(CFTR) 유전자의 특정 점 돌연변이에서 나타날 수 있다.

유전 상담은 무정자증의 유전적 원인이 있는 남성에게 필요하다. 생식 측면에서, 유전적 결함이 자손에게 전달될 수 있는지 여부를 고려해야 한다.

BRD7은 전사 조절 단백질이며, 정상적으로 고환에서 높은 발현을 보인다. BRD7 단백질의 발현이 없거나 감소한 것은 정자 형성 정지 현상을 보이는 무정자증 환자의 고환에서 관찰되었다.^[10] 동형 접합 유전자 제거 생쥐 [''BRD7''(-/-)]는 불임이며 생식 세포에서 높은 수준의 세포 자멸사와 DNA 손상을 보인다.^[10]

인간 유방암 감수성 유전자 2 (''BRCA2'')는 DNA 복구에 관여한다. ''BRCA2''의 흔한 단일 염기 다형성은 특발성 남성 불임 및 무정자증과 관련이 있다.^[11]

DNA 이중 가닥 절단 복구 및 염색체 시냅스에 관여하는 네 개의 유전자 (''TEX11'', ''TEX15'', ''MLH1'' 및 ''MLH3'')는 유전체 무결성, 유전적 재조합 및 생식 세포 발생에 핵심적인 역할을 한다. 이 유전자들의 다형성이 남성 불임과의 연관성을 검사했다. 이 유전자 중 두 개 ('TEX11' 및 ''MLH3'')의 단일 염기 다형성은 무정자증 또는 정자 감소증과 관련된 남성 불임과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.^[12]

무정자증은 안드로겐 제제 및 코르티코스테로이드의 부작용으로 보고되고 있다. 이는 시상 하부에서 생식샘 자극 호르몬 방출 호르몬 (GnRH)의 분비를 억제하고, 그 결과 난포 자극 호르몬 (FSH)의 분비를 억제하여 남성의 무정자증이나 여성의 무월경을 유발한다.

무정자증은 정관의 형성 부전으로 인해 낭성 섬유증의 증상으로 선천적으로 나타나기도 한다.

4. 증상

정계정맥류 이상으로 인한 환자인 경우, 음낭쪽에서 혹 같은 것이 느껴지거나, 통증이 발생하는 경우가 있으나, 대부분의 무정자증 환자의 경우에는 아무런 통증이 없는 것이 일반적이다.^[13]

무정자증은 대개 불임 검사 과정에서 발견된다. 이는 두 번의 서로 다른 시기에 시행된 정액 검사 평가를 통해 확인되며(원심분리 후 정액 검체에서 현미경으로 정자가 발견되지 않을 때), 추가적인 검사가 필요하다.

5. 진단

정액 검사, 호르몬 검사, 부고환과 정관의 정상 여부, 2차 성징의 정상 여부, 염증 여부, 고환의 크기나 딱딱한 정도, 과거력 확인 등을 통해 무정자증을 진단한다. 호르몬 검사에서는 테스토스테론과 난포 자극 호르몬(FSH) 수치를 측정하여 무정자증 여부를 판별한다. 가족 중 무정자증 환자가 있는지도 확인한다.^[3]

고환 무정자증은 고환이 비정상적이거나 위축되었거나 없는 경우로, 정자 생산이 심각하게 저해되거나 아예 없는 상태이다. FSH 수치는 피드백 루프가 중단되어 상승하는 경향이 있다(고성선 자극 호르몬 과다증). 이는 무정자증 남성의 49–93%에서 나타난다.^[3] 고환 부전은 정자 생성 과정에서 생산 실패, 저생산, 성숙 중단을 포함한다. 고환 부전의 원인으로는 클라인펠터 증후군과 같은 유전 질환, 고환 정류증이나 세르톨리 세포 단독 증후군 같은 선천적 문제, 감염(고환염), 수술(외상, 암), 방사선,^[5] 등이 있다. 비만 세포가 염증 매개체를 방출하여 정자 운동성을 억제하기도 하는데, 이는 염증을 유발하는 여러 원인에 대한 일반적인 병태 생리학적 기전일 수 있다.^[6] 고환 무정자증은 비폐쇄성 무정자증의 일종이다.

설명되지 않는 고성선 자극 호르몬 과다증 무정자증 남성은 염색체 평가를 받아야 한다.

무정자증은 불임 검사 과정에서 발견되는 경우가 많다. 두 번의 정액 검사를 통해 확인되며(원심분리 후 정액 검체에서 현미경으로 정자가 발견되지 않을 때), 추가적인 검사가 필요하다.^[13]

검사에는 병력, 음낭 및 고환에 대한 신체 검사, 실험실 검사, 필요에 따라 영상 검사가 포함된다. 병력에는 일반적인 건강 상태, 성 건강, 과거의 생식력, 성욕 및 성 활동이 포함된다. 호르몬 요법, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 항생제, 5-ASA 억제제(설파살라진), 알파 차단제, 5α-환원효소 억제제, 항암제, 살충제, 레크리에이션 약물(대마초, 알코올), 고환의 열 노출 등 여러 요인에 대한 과거 노출 여부를 확인해야 한다. 생식기 계통의 외과적 수술 병력과 유전적 이상을 찾기 위한 가족력 평가도 필요하다.^[3]

정관 무형성증은 신체 검사에서 감지할 수 있으며, 경직장 초음파(TRUS)를 통해 확인할 수 있다. 확인된 경우, 낭성 섬유증에 대한 유전자 검사가 필요하다. 경직장 초음파는 폐쇄로 인한 무정자증 또는 사정관 자체의 이상, 전립선의 중앙 낭종(낭종 흡입 필요성 지표), 정낭의 확장 또는 비움의 장애와 같은 사정관 폐쇄와 관련된 이상을 평가할 수 있다.^[14] 역행성 사정은 알칼리성으로 만든 후 원심분리하여 사정 후 소변에서 정자의 존재를 검사하여 진단한다.^[9]

황체 형성 호르몬(LH)과 FSH의 낮은 수치와 낮거나 정상적인 테스토스테론 수치는 고환 전 문제점을, 높은 생식샘 자극 호르몬 수치는 고환 문제점을 나타낸다. 그러나 이러한 구분이 명확하지 않은 경우도 있어, 폐쇄성 무정자증과 비폐쇄성 무정자증의 구별을 위해 고환 생검이 필요할 수 있다.^[3] 정상적인 사정액량을 가진 무정자증 남성의 경우, 정상 범위 상한치의 두 배 이상인 FSH 혈청 수치는 기능 장애 정자 생성의 신뢰할 수 있는 진단 지표이며, 이러한 경우 진단적 고환 생검은 일반적으로 불필요하다.^[13][15][16] 매우 높은 FSH 수치(>45 ID/mL)는 성공적인 미세 박리 고환 정자 추출술과 상관관계가 있다.^[17]

혈청 인히빈-B는 고환 내 정자 세포의 존재를 약하게 나타내며, 고환 정자 추출술(TESE)을 통한 임신 성공 가능성을 높이지만, 그 연관성은 크지 않다. 비폐쇄성 무정자증에서 고환 내 정자 존재 예측에 대한 민감도는 0.65(95% 신뢰 구간[CI]: 0.56–0.74)이고 특이도는 0.83(CI: 0.64–0.93)이다.^[18]

정액 혈장 단백질 TEX101과 ECM1은 최근 무정자증 형태 및 아형의 감별 진단과 TESE 결과 예측에 제안되었다.^[19][20] 캐나다의 마운트 시나이 병원(Mount Sinai Hospital)은 2016년에 이 가설을 테스트하기 위한 임상 시험을 시작했다.^[21]

원발성 뇌하수체 기능 저하는 유전적 원인과 관련될 수 있으므로, 무정자증 남성의 경우 유전자 평가를 수행할 수 있다.^[2] 고환 부전이 있는 무정자증 남성은 핵형 및 Y 염색체 미세결실 검사를 받도록 권장된다.^[22][23][13]

6. 치료

무정자증 치료는 크게 폐쇄성 무정자증과 비폐쇄성 무정자증으로 나누어 원인에 따라 다양한 방법으로 접근한다.

• 폐쇄성 무정자증: 정자는 생성되지만 물리적인 통로가 막혀 배출되지 않는 경우이다. 정관 수술을 받은 경우나 사정관 폐쇄와 같은 문제가 해당된다. 이 경우 정자를 직접 채취하여 인공 수정에 사용하기도 한다.
• 비폐쇄성 무정자증: 정자 생성 자체에 문제가 있는 경우이다. 과거에는 치료가 어려웠지만, 최근에는 현미경을 이용한 정자 채취 기술과 체외 수정(IVF), ICSI 등의 발전으로 임신 성공률이 높아졌다. 클라인펠터 증후군 환자도 이 방법을 통해 자녀를 가질 수 있게 되었다.^[24]

6. 1. 폐쇄성 무정자증

6. 2. 비폐쇄성 무정자증

7. 유전적 요인

염색체 이상 빈도는 정자 수와 반비례하며, 따라서 무정자증 남성은 핵형 검사에서 10~15%(다른 자료에서는 15~20% 발생률^[9])의 이상이 나타날 위험이 있는 반면, 가임 남성 인구에서는 1% 미만이다.^[2]

고환 전성 무정자증은 선천성 뇌하수체 기능 저하증, 칼만 증후군, 프래더-윌리 증후군 및 GnRH 또는 생식샘 자극 호르몬 결핍을 유발하는 기타 유전적 질환으로 인해 발생할 수 있다. 고환성 무정자증은 클라인펠터 증후군(XXY) 및 XX 남성 증후군에서 나타난다. 또한, 무정자증 남성의 13%는 Y 염색체 결함과 관련된 정자 형성 결함을 가지고 있다.^[23] 이러한 결함은 드노보 미세 결실 경향이 있으며, 일반적으로 염색체의 장완에 영향을 미친다. Y 염색체의 장완의 일부는 Yq11에서 무정자증 인자(AZF)로 명명되었으며 AZFa, AZFb, AZFc 및 아마도 더 많은 하위 섹션으로 세분화된다. 이 영역의 결함은 정자 감소증 또는 무정자증을 유발할 수 있지만, 뚜렷한 유전자형-표현형 상관관계는 아직 확립되지 않았다.^[23] 정자 형성은 안드로겐 수용체에 대한 유전자 결함으로 인해 결함이 있을 수 있다.

고환 후성 무정자증은 선천성 정관 이상과 일반적으로 관련된 낭성 섬유증 막 수송 조절 인자(CFTR) 유전자의 특정 점 돌연변이에서 나타날 수 있다.

유전 상담은 무정자증의 유전적 원인이 있는 남성에게 필요하다. 생식 측면에서, 유전적 결함이 자손에게 전달될 수 있는지 여부를 고려해야 한다. BRD7은 전사 조절 단백질이며, 정상적으로 고환에서 높은 발현을 보인다. BRD7 단백질의 발현이 없거나 감소한 것은 정자 형성 정지 현상을 보이는 무정자증 환자의 고환에서 관찰되었다.^[10] 동형 접합 유전자 제거 생쥐 [''BRD7''(-/-)]는 불임이며 생식 세포에서 높은 수준의 세포 자멸사와 DNA 손상을 보인다.^[10] 인간 유방암 감수성 유전자 2 (''BRCA2'')는 DNA 복구에 관여한다. ''BRCA2''의 흔한 단일 염기 다형성은 특발성 남성 불임 및 무정자증과 관련이 있다.^[11]

DNA 이중 가닥 절단 복구 및 염색체 시냅스에 관여하는 네 개의 유전자 (''TEX11'', ''TEX15'', ''MLH1'' 및 ''MLH3'')는 유전체 무결성, 유전적 재조합 및 생식 세포 발생에 핵심적인 역할을 한다. 이 유전자들의 다형성이 남성 불임과의 연관성을 검사했다. 이 유전자 중 두 개 ('TEX11' 및 ''MLH3'')의 단일 염기 다형성은 무정자증 또는 정자 감소증과 관련된 남성 불임과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.^[12]

참조

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