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설파제

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1. 개요

설파제는 최초로 효과적이고 널리 사용된 항균제로, 의학계에 항균 혁명을 가져왔다. 1932년 독일 바이엘에서 개발된 프론토실은 체내에서 활성 성분인 설파닐아미드로 대사되어 다양한 세균 감염 치료에 사용되었다. 2차 세계 대전 중에는 부상병 치료에 중요한 역할을 했으며, 한국 전쟁과 1950년대 이후 한국에서도 널리 사용되었다. 설파제는 세균의 엽산 생합성을 억제하여 정균 작용을 하며, 요로 감염, 폐렴 등 다양한 질환에 사용된다. 부작용으로는 비뇨기 질환, 조혈 질환, 과민 반응 등이 있으며, 설파제 항생제에 대한 알레르기 반응이 있을 수 있다.

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설파제
개요
분류항생제
작용 기전세균의 엽산 합성을 방해
표적 효소디히드로프테로인산 합성 효소(Dihydropteroate synthase)
투여 방법경구 투여, 정맥 주사, 국소 적용
법적 규제처방전 필요
약물 정보
화학식R-SO2-NH2
분자량가변적
생체 이용률높음 (경구 투여 시)
단백질 결합가변적
대사
배설 경로신장
반감기가변적
임상 정보
적응증세균 감염 치료
금기 사항설폰아미드에 대한 알레르기 반응
부작용알레르기 반응 (피부 발진, 가려움증)
위장 장애 (구역질, 구토)
혈액 장애 (드물게)
주의 사항신장 질환 환자, 임산부, 수유부
기타 정보
발견 연도1930년대
최초 개발자게르하르트 도마크(Gerhard Domagk)
상품명다양한 상품명으로 판매됨
ATC 코드J01E (전신용 항균제)

2. 역사

설파제는 최초로 효과적이고 광범위하게 사용된 항균제이며, 의학계에 항균 혁명을 일으켰다. 최초의 설파제인 프론토실은 프로드러그였다. 프론토실의 실험은 1932년 바이엘 AG의 연구실에서 시작되었다.

설파제는 전신 투여가 가능하고 광범위하게 효과적인 항균제로, 의학의 항생제 혁명을 이끈 약물이다. 1930년대 후반, 여러 제약 회사에서 다양한 형태의 설파제를 생산하면서 '설파 열풍'이 불었다. 그러나 검사 요건의 부재로 인해 1937년 엘릭서 설파닐아미드 사건이 발생하여 최소 100명이 디에틸렌 글리콜에 중독되어 사망하기도 하였다. 설파닐아미드 화합물은 양성자화된 형태에서 더 활성화된다. 이 약물은 용해도가 매우 낮아 때때로 신장에서 결정화될 수 있다. 더 새로운 유사 화합물은 이러한 합병증을 예방하여 용해 가능한 형태로 유지될 가능성이 더 높다.

설파닐아미드 구조를 포함하는 수천 개의 분자가 발견 이후 만들어졌으며, 더 효과적이고 독성이 적은 개선된 제형을 얻었다. 설파제는 여전히 여러 질환에 널리 사용되고 있으며, 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 감염 치료에 대한 관심이 다시 높아지고 있다.

2. 1. 개발

최초의 설파제인 프론토실은 프로드러그 형태로, 1932년 독일 바이엘 AG의 연구실에서 실험이 시작되었다.[6] 바이엘 연구진은 세균에 결합하는 염료가 치료제로 사용될 수 있다는 가설을 바탕으로 연구를 진행했다. 게르하르트 도마크는 수년간의 연구 끝에 붉은색 염료인 프론토실이 쥐의 세균 감염을 억제하는 효과가 있음을 발견했다.[7] 1935년, 이 발견이 공식적으로 발표되었고, 프론토실은 체내 다양한 세균 감염 치료에 효과적인 최초의 약물로 인정받았다.

이후 프랑스 파스퇴르 연구소다니엘 보베, 페데리코 니티, 자크와 테레즈 트레푸엘 연구팀은 에르네스트 푸르노의 지휘하에 프론토실이 체내에서 활성 성분인 설파닐아미드로 대사된다는 사실을 발견했다.[9] 설파닐아미드는 1906년에 처음 합성되었고, 특허가 만료되어 누구나 사용할 수 있었기 때문에,[10] 여러 제약 회사에서 설파제를 생산하기 시작했다.

2. 2. 2차 세계 대전과 설파제

1930년대 후반, 여러 제약 회사에서 다양한 형태의 설파제를 생산하면서 '설파 열풍'이 불었다.[11] 1937년 엘릭서 설파닐아미드 사건으로 최소 100명이 디에틸렌 글리콜에 중독되어 사망하는 참사가 발생했다. 이 사건으로 인해 미국에서는 1938년 연방 식품, 의약품 및 화장품법이 통과되었고, 미국 식품의약국(FDA)에 식품, 의약품, 의료 기기 및 화장품의 안전을 감독할 권한이 부여되었다.[12]

페니실린이 등장하기 전까지 유일하게 효과적인 광범위 항생제였던 설파제는 제2차 세계 대전 초반까지 광범위하게 사용되었다.[12] 설파제는 프랭클린 델라노 루스벨트 주니어(프랭클린 델라노 루스벨트의 아들)와 윈스턴 처칠 등 수만 명의 환자의 생명을 구한 것으로 평가받고 있다.[13][14] 전쟁 중 미군 병사들은 설파제 알약과 가루가 들어있는 구급 상자를 지급받았고, 모든 열린 상처에 뿌리도록 지시받았다.[15]

3. 작용 기전

설파제는 세균의 엽산 생합성에 관여하는 효소인 다이하이드로프테로에이트 합성효소(DHPS)를 경쟁적으로 억제한다.[4] 엽산은 세균의 성장에 필수적인 물질이므로, 설파제는 세균의 성장을 억제하는 정균 작용을 한다. 인간은 엽산을 체내에서 합성하지 않고 음식물을 통해 섭취하므로, 설파제는 인체 세포에 영향을 주지 않고 세균만을 선택적으로 억제한다.

설파닐아미드(왼쪽)와 PABA(중앙)의 구조적 유사성은 설파제의 테트라하이드로엽산(오른쪽) 생합성에 대한 억제 활성의 기반이 된다.

4. 종류

설파메톡사졸, 설파디아진, 설파살라진 등 다양한 종류의 설파제가 개발되어 사용되고 있으며, 각각 다른 특성과 용도를 가진다. 일부 설파제는 트리메토프림과 혼합되어 사용되기도 한다. (예: 코트리목사졸)[4] 설파살라진은 항생제로서 사용될 뿐만 아니라, 염증성 장 질환 치료에도 사용된다.[5]

5. 적용 질환

설파제는 항균제로, 다음과 같은 다양한 감염증 치료에 사용된다.



설폰아미드는 알레르기 및 기침 치료에도 사용되며, 항진균 및 항말라리아 기능도 가지고 있다. 또한, 히드로클로로티아지드, 메톨라존, 인다파미드를 포함한 티아지드이뇨제, 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드를 포함한 루프 이뇨제, 아세타졸아미드, 글리피지드, 글리부리드를 포함한 설포닐우레아, 세레콕시브를 포함한 일부 COX-2 억제제 등 항균제가 아닌 다른 약물에도 설폰아미드 작용기가 존재한다.

6. 부작용

설파제는 비뇨기 질환, 조혈 질환, 포르피린증 및 과민 반응을 포함한 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 대량으로 사용하면 강력한 알레르기 반응을 일으킬 수 있는데, 이 중 가장 심각한 것은 심각한 피부 부작용(SCAR)으로 분류된다. 여기에는 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 융해증(Lyell 증후군이라고도 함), DRESS 증후군, 급성 전신 발진성 농포증이 포함된다.[3]

스티븐스-존슨 증후군 환자


일반 인구의 약 3%가 설파제 항균제로 치료받을 때 부작용을 보인다. 특히 HIV 환자는 약 60%로 훨씬 더 높은 유병률을 보인다.[17]

과민 반응은 항생제가 아닌 설파제에서는 덜 흔하며, 설파제 항생제에 과민 반응이 있는 사람들은 항생제가 아닌 제제에 대한 과민 반응 위험이 증가하지 않는다는 증거가 있다.[18] 설파제 항생제에 대한 알레르기 반응의 핵심 구성 요소는 N4의 아릴아민 그룹이다. 다른 설파제 약물에는 이 아릴아민 그룹이 포함되어 있지 않다. 현재 증거에 따르면 아릴아민 설파제에 알레르기가 있는 환자는 아릴아민 그룹이 없는 설파제와 교차 반응하지 않으며, 따라서 비 아릴아민 설파제를 안전하게 복용할 수 있다.[19]

설파제 항생제 화학 구조의 두 영역이 이 계열과 관련된 과민 반응에 연루되어 있다.

  • 첫 번째는 제1형 과민증 반응을 일으키는 N1 헤테로고리 고리이다.
  • 두 번째는 입체 특이적 과정에서 직접적인 세포 독성 또는 면역 반응을 유발하는 반응성 대사 산물을 형성하는 N4 아미노 질소이다.


항생제가 아닌 설파제에는 이 두 구조가 모두 없다.[21]

설파제 약물에 대한 과민 반응의 가장 흔한 증상은 발진두드러기이다. 그러나 설파제 약물에 대한 과민 반응에는 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 융해증, 무과립구증, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 전격성 간 괴사 및 급성 췌장염 등이 있다.[22]

참조

[1] 논문 The Mode of Action of Sulfonamides
[2] 웹사이트 SULFONAMIDE CLASS ANTIBIOTICS http://chemicalland2[...] chemicalland21.com 2014-01-17
[3] 웹사이트 Sulfa Drugs Allergy -- Sulfa Bactrim Drug Allergies http://allergies.abo[...] allergies.about.com 2014-01-17
[4] 서적 Brock Biology of Microorganisms (13th ed.) Pearson Education
[5] 서적 A Dictionary of Biomedicine Oxford University Press 2010
[6] 논문 Domagk and the development of the sulphonamides
[7] 서적 The Demon Under the Microscope: From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor's Heroic Search for the World's First Miracle Drug https://books.google[...] Crown 2006-09-01
[8] 서적 Une chimie qui guérit : Histoire de la découverte des sulfamides Payot 1988
[9] 논문 Activité du p. aminophénylsulfamide sur l'infection streptococcique expérimentale de la souris et du lapin 1935-11-23
[10] 간행물 History of medicine https://www.britanni[...] 2014-01-17
[11] 웹사이트 Bad Health—Elixir Sulfanilamide https://blogofbad.wo[...] 2014-01-17
[12] 웹사이트 History of WWII Medicine http://home.att.net/[...] 2014-04-04
[13] 잡지 Medicine: Prontosil http://content.time.[...] 2014-03-28
[14] 논문 Adaptation and extension of sulfonamide and other antibiotics determination by solid-phase extraction followed by liquid chromatography and mass spectrometry http://www.matarka.h[...]
[15] 웹사이트 Medical Innovations: Antibiotics https://www.national[...] The National WWII Museum 2021-07-29
[16] 웹사이트 Trade of Sulfonamides http://atlas.media.m[...] Massachusetts Institute of Technology 2013-10-26
[17] 논문 Practical issues in the management of hypersensitivity reactions: sulfonamides 2001-08
[18] 논문 Sulfonamide hypersensitivity
[19] 논문 Should Celecoxib Be Contraindicated in Patients Who Are Allergic to Sulfonamides?
[20] 웹사이트 ALLERGIES TO SULFONAMIDE ANTIBIOTICS AND CROSS-REACTIVITIES http://www.watag.org[...] Western Australian Therapeutic Advisory Group 2014-02-07
[21] 논문 Likelihood and mechanisms of cross-allergenicity between sulfonamide antibiotics and other drugs containing a sulfonamide functional group 2004-07
[22] 서적 Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th Ed. McGraw-Hill Inc
[23] 문서 예) 설파살라진



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