용혈성 빈혈

1. 개요

용혈성 빈혈은 적혈구가 파괴되어 빈혈을 유발하는 질환이다. 피로, 창백함, 황달 등의 증상이 나타나며, 적혈구 자체의 문제(내인성)나 외부 요인(외인성)에 의해 발생한다. 내인성 원인으로는 유전 질환, 외인성 원인으로는 자가면역 질환, 감염, 약물 등이 있다. 진단은 혈액 검사, 말초 혈액 도말 검사 등을 통해 이루어지며, 치료는 원인에 따라 수혈, 약물 치료, 비장 절제술 등이 시행된다. 용혈성 빈혈은 인간뿐만 아니라 다른 동물에게도 나타날 수 있다.

2. 징후 및 증상

용혈성 빈혈의 증상은 일반적인 빈혈 증상과 유사하게 나타난다. 일반적인 증상으로는 피로, 창백함, 숨가쁨, 빈맥 등이 있으며, 어린이의 경우 성장 부진이 나타날 수도 있다.

여기에 더해 용혈 자체와 관련된 증상들이 동반될 수 있는데, 오한, 황달, 헤모글로빈 성분으로 인한 짙은 소변(혈색소뇨), 비장 비대 등이 그것이다. 환자의 과거 병력을 확인하는 과정에서 특정 약물 복용 이력, 약물 부작용 경험, 자가면역질환, 과거 수혈 반응, 인공 심장 판막 유무 등을 파악하는 것은 용혈의 원인을 추정하는 데 도움이 될 수 있다.

만성적인 용혈 상태가 지속되면 합병증이 발생할 위험이 있다. 빌리루빈이 담도로 과도하게 배설되면서 담석이 생길 수 있다. 또한, 지속적으로 혈액 내에 유리 헤모글로빈이 방출되면 폐동맥 고혈압(폐동맥 압력 증가)으로 이어질 수 있다. 폐동맥 고혈압은 실신, 흉통, 점진적인 호흡곤란 등을 유발하며, 심해지면 우심실 기능 부전으로 진행되어 말초 부종(다리 등 신체 말단 부위의 부기)이나 복수(복강 내 체액 저류)와 같은 증상을 일으킬 수 있다. 특히 신생아의 경우 심한 황달로 인해 빌리루빈이 뇌 대뇌 기저핵에 침착되어 핵황달이라는 신경계 장애가 발생할 수도 있다.

3. 원인

용혈성 빈혈의 원인은 크게 적혈구 자체의 문제에서 기인하는 내인성 요인과 적혈구 외부의 요인이 원인이 되는 외인성 요인으로 분류할 수 있다.

내인성 요인은 주로 적혈구의 구조(예: 세포막), 기능(예: 헤모글로빈 생산), 또는 대사 과정에 선천적인 결함이 있는 경우에 발생한다. 이러한 내인성 원인은 대부분 유전적 배경을 가지며 [[선천성 용혈성 빈혈]]의 주요 원인이 된다.

반면, 외인성 요인은 적혈구 자체에는 문제가 없으나 외부 환경 요인에 의해 적혈구가 파괴되는 경우를 말한다. 여기에는 면역 체계의 공격(예: 자가면역 질환), 특정 감염(예: 말라리아), 약물 또는 독소 노출, 그리고 물리적인 힘에 의한 적혈구 손상(예: 인공 심장 판막, 격렬한 운동) 등이 있다. 이러한 외인성 원인들은 주로 [[후천성 용혈성 빈혈]]의 형태로 나타난다. 때로는 비타민 E 부족으로 인한 산화 스트레스 증가나 혈장 삼투압의 급격한 변화 등도 용혈을 유발할 수 있다.

3.1. 내인성 원인 (선천성 용혈성 빈혈)

내인성 원인은 적혈구(RBC) 자체의 문제로 인해 용혈이 발생하는 경우를 말하며, 주로 유전적 요인에 의한 선천성 용혈성 빈혈이 여기에 해당한다. 선천성 용혈성 빈혈의 주요 원인은 다음과 같이 분류할 수 있다.

* 적혈구막 생성 결함: 적혈구의 세포막을 만드는 과정에 문제가 생기는 경우이다. 대표적으로 유전성 구상적혈구증과 유전성 타원적혈구증이 있다.
* 헤모글로빈 생성 결함: 적혈구 안에서 산소를 운반하는 헤모글로빈 생성에 문제가 있는 경우이다. 지중해빈혈, 겸상 적혈구 빈혈증, 선천성 이상적혈구 조혈 빈혈 등이 여기에 속한다.
* 적혈구 대사 결함: 적혈구가 에너지를 만들거나 외부의 산화 스트레스로부터 스스로를 보호하는 대사 과정에 문제가 있는 경우이다. 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍증이나 피루브산 키나아제 결핍증 등이 대표적이다.

드물게 윌슨병 환자에게서도 용혈성 빈혈이 나타날 수 있다. 이는 혈액 순환 중 과도한 무기 구리가 적혈구를 파괴하기 때문으로 여겨지나, 정확한 용혈 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.

3.2. 외인성 원인 (후천성 용혈성 빈혈)

후천성 용혈성 빈혈은 적혈구 자체의 문제보다는 적혈구 외부의 요인에 의해 발생하는 경우를 말한다. 주요 원인으로는 면역계의 공격이나 순환 과정에서 적혈구가 기계적으로 손상되는 미세혈관 혈관병증 등이 있다.

후천성 용혈성 빈혈의 구체적인 원인은 다음과 같다.

* 면역 매개 원인:
* 일시적 요인: 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae) 감염으로 인한 한랭 응집소 질환 등.
* 영구적 요인: 자가면역 질환에 의한 자가면역 용혈성 빈혈. 이는 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병과 같은 질환에서 더 흔하게 나타난다.
* 알레르기 반응: 항원-항체 반응으로 인해 면역계가 적혈구를 이물질로 오인하여 파괴하는 경우.

* [[스퍼 세포 용혈성 빈혈]]

* [[비장 기능 항진증]]: 문맥 고혈압 등 비장의 기능이 과도하게 항진되는 모든 원인.

* 기타 원인:
* 화상
* 특정 감염: 말라리아와 같은 감염 질환. 세균 감염이나 특정 독소 노출도 원인이 될 수 있다.
* 발작성 야간 혈색소뇨증 (PNH): 때때로 마르키아파바-미켈리 증후군이라고도 불리며, 보체에 의해 적혈구가 파괴되는(혈관 내 용혈) 희귀하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 후천성 혈액 질환이다.
* 중독:
* 납 중독: 환경적 요인에 의한 비면역성 용혈성 빈혈.
* 비소(아르신) 또는 스틸빈 중독.
* 기계적 손상:
* 보행성 용혈: 달리기와 같이 발바닥에 반복적인 충격이 가해질 때 발의 적혈구가 물리적으로 파괴되어 발생한다. 이는 과거 군대의 장시간 행군 후 병사 소변에서 헤모글로빈이 관찰된 행군 헤모글로빈뇨증과 유사하다.
* 인공 심장 판막: 인공 심장 판막 이식 환자의 약 70%에서 경미한 용혈성 빈혈이, 3%에서 심각한 용혈성 빈혈이 발생할 수 있다.
* 혈장 삼투압의 극심한 저하.
* 비타민 E 결핍: 항산화 작용을 하는 비타민 E가 부족하면 활성 산소에 의해 적혈구막의 지질 과산화 반응이 일어나 막이 손상되고 용혈이 발생할 수 있다.

3.3. 복합 원인

때때로 용혈성 빈혈은 두 가지 이상의 원인이 복합적으로 작용하여 발생하기도 하는데, 각 원인만으로는 빈혈을 유발하기에 충분하지 않은 경우이다.

대표적인 예로 G6PD 결핍을 들 수 있다. G6PD 결핍 자체만으로는 대부분 증상이 없지만, 감염, 잠두 섭취, 또는 프리마퀸과 같은 산화 스트레스를 유발하는 약물 복용 등 외부 요인과 결합하면 용혈성 빈혈이 나타날 수 있다.

또한, 프리마퀸과 타페노퀸은 태반을 통과할 수 있어, 만약 태아가 G6PD 결핍증을 가지고 있다면 자궁 내에서 용혈성 빈혈을 일으킬 수도 있다. 미국에서는 G6PD 결핍이 아프리카계 미국인에게 가장 흔하게 나타나며, 남성의 약 12.2%, 여성의 약 4.1%가 해당된다. 한국 전쟁 당시 말라리아 치료나 예방을 위해 프리마퀸을 투여받은 많은 아프리카계 미국인 군인들이 급성 용혈성 빈혈을 겪었는데, 이는 G6PD 결핍과 약물 유발성 용혈성 빈혈에 대한 초기 연구에 중요한 계기가 되었다.

4. 기전

용혈성 빈혈은 크게 두 가지 기전으로 발생하는데, 혈관 내 용혈과 혈관 외 용혈이 있다.

혈관 내 용혈은 주로 혈관계 내부에서 적혈구가 파괴되는 것을 의미한다. 이 과정에서 적혈구의 내용물이 혈액 내로 방출된다.

혈관 외 용혈은 주로 간, 비장, 골수, 림프절과 같은 특정 장기 내 세망내피계에서 일어난다. 이곳의 대식세포들이 비정상적이거나 항체가 부착된 적혈구를 인식하여 파괴하는 방식으로 진행된다.

4.1. 혈관 내 용혈

혈관 내 용혈은 주로 혈관계 내부에서 적혈구가 파괴되는 현상이다. 이 과정에서 적혈구의 내용물이 전신 순환계로 방출되어 헤모글로빈혈증을 일으키며, 이는 고빌리루빈혈증으로 이어져 황달이 발생할 위험이 높아진다. 파괴된 적혈구에서 유리된 헤모글로빈은 신장의 세뇨관 상피 내에서 헴과 글로빈으로 분해된다. 헴은 세포에 유해한 산화 스트레스를 유발할 수 있다. 따라서 헴옥시게나아제 1이라는 효소가 신속하게 헴을 빌리베르딘으로 분해하고, 빌리베르딘은 다시 빌리루빈으로 환원된다.

혈관 내 용혈의 원인은 다양하다. 자가항체가 적혈구를 표적으로 삼아 보체 고정을 유발하거나, 알레르기 반응처럼 항원-항체 반응에 의해 면역계가 적혈구를 이물질로 잘못 인식하여 파괴하는 경우가 있다. 또한, 바베시아와 같은 기생충 감염이나 특정 세균 감염, 독소 노출, 혈장 삼투압의 급격한 저하 등도 원인이 된다. 항산화 작용을 하는 비타민 E가 부족한 상태에서 활성 산소가 증가하면 지질 과산화 반응이 일어나 적혈구 막이 손상되어 용혈이 발생한다.

물리적인 힘에 의해 적혈구가 파괴되기도 한다. 예를 들어, 마라톤과 같은 격렬한 운동 시 발바닥 모세혈관의 적혈구가 반복적인 압력으로 인해 파괴되는 '스포츠 빈혈'이 발생한다. 이는 과거 군대의 장시간 행군 후 병사들의 소변에서 헤모글로빈이 검출되었던 '행군 헤모글로빈뇨증'과 동일한 원리이다.

혈관 내 용혈이 주로 나타나는 대표적인 질환으로는 조혈모세포 이상으로 발생하는 발작성 야간 혈색소뇨증, 추위에 노출되었을 때 활성화되는 자가항체에 의해 발생하는 냉식 자가면역 용혈성 빈혈, 그리고 용혈성 요독 증후군 등을 들 수 있다.

4.2. 혈관 외 용혈

혈관 외 용혈은 간, 비장, 골수, 그리고 림프절과 같은 세망내피계에서 일어나는 용혈을 의미한다. 이 과정에서 소량의 헤모글로빈이 혈장으로 방출될 수 있다. 이들 장기 내 세망내피계의 대식세포는 구조적으로 결함이 있거나 항체가 부착된 적혈구를 식작용을 통해 파괴하며, 이 과정에서 생성된 비포합 빌리루빈을 혈장 순환계로 방출한다.

일반적으로 비장은 경미하게 비정상적인 적혈구나 IgG형 항체로 덮인 적혈구를 주로 파괴한다. 반면, 심각하게 비정상적이거나 IgM형 항체로 덮인 적혈구는 주로 순환계나 간에서 파괴된다.

혈관 외 용혈이 광범위하게 발생하면, 헤모시데린(철 저장 단백질)이 비장, 골수, 신장, 간 및 기타 장기에 과도하게 침착되어 헤모시데린증을 유발할 수 있다.

혈관 외 용혈은 주로 비장에서 발생하며, 원인에 따라 다음과 같이 분류될 수 있다.
* 비정상적인 적혈구를 정상적인 비장이 파괴하는 경우:
* 겸상 적혈구 빈혈: 비정상적인 헤모글로빈으로 인해 적혈구 모양이 변형되어 파괴된다.
* 유전성 구상 적혈구증: 적혈구 막 단백질 이상으로 구형의 적혈구가 생성되어 비장에서 쉽게 파괴된다.
* 지중해 빈혈: 헤모글로빈 구성 성분 생성에 결함이 있어 비정상적인 적혈구가 만들어지고 파괴된다.
* 정상적인 적혈구를 비정상적인 비장 또는 다른 요인이 파괴하는 경우:
* 온식 자가면역 용혈성 빈혈: 체온에서 활동하는 자가항체가 적혈구에 결합하여 만성적으로 용혈을 일으킨다.
* 반치 증후군: 비장 기능 항진으로 인해 정상적인 적혈구까지 과도하게 파괴된다.

5. 진단

용혈성 빈혈의 진단은 환자가 호소하는 증상과 병력을 종합하여 의심하는 것에서 시작된다. 빈혈의 일반적인 증상인 피로, 창백함, 숨가쁨, 빈맥 등이 나타날 수 있으며, 용혈 자체와 관련된 증상으로 오한, 황달, 짙은 소변, 비장 비대 등이 동반될 수 있다. 환자의 과거 병력에서 특정 약물 복용력, 자가면역 질환, 수혈 경험, 인공 심장 판막 유무 등은 용혈의 원인을 추정하는 데 도움이 된다.

진단은 주로 다음과 같은 검사 결과를 바탕으로 이루어진다.
* 기본 혈액 검사: 빈혈의 존재 유무를 확인하고, 파괴된 적혈구를 보충하기 위해 골수에서 새로 만들어지는 미성숙 적혈구(망상적혈구)의 비율이 증가했는지 확인한다. 또한, 혈액 내 유리 헤모글로빈과 결합하는 단백질인 합토글로빈의 수치가 감소했는지 확인한다. 용혈 발생 시 유리 헤모글로빈이 증가하여 합토글로빈과 결합하므로 혈중 합토글로빈 농도는 감소하게 된다.
* [[말초 혈액 도말 검사]]: 혈액을 유리 슬라이드에 얇게 펴서 염색한 후 현미경으로 적혈구의 모양과 크기를 직접 관찰하는 검사이다. 용혈성 빈혈에서는 다음과 같은 특징적인 적혈구 모양이 관찰될 수 있다.
* 분열적혈구(schistocyte): 물리적인 힘에 의해 파괴되어 조각난 적혈구
* 구상적혈구(spherocyte): 정상적인 원반 모양 대신 공 모양을 띤 적혈구
* 물린 세포(bite cell): 비장에서 일부가 제거되어 베어 문 듯한 모양의 적혈구
* 망상적혈구 증가: 골수의 보상 작용으로 미성숙한 적혈구가 증가한 소견

빌리루빈 수치 상승은 황달의 원인이 된다.
* 직접 [[쿰스 검사]](Direct Coombs test, DAT): 적혈구 표면에 항체나 보체가 부착되어 있는지 확인하는 검사이다. 이 검사에서 양성이 나오면 자가면역 용혈성 빈혈을 강력히 시사한다.

6. 치료

용혈성 빈혈의 최종 치료는 원인에 따라 다르며, 근본적인 원인을 해결하는 것이 중요하다.

현저한 빈혈이 있는 경우 수혈로 대증 치료를 할 수 있다. 쿰스 검사(Coombs test) 양성은 환자 수혈에 대한 상대적인 금기 사항이다. 한랭 용혈성 빈혈의 경우 따뜻한 혈액을 수혈하는 것이 유리하다.

중증 면역 관련 용혈성 빈혈의 경우 스테로이드 요법이 필요한 경우가 있다. 스테로이드에 반응하지 않거나 내성이 생긴 경우에는 리툭시맙 또는 면역억제제(아자티오프린, 시클로포스파미드)의 추가를 고려할 수 있다. 급성 중증 사례에서는 메틸프레드니솔론과 정맥 면역글로불린을 병용하여 용혈을 조절할 수 있다.

때때로 비장 절제술이 혈관 외 용혈이나 유전성 구상적혈구증이 우세한 경우(즉, 대부분의 적혈구가 비장에서 제거되는 경우) 도움이 될 수 있다. 용혈로 인해 혈중 빌리루빈 수치가 상승하여 담석증을 합병하는 경우가 많으므로, 비장 절제 시 담낭을 동시에 적출하기도 한다.

알레르기가 원인인 경우, 면역 반응을 억제하기 위해 스테로이드 제제인 프레드니솔론을 경구 복용한다. 다만, 스테로이드제를 대량 및 장기간 복용하면 면역력이 저하되어 기회 감염 등을 유발하고, 골다공증, 당뇨병, 고혈압의 유인이 되므로 주의해야 한다.

미타피바트(Mitapivat)는 2022년 2월 미국에서 의료용으로 승인되었다.

7. 기타 동물

용혈성 빈혈은 인간 외 다른 동물에게도 영향을 미친다. 여러 동물 종에서 특정 유발 요인으로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다.

주목할 만한 사례로 사육 상태의 검은코뿔소에서 용혈성 빈혈이 발견된 경우가 있다. 한 사례에서는 특정 시설의 사육 코뿔소 중 20%가 이 질병에 걸리기도 했다. 이 질병은 야생 코뿔소에게서도 발견된다.

개와 고양이는 적혈구 구성에서 인간과 약간의 차이가 있어 손상에 대한 민감도가 다르다. 특히 양파 섭취로 인한 산화 손상에 더 취약하다. 마늘은 양파보다 개에게 독성이 덜하다.