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스타부딘

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목차

1. 개요

스타부딘은 HIV-1 감염 치료에 사용되는 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제이다. 초기 치료제로는 권장되지 않으며, 다른 HIV 약물과 함께 사용된다. 세계 보건 기구는 높은 독성으로 인해 스타부딘의 점진적인 폐지를 권장하며, 부작용을 줄이기 위해 낮은 용량 사용을 권고한다. 임산부, 소아, 노인 환자군에서의 사용에 대한 안전성 정보가 존재하지만, 부작용이 나타날 수 있다. 흔한 부작용으로는 구역질, 구토, 설사 등이 있으며, 심각한 부작용으로는 말초 신경병증, 젖산 산증 등이 있다. 스타부딘은 지도부딘과의 병용이 권장되지 않으며, 1960년대에 개발되어 1994년 FDA 승인을 받았지만, 부작용과 고가로 인해 개발도상국에서는 사용이 제한적이었다. 2018년에는 일부 제약회사에서 생산이 중단되었다.

2. 의학적 사용/용도

스타부딘은 HIV-1 감염 치료에 사용되지만 완치제는 아니다. 일반적으로 초기 치료제로 권장되지 않는다.[4] 직장 등에서 바늘 찔림이나 감염된 혈액, 기타 체액에 노출된 경우 HIV-1 감염 위험을 줄일 수 있다.[5] HIV 감염을 관리하고 합병증을 줄이기 위해 다른 HIV 약물과 함께 사용된다.[12]

세계 보건 기구(WHO)는 스타부딘의 높은 독성 때문에 단계적 폐지를 권장한다. 약물 사용이 필요한 경우, 부작용 발생을 줄이기 위해 저용량 사용이 권장된다. 그러나 2015년 코크란 리뷰에 따르면 고용량과 저용량 요법 사이에 뚜렷한 장점은 없었다.[6]

2. 1. 특수 환자군

스타부딘은 특정 환자군에서 사용할 때 주의가 필요하다.

임산부의 경우, 태아에게 미칠 수 있는 잠재적인 위험보다 약물 사용으로 인한 이점이 더 클 때 스타부딘을 사용하는 것이 좋다. 스타부딘과 디다노신을 다른 항바이러스제와 함께 복용한 임산부에게서 치명적인 젖산 산증이 나타난 사례가 보고되었다.[31]

출생부터 청소년기에 해당하는 소아 및 청소년은 스타부딘을 안전하게 사용할 수 있으며, 약물 사용 시의 이상 반응과 안전 관련 사항은 성인과 동일하다.[32]

65세 이상 노인 HIV 감염자에 대한 스타부딘 사용 데이터는 없지만, 해당 연령대 환자 중 30%가 약물 복용 후 말초 신경병증을 경험했다.[32] 노인은 신장 기능이 저하되었을 가능성이 커서 독성 부작용 발생 위험이 더 높다.[9]

2. 1. 1. 임신과 수유

스타부딘은 동물 실험에서 태아에게 영향을 미치는 것으로 나타났지만, 사람을 대상으로 한 임상실험에서는 이와 관련된 데이터가 밝혀지지 않았다.[31][7] 따라서 임산부는 잠재적 이점이 태아에게 미치는 잠재적 해로움보다 클 경우에만 스타부딘을 투여해야 한다. 또한, 스타부딘과 디다노신을 다른 항바이러스제와 함께 병용 투여받은 임산부에게서 치명적인 젖산 산증 사례가 보고되었다.[31][7]

미국 질병통제예방센터는 HIV 감염 산모가 모유를 통해 HIV가 전염될 위험을 피하기 위해 아기에게 모유 수유를 하지 않도록 권고한다.[8] 스타부딘이 동물 모유로 들어간다는 증거가 있지만, 사람 모유에 대한 데이터는 없다.[7]

2. 1. 2. 소아

태아가 태어난 시기부터 청소년기에 해당하는 연령대의 소아 및 청소년에서 스타부딘을 사용하는 것은 안전하다. 약물 사용 시의 이상반응과 안전에 관한 사항은 성인에서와 동일하다.[32][7]

2. 1. 3. 노인

HIV에 감염된 65세 이상 성인(노인)에서의 스타부딘 사용에 대한 데이터는 없다. 하지만 65세 이상 환자 12,000명 중 30%가 이 약물을 복용했을 때 말초 신경병증을 경험하였다.[32][7] 또한 노인은 신장 기능이 저하될 가능성이 더 크기 때문에 독성 부작용이 발생할 가능성이 더 높다.[33][9]

3. 이상반응

스타부딘의 흔한 부작용으로는 구역, 구토, 설사, 두통, 위장관 불편함 등이 있다.[32] 심각한 부작용으로는 말초신경병증, 젖산산증, 췌장염, 간독성, 간비대, 지방위축증/지질영양이상증 등이 있다.[32]

스타부딘 복용 시 이러한 심각한 이상반응 발생 여부를 주의 깊게 관찰해야 한다. 말초신경병증은 복용량과 관련이 있으며, 약 복용을 중단하면 증상이 완화될 수 있다. HIV-1 감염이 심하거나, 말초신경병증을 앓았던 경험이 있거나, 신경 관련 이상반응을 일으키는 다른 약물을 복용했던 환자들에게서 이러한 부작용이 더 자주 나타난다.[32]

실험실 시험 결과 스타부딘은 유전 독성을 보였으나, 임상에서 사용되는 용량에서는 암을 유발하는 효과는 발견되지 않았다. 고용량 복용 시 고젖산혈증, 골밀도 저하, 사지 지방 감소, 중성지방 증가 등이 나타났다. 스타부딘은 항바이러스제 중 지질영양이상증을 유발할 위험이 큰 약물로, 이러한 이유로 현재 선진국에서는 적절한 치료 약물로 고려하지 않는다.[32]

태국에서 진행된 연구에 따르면 HLA-B*4001 유무가 스타부딘 복용 시 지방영양이상증 발생 여부를 예측하는 유전적 지표가 될 수 있으며, 이를 통해 스타부딘 복용을 피하거나 노출 시간을 줄일 수 있다.[34]

인도와 같이 의료 자원이 부족한 환경에서는 스타부딘이 여전히 1차 치료제로 사용되고 있다. 말초신경병증이 발생하거나 임산부인 경우에만 2차 선택 약물인 지도부딘을 사용한다. 치료 경험이 없는 환자에 대한 안전성과 효능이 보장되는 용량 정보는 아직 밝혀지지 않았다.[34]

2009년 11월 30일, 세계보건기구(WHO)는 지속적이고 회복 불가능한 부작용 때문에 스타부딘 사용 중단을 권고했다. 개발도상국에서는 스타부딘이 저렴하고 구하기 쉬워 1차 치료제로 널리 쓰였지만, 독성이 덜하고 효능이 같은 지도부딘(AZT) 또는 테노포비르(TDF)를 대체제로 권장했다.[35]

3. 1. 흔한 부작용

3. 2. 심각한 부작용/이상반응



이러한 심각한 부작용/이상반응 발생 여부를 모니터링한다. 말초신경병증 발생은 용량과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 약물 중단 시 해결될 수 있다. 진행된 HIV-1 질환이 있거나, 말초 신경병증 병력이 있거나, 신경병증과 관련된 다른 약물을 복용하는 사람에게서 이러한 부작용이 더 자주 발생한다.[32][7]

스타부딘은 실험에서 유전 독성이 있는 것으로 나타났지만, 임상 용량에서는 발암 효과가 존재하지 않는다. 고용량 투여 시 고젖산혈증, 골밀도 (BMD) 감소, 사지 지방 감소 및 트리글리세리드 증가가 발견되었다. 또한 지방 이영양증을 일으킬 가능성이 가장 높은 항바이러스 약물 중 하나이며, 이러한 이유로 선진국에서는 더 이상 대부분의 환자에게 적절한 치료법으로 간주되지 않는다.[32]

4. 약물 상호작용

지도부딘과 함께 복용하면 세포 내에서 스타부딘의 인산화 과정을 저해할 수 있어 병용 사용은 권장되지 않는다. 다른 항 HIV 약물들은 이러한 작용을 보이지 않는다.

스타부딘은 혈장단백질과 결합하거나 주된 사이토크롬 P450 이성체의 기능을 억제하지 않는다. 그러므로 사이토크롬 P450을 통해서 대사되거나 혈장단백질과 결합하는 약물들과는 특별히 큰 상호작용을 보이지 않는다.[36] 지도부딘과의 동시 사용은 스타부딘의 세포 내 인산화를 억제할 수 있으므로 권장되지 않는다. 다른 항 HIV 약물은 이러한 특성을 가지고 있지 않다.[12]

스타부딘은 단백질 결합성이 없으며 주요 시토크롬 P450 동종 효소를 억제하지 않는다. 따라서 이러한 경로를 통해 대사되는 약물 또는 단백질 결합 약물과의 유의미한 약물 상호 작용은 발생할 가능성이 낮다.

5. 작용 기전

스타부딘은 티미딘의 뉴클레오사이드 유사체로, 세포 내에 존재하는 키나아제에 의해 인산화되어 활성형인 스타부딘 삼인산이 된다. 스타부딘 삼인산은 자연 상태의 기질인 티미딘 삼인산과 경쟁하여 HIV의 역전사효소에 결합해 그 기능을 저해한다. 역전사효소는 바이러스가 자신의 유전물질을 숙주의 DNA에 삽입하기 위해 사용하는 효소로, 바이러스의 유전물질인 RNA를 DNA 형태로 복사한다. 스타부딘 삼인산이 티미딘 삼인산 대신 DNA 가닥에 삽입되면서 DNA 복제 과정을 중단시킨다.

6. 약동학적 특성

스타부딘은 흡수가 빠르고 경구 생체이용률이 높다(F = 0.86).[36][12] 혈액 내 단백질에 결합하지 않는다.[36][12] 제거는 간 대사에 의해 최소한으로 영향을 받으며, 산화 및 글루쿠론산 포합은 미량의 대사 산물을 생성한다.[36][12] 대부분 소변으로 배설되며, 주로 변화되지 않은 형태로 배설된다.[36][12]

7. 역사

스타부딘은 1960년대에 제롬 호르비츠에 의해 처음 만들어졌으며 원래 D4T라는 이름이었다.[13][37] 1980년대에 에이즈(AIDS)가 유행하면서 윌리엄 프루소프와 예일 대학교의 다른 연구자들은 스타부딘의 항-HIV 특성을 발견했다.[14][36] 브리스톨-마이어스 스퀴브는 이 약품을 제리트(Zerit)라는 상표명으로 제조했다.[36]

1990년, 예일 대학교는 HIV 치료를 위한 스타부딘(d4T) 사용에 대한 특허를 받았고, 브리스톨-마이어스 스퀴브에 해당 약품을 제리트(Zerit)라는 브랜드명으로 제조할 수 있는 독점 라이선스를 부여했다.[14]

스타부딘은 1992년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 병행 승인 지위를 받은 최초의 약물로, FDA가 승인 전에 환자에게 스타부딘을 사용할 수 있도록 허용했다. 스타부딘은 FDA의 가속 승인 절차에 따라 제출되었다. 이 절차를 통해 스타부딘의 효과는 임상적 종말점 대신 대리 지표인 CD4에 미치는 영향으로 측정되었다. FDA는 CD4 세포 수의 증가는 에이즈와 HIV 감염에 대한 약물의 효과를 나타내는 지표라고 결론 내렸다. 스타부딘은 1994년 6월 27일에 FDA로부터 에이즈 및 HIV 감염 치료제로 승인된 네 번째 약물이었다. 승인 후에도 약물의 임상적 이점을 평가하기 위한 연구가 계속 진행되었다. 임상적 이점이 나타나지 않으면 가속 승인이 철회될 수 있다.[16][38]

제리트는 높은 가격(연간 1600USD 이상) 때문에 개발도상국의 감염자들에게는 비쌌다. 국경없는 의사회(MSF)는 남아프리카에서 환자 1인당 연간 40USD에 스타부딘을 판매하려는 인도 제조업체를 찾았다. 그러나 예일 대학교가 남아프리카에서 스타부딘에 대한 특허를 받았고, 인도 제네릭 제조업체에 라이선스를 발급하려 하지 않으면서 이 거래는 무산되었다. 학생들이 국경없는 의사회를 지지하며 예일 대학교에 접근하여 브리스톨-마이어스 스퀴브에 남아프리카에서의 스타부딘 가격 인하 및/또는 제네릭 제조업체에 특허 라이선스 발급을 압박하도록 요구했다. 이 문제가 공개된 후, 브리스톨-마이어스 스퀴브는 남아프리카에서 스타부딘 특허를 시행하지 않고, 사하라 이남 아프리카에서 제리트를 연간 55USD에 판매하겠다고 발표했다.[15]

2018년, 마일란 제약(Mylan Pharmaceuticals)은 스타부딘 20mg, 30mg, 40mg 캡슐 생산을 중단했다.[17][39]

참조

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[2] 웹사이트 Stavudine Monograph for Professionals - Drugs.com https://www.drugs.co[...] 2016-11-09
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[4] 웹사이트 Updated Guidelines for Antiretroviral Postexposure Prophylaxis After Sexual, Injection Drug Use, or Other Nonoccupational Exposure to HIV—United States, 2016 Annals of Emergency Medicine 2016-08-11
[5] 웹사이트 Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents http://aidsinfo.nih.[...] U.S. Department of Health and Human Services (HHS) 2016-07-14
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