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아편제

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목차

1. 개요

아편제는 양귀비에서 자연적으로 발견되는 알칼로이드뿐만 아니라, 이와 유사한 약리 작용을 가진 약물을 포괄하는 용어이다. 벤질이소퀴놀린 알칼로이드 그룹에 속하며, 모르핀, 코데인, 테바인 등이 주요 아편제로 분류된다. 아편제는 주로 통증 관리에 사용되며, 급성 폐부종이나 호흡 곤란 완화에도 활용될 수 있다. 부작용으로는 진정, 메스꺼움, 변비 등이 있으며, 장기 사용 시 중독 위험이 있다. 아편제 금단 증후군은 장기 사용 중단 또는 감량 시 발생할 수 있다.

2. 용어

"아편제"(Opiate)라는 이름은 주요 성분이 아편에 함유되어 있기 때문에 붙은 것이다.[52] 아편은 덜 자란 양귀비(학명: ''Papaver somniferum'') 열매의 유액을 모아 굳힌 것이다.

아편제는 벤질이소퀴놀린 알칼로이드의 큰 생화학적 그룹에 속하며, 양귀비에서 자연적으로 발생하는 알칼로이드라는 점에서 그 이름이 유래되었다. 주요 향정신성 아편제는 모르핀, 코데인, 테바인이다. 파파베린, 노스카핀 등 약 24종의 알칼로이드도 아편에 존재하지만, 이들은 사람의 중추신경계에 미치는 작용이 전혀 없거나 미미하다.

"아편제"(opiate)라는 용어는 엄밀하게는 양귀비에서 자연적으로 발견되는 알칼로이드만을 지칭하지만, 아편과 유사하거나 모르핀과 유사한 약리 작용을 가진 약물을 설명하기 위해 오용되는 경우가 많다. 이러한 약물은 오피오이드라는 더 넓은 분류로 부르는 것이 적절하다.

3. 알칼로이드

아편제는 벤질이소퀴놀린 알칼로이드 그룹에 속하며, 양귀비에서 자연적으로 발생하는 알칼로이드이다. 주요 정신 활성 아편제에는 모르핀, 코데인, 테바인이 있다. 파파베린, 노스카핀 및 약 24개의 다른 알칼로이드도 아편에 존재하지만, 이들은 사람의 중추 신경계에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않기 때문에 아편제로 간주되지 않는다.

드물게 아편 분석에서 히드로코돈과 히드로모르폰이 극소량 검출되는데, 이는 아직 밝혀지지 않은 과정에서 식물에 의해 생성되는 것으로 보인다. 디히드로코데인, 옥시모르폴, 옥시코돈, 옥시모르폰, 메토폰 등 모르핀 및/또는 히드로모르폰의 다른 유도체도 아편에서 미량으로 발견될 수 있다.

나프토퀴논 등 다른 단순한 유기 화합물로부터 아편제의 완전한 합성이 가능하지만, 매우 번거롭고 경제성이 떨어진다. 따라서 아편제 계열의 진통제는 대부분 양귀비에서 직접 추출되거나, 주로 테바인을 중심으로 천연 아편제로부터 합성된다.[43]

3. 1. 모르핀

모르핀의 화학 구조


모르핀은 가장 일반적으로 사용되는 아편제이자 아편의 주 성분이다. 양질의 아편은 약 9 - 14%의 모르핀을 함유하고 있다.[55] 모르핀은 강한 진통 억제, 폐부종 방지 등에 사용되지만,[56] 만성 중독 증상이 있어 한국에서는 의사의 처방 없이는 사용할 수 없다.

아편 유사제는 폐부종을 유발하기도 하지만, 모르핀은 폐부종 치료에 사용될 수 있다.[47][48]

모르핀은 의학적으로 매우 중요한 알칼로이드이지만, 의료 현장에서는 모르핀보다 작용이 완만하고 대부분 모르핀에서 생성되는 코데인이 더 많이 사용된다. 코데인은 모르핀보다 경구 생체 이용률이 예측 가능하고, 작용이 완만하여 투여량 조절이 용이하며 남용 가능성이 적다는 장점이 있다.

3. 1. 1. 헤로인

헤로인은 모르핀의 아세틸화합물로 화학명은 디아세틸모르핀이다. 과거 마취제로 사용되었으나 호흡기능을 마비시키는 부작용이 크고 강한 중독성이 있어 한국을 포함한 전 세계에서 사용이 금지되었다.[55]

헤로인(디아세틸모르핀)은 모르핀의 전구약물이며, 투여 후 간에서 모르핀으로 약물 대사된다. 헤로인의 주요 대사 산물 중 하나인 6-모노아세틸모르핀(6-MAM) 또한 모르핀의 전구약물이다. 헤로인은 지질 용해도를 증가시키기 위해 모르핀을 아세틸화하여 생성된다.[15][16] 헤로인에는 약리 활성이 없으며, 먼저 대사되어 활성 대사산물인 모르핀, 6-모노아세틸모르핀, 3-모노아세틸모르핀이 됨으로써 작용한다.

헤로인 사용자 사이에서 빈번하게 아편 유사제 유발성 폐부종이 발생한다는 보고가 있다.[44][45]

3. 1. 2. 모르핀 에스테르류

니코모르핀, 디아모르핀, 디프로파노일모르핀, 데소모르핀, 메틸데소르핀, 아세틸프로피오닐모르핀, 디벤조일모르핀, 디아세틸디히드로모르핀 등은 모르핀에서 파생되었다.[22] 6-Monoacetylmorphine|6-모노아세틸모르핀영어 역시 모르핀의 프로드러그이다.[49]

3. 2. 코데인

코데인


코데인은 모르핀의 메틸화합물로 아편 속에 약 0.7-0.25% 정도 함유되어 있다.[55] 약효는 모르핀의 1/6 정도로 작지만 여전히 중독성이 있다.[57]

코데인은 더 크고 예측 가능한 경구 생체 이용률을 가지기 때문에 투여량 조절이 더 용이하다. 코데인은 CYP2D6에 의해 활성 형태인 모르핀으로 대사되는데, 이 효소의 활성 정도에 따라 효과가 달라진다. CYP2D6 활성이 낮은 사람은 코데인의 진통 효과를 거의 느끼지 못하는 반면, 활성이 높은 사람은 약물이 너무 빨리 대사되어 부작용을 겪을 수 있다.[13]

이러한 특징 때문에 코데인은 모르핀보다 남용 가능성이 적다고 알려져 있으며,[8] 더 많은 양이 의학적으로 사용된다.

3. 3. 테바인

테바인은 모르핀, 코데인과 화학적으로 유사하지만, 진정 작용을 하는 두 약물과는 달리 흥분 효과가 있다.[57]

테바인


4. 합성

아편제는 나프토퀴논 또는 기타 간단한 유기 출발 물질로부터 완전 합성이 가능하지만, 이는 지루하고 비경제적인 과정이다.[10] 따라서 오늘날 사용되는 대부분의 아편 유사 진통제는 양귀비에서 추출하거나, 특히 테바인과 같은 아편제로부터 합성된다.[10]

2015년에는 유전자 변형 효모를 사용하여 테바인과 하이드로코돈의 생합성에 성공했다는 보고가 있었다.[11][12] 상업적 규모로 확장하면 생산 시간을 1년에서 며칠로 단축하고 비용을 90%까지 절감할 수 있을 것으로 기대된다.[11][12]

5. 약동학

아편제는 넓은 범위의 생합성 벤질이소퀴놀린 알칼로이드 그룹에 속하며, 양귀비에서 자연적으로 발생하는 알칼로이드라는 점에서 그 이름이 유래되었다. 주요 정신 활성 아편제에는 모르핀, 코데인, 테바인이 있다. 파파베린, 노스카핀 및 약 24개의 다른 알칼로이드도 아편에 존재하지만 인간 중추 신경계에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.

아편 의존 및 남용은 아편제의 약동학적 특성과 사용자의 중독 성향을 포함한 다양한 요인에 따라 나타난다.[9]

5. 1. 코데인

코데인은 모르핀의 메틸화합물로 아편 속에 약 0.7-0.25% 정도 함유되어 있다.[55] 약효는 모르핀의 1/6 정도로 작지만 여전히 중독성이 있다.[57]

모르핀이 가장 의학적으로 중요한 아편유사제임에도 불구하고, 더 많은 양의 코데인이 의학적으로 소비되며, 대부분 모르핀으로부터 합성된다. 코데인은 더 크고 예측 가능한 경구 생체이용률을 갖는다. 코데인은 상당한 양의 다형성으로 인해 CYP2D6에 의해 활성 형태인 모르핀으로 신뢰할 수 있게 대사되지 않는다. 많은 개인은 모르핀으로의 상당한 대사가 부족하여 치료 효과를 경험하지 못한다(하지만 메스꺼움/구토 또는 변비가 있을 수 있다). 상당수의 인구가 신속하거나 초고속 대사자이며 모유나 소량의 투여만으로도 치명적인 독성을 빠르게 유발할 수 있다.

코데인은 프로드러그로, 모르핀으로 전환되어 ''μ''-아편 수용체에 작용한다. CYP2D6 효소의 대사에 의해 모르핀으로 전환된다. CYP2D6 활성이 낮은 사람은 코데인을 전혀 대사하지 못하여 진통 효과를 경험하지 못할 수 있다. 반대로, CYP2D6 활성이 빠르거나 초고속인 사람은 약물을 너무 빨리 대사하여 진정 및 치명적인 호흡 억제와 같은 용량 관련 부작용을 경험할 수 있다.[13]

5. 2. 펜타닐

펜타닐은 피페리딘 계열의 합성 아편유사제로, 강력한 ''μ-수용체'' 작용제이며 모르핀보다 80~100배 강력하다.[17] 작용 발현이 빠르고 작용 지속 시간이 짧지만, 지속적으로 사용할 경우 제거 반감기와 효과 지속 시간이 모르핀보다 길다.[17] 간에서 CYP3A4 효소에 의해 대사되어 노르펜타닐이라는 화합물이 된다.[17]

5. 3. 헤로인

헤로인(디아세틸모르핀)은 모르핀에서 파생된 반합성 오피오이드이다.[15] 모르핀을 아세틸화하여 만드는데, 이는 지질 용해도를 높이기 위한 과정이다.[16] 헤로인은 체내에 투여된 후 간에서 약물 대사를 통해 모르핀으로 변환되는 전구약물이다.[15] 헤로인의 주요 대사 산물 중 하나인 6-Monoacetylmorphine|6-모노아세틸모르핀영어(6-MAM) 또한 모르핀의 전구약물이다.

모르핀에서 유도된 반합성 오피오이드로는 헤로인 외에도 니코모르핀, dipropanoylmorphine|디프로파노일모르핀영어, 데소모르핀, methyldesorphine|메틸데소르핀영어, acetylpropionylmorphine|아세틸프로피오닐모르핀영어, 디벤조일모르핀, diacetyldihydromorphine|디아세틸디히드로모르핀영어 등이 있다.[49]

5. 4. 하이드로모르폰

하이드로모르폰은 모르핀에서 파생되었으며, 모르핀의 대체재로 사용될 수 있다. 경구 투여 시 초회 통과 효과가 높으며, 주로 간에서 하이드로모르폰-3-글루쿠로니드(H3G)로 글루쿠론산화된다. 하이드로모르폰의 75%는 신장을 통해 배설되며, 7%는 모약물 상태로 배설된다.[17]

5. 5. 메페리딘

메페리딘은 아릴피페리딘 계열에 속하는 합성 아편제이다. 모르핀의 10분의 1 정도 효능을 가진 강력한 ''μ-r'' 수용체 작용제이다. 역사적으로 오한을 치료하는 데 사용되었으며 반감기는 3~4시간이다. 간에서 노르메페리딘, 노르메피리디닉산, 메페리디닉산의 활성 대사물질로 대사된다. 노르메페리딘은 신장 기능 저하 환자에게 반복 투여 시 독성 수준으로 축적될 수 있으며 중추신경계 흥분 및 발작을 유발할 수 있다.[17]

5. 6. 메타돈

메타돈은 모르핀에 비해 생체 이용률과 반감기가 더 높다.[18] 간에서 CYP3A4 효소에 의한 N-탈메틸화를 통해 비활성 대사 산물로 대사된다. 개인별 CYP3A4 수치가 다르기 때문에 개인 간 변동성이 크다.[19] 중등도에서 중증 통증 치료뿐만 아니라 아편 유사제 의존성 치료에도 승인되었다.[20] 약물 상호 작용, 간 독성 및 환자 변동성의 위험이 높기 때문에 메타돈 클리닉에서 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.[21] 또한 다른 아편 유사제에 비해 메타돈으로 치료받는 환자에서 사망 위험이 증가하는데, 이는 QTc 연장 및 심장 부정맥 때문인 것으로 생각된다.

5. 7. 모르핀

모르핀은 간에서 모르핀-3-글루쿠로나이드(M3G)와 모르핀-6-글루쿠로나이드(M6G)로 대사되며, 신장을 통해 배설된다.[23] M6G는 강력한 진통 활성을 가지며 오피오이드 수용체에 결합하여 모르핀의 치료 효과에 주요 기여를 한다.[23] 반면 M3G는 진통제 역할을 하지 않고 오피오이드 수용체에 대한 친화성이 낮아 모르핀과 M6G의 치료 효과를 억제할 수 있다. 모르핀 고용량 투여 시 M3G는 과민성 통각, 이질통, 근간대성 경련과 같은 신경 독성 부작용을 유발할 수 있다.[24]

5. 8. 옥시모르폰

옥시모르폰은 모르핀의 동족체이다. 옥시모르폰은 6-하이드록시옥시모르폰과 옥시모르폰-3-글루쿠로나이드로 대사되며, 40%가 대사 산물로 배설된다. 6-하이드록시옥시모르핀은 활성이 있으며, 모약물과 1:1의 비율로 존재한다. 옥시모르폰-3-글루쿠로나이드의 활성은 알려져 있지 않다.[17]

6. 적응증

아편 활성을 가진 아편제는 주로 통증 관리에 사용되며, 통증과 기능 모두에서 환자에게 위험보다 이점이 있을 것이라는 전제하에 사용된다.[25] 또 다른 적응증은 급성 상황(폐부종)과 말기 환자 모두에서 숨 가쁨의 증상 완화이다.[26][27]

코데인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰과 같은 오피오이드는 전통적으로 급성 바이러스성 기침(급성 기관지염), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 악화로 인한 기침, 만성 바이러스 후 기침, 만성 특발성 기침 및 기타 원인으로 인한 기침 치료에 사용되어 왔다. 남용 가능성, 빈번한 위장관계 부작용, 그리고 뚜렷한 이점이 없음을 보여주는 여러 연구를 고려할 때, 소아의 기침 치료에 오피오이드 사용은 권장되지 않는다. 광범위한 사용에도 불구하고, 성인의 기침에 오피오이드 사용을 뒷받침하는 과학적 근거는 적은 표본 크기, 열악한 연구 설계, 그리고 정확하게 측정했을 때 기침 횟수가 약간 감소할 수 있다는 불확실한 결과를 보여주는 것으로 두드러진다.

7. 합병증 및 부작용

아편제 사용과 관련된 흔한 부작용으로는 진정, 메스꺼움, 어지럼증, 구토, 변비, 신체적 의존성, 내성, 그리고 잠재적으로 치명적인 호흡 억제가 있다.[30] 이 중 가장 흔한 부작용은 변비와 메스꺼움이다. 변비에 대한 내성은 생기지 않기 때문에[30] 변 완화제나 하제(폴리에틸렌 글리콜, 도큐세이트, 센나)가 아편제와 함께 처방되는 경우가 많다.[31]

과다 복용은 의도적이든, 우발적이든, 아니면 코데인(또는 트라마돌, 코데인과 마찬가지로 μ-수용체에 대한 고유한 효과가 거의 없지만 μ-작용제인 활성 대사산물로 작용하는 프로드러그인 비 아편제 아편제)의 빠른 2D6 전환으로 인해 발생할 수 있다.

덜 흔한 부작용으로는 위 배출 지연, 과민성 통각, 면역학적 및 호르몬 기능 장애(만성 아편제를 복용하는 남성에게 저생식샘 기능 저하증이 종종 나타나지만 임상적으로 항상 명백하지는 않음), 근육 강직, 근간대 경련 등이 있다.[32]

만성 아편제 사용은 예측 가능한 내성으로 이어지며, 비교적 빠르게(수일에서 수주) 발생할 수 있다. 이는 적당한 용량(예: 하루 25mg 이상의 옥시코돈)에서도 발생한다. 이러한 현상으로 인해 환자는 행복감을 얻기 위해 더 높은 용량이나 더 잦은 투여를 필요로 할 수 있지만, 아편제 용량에 대한 내성이 효능 손실과 관련이 없는 것으로 보이기 때문에 진통 효과에는 영향을 미치지 않을 수 있다.[34] 내성은 μ-수용체(및 다른 수용체)의 상향 조절과 관련이 있다.

농도 의존적 부작용은 약물 대사를 변경할 수 있는 사용자의 유전적 다형성에 따라 달라질 수 있다. Cytochrome P450(특히 CYP2D6뿐만 아니라 CYP3A4)는 다양한 아편제를 활성 대사산물로 대사시키는 역할을 하며, CYP450 활성의 변화는 혈청 약물 수치의 변화를 초래한다.[35]

8. 약리학 (통증)

아편제는 억제성 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 결합하는 아편 수용체에 작용한다. 아편 수용체는 μ (뮤), δ (델타), κ (카파)의 세 가지 종류로 나뉜다.[36]

아편 수용체의 70% 이상은 척수의 배쪽 뿔에서 통각 수용기의 중추 말단에 주로 위치한 μ 수용체이다. 나머지 30%는 2차 척수시상로 뉴런 및 개재 뉴런의 수상돌기에서 시냅스 후에 위치한다.[36]

아편제가 GPCR에 작용제로 결합하면, 아데닐산 시클라아제의 억제, 칼슘 이온 채널의 억제, 칼륨 이온 채널의 자극을 유발하는 신호 전달 연쇄 반응이 일어난다. 이러한 변화의 순 효과는 세포 내 cAMP 감소와 뉴런 세포의 과분극으로, 신경 전달 물질 방출을 감소시킨다.[37] 이러한 경로를 통해 아편제가 뮤 수용체에 결합하여 활성화되면 통증 신호 전달이 감소한다. 이 경로는 아편제가 알려지고 사용되는 진통 특성을 목표로 한다. 뮤 수용체의 다른 임상적으로 중요한 역할은 호흡 및 심혈관 기능, 위장관 연동운동, 섭식 및 기분과 관련된 것이다.[38] 이러한 다른 경로는 고용량의 호흡 억제, 만성 사용 시 변비, 중독성 등 아편제 사용의 부작용을 설명하기 때문에 중요하다.[32]

9. 절대 금기 사항

다음과 같은 상태의 환자는 아편제를 사용해서는 안 된다.[39]


  • 심각한 호흡 불안정
  • 급성 정신 불안정
  • 조절되지 않는 자살 위험
  • 진단된 비-니코틴 물질 남용
  • 메타돈 처방 시 500밀리초보다 긴 QTc 간격
  • 통제 물질의 급성 유용
  • 특정 아편제 사용에 대한 이전 시도에서 불내성
  • 심각한 부작용 또는 효능 부족

10. 처방 남용 위험 요소

다음은 아편제 처방 오용의 위험 요소이다.[40]


  • 과거 또는 현재의 약물 남용 이력
  • 진단되지 않은 정신 질환 (아직 확인 및 치료되지 않음)
  • 젊은 나이
  • 약물 남용의 가족력
  • 약물 사용을 조장하는 사회 환경
  • 아편제 장기간 사용 또는 치료


통계적으로, 약물 사용 이력과 정신과적 동반 질환을 가진 중년 환자는 자살과 같은 높은 사망 위험을 보인다.

의인성 생리적 및 심리적 약물 의존은 어떤 배경의 환자에게나 발생할 수 있다. 일부 의사는 아편제 처방에 더 관대하며, 환자는 의사의 지시에 따라 아편제에 의존하게 된다.[41]

11. 아편제 금단 증후군

아편제 금단 증후군은 아편제의 장기 사용을 갑자기 중단하거나 감량함으로써 발생한다.[9]

참조

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