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아프레피탄트

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목차

1. 개요

아프레피탄트는 NK1 수용체 길항제로, 화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)와 수술 후 오심 및 구토(PONV)를 예방하는 데 사용되는 약물이다. 온단세트론, 덱사메타손과 함께 사용될 수 있으며, 5-HT3 길항제와 병용 시 CINV 예방 효과를 높인다. 아프레피탄트는 NK1 수용체의 신호를 차단하여 작용하며, 뇌혈관장벽을 통과하여 뇌의 NK1 수용체에 결합한다. 이 약물은 CYP3A4의 중등도 저해제이자 CYP2C9의 유도제로서 다른 약물과의 상호작용이 있으며, 부작용으로는 피로, 식욕 부진, 변비 등이 나타날 수 있다. 2003년 미국 FDA에서 CINV 예방 목적으로 승인되었으며, 카나비노이드 과다 구토 증후군 치료에도 잠재적 효과가 있는 것으로 연구되고 있다.

2. 의학적 사용

화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)와 수술후 오심 및 구토(PONV)를 막기 위해 사용된다.[38] 온단세트론이나 덱사메타손과 함께 투여할 수도 있다.[38] 아프레피탄트 등의 NK1 수용체 길항제를 5-HT3 길항제와 병용 투여하면 급성과 지연성 CINV 모두를 예방하는 데에 5-HT3 길항제의 효능이 유의미하게 증가한다.[43]

아프레피탄트는 화학요법으로 유발된 메스꺼움과 구토를 예방하고 수술 후 메스꺼움과 구토를 예방하는 데 사용된다.[4] 온단세트론 및 덱사메타손과 함께 사용할 수 있다.[4]

항악성 종양제(시스플라틴 등) 투여에 따른 소화기 증상(구역, 구토)(지발기를 포함)

2. 1. 화학요법 유발성 오심 및 구토 (CINV) 예방

아프레피탄트는 화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)와 수술후 오심 및 구토(PONV)를 막기 위해 사용된다.[38] 온단세트론이나 덱사메타손과 함께 투여할 수도 있다.[38] NK1 수용체 길항제를 5-HT3 길항제와 병용 투여하면 급성과 지연성 CINV 모두를 예방하는 데에 5-HT3 길항제의 효능이 유의미하게 증가한다.[43]

아프레피탄트는 항악성 종양제(시스플라틴 등) 투여에 따른 소화기 증상(구역, 구토)(지발기를 포함)을 예방하는데 사용된다.[4]

2. 2. 수술 후 오심 및 구토 (PONV) 예방

아프레피탄트는 수술후 오심 및 구토(PONV)를 예방하는 데 사용된다.[4] 온단세트론이나 덱사메타손과 함께 투여할 수도 있다.[4][38]

3. 작용 기전

아프레피탄트는 NK1 수용체의 신호를 차단하기 때문에 NK1길항제로 분류된다. 따라서 환자의 구토 가능성을 감소시킨다.

NK1은 중추 및 말초 신경계에 존재하는 G 단백질 연결 수용체이다. 이 수용체에는 P 물질 (SP)이라고 불리는 주요 리간드가 존재한다. P 물질은 11개의 아미노산으로 구성된 신경 펩타이드로, 뇌로부터의 자극이나 정보를 전달한다. 뇌의 구토 중추에 고농도로 존재하며, 활성화되면 구토 반사가 유발된다. 이 외에도, 말초 수용체에서 중추로의 통각 자극 전달에도 중요한 역할을 한다.

아프레피탄트는 뇌의 신경 세포 수용체에 결합하는 P 물질을 차단함으로써, 세포 독성 화학요법제에 의해 유발되는 급성 및 지연성 구토를 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 아프레피탄트가 뇌혈관장벽을 통과하여 인간 뇌 내의 NK1 수용체에 결합한다는 것이 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 이용한 연구에서 밝혀졌다[49]。더욱이, 화학요법에 의한 오심·구토의 예방에도 사용되는 5-HT3 수용체 길항제인 온단세트론이나 부신피질 호르몬인 덱사메타손의 활성을 높이는 것도 밝혀졌다[50]。

3. 1. NK1 수용체

NK1 수용체는 G 단백질 연결 수용체(GPCR)의 일종으로, 중추신경계와 말초신경계뿐만 아니라 신경세포, 뇌줄기, 혈관내피세포, 위장관계, 근육, 비뇨생식계, 폐 조직, 갑상선, 각종 면역 세포 등 다양한 조직에 분포한다.[44][45][46][47] 주된 리간드는 11개의 아미노산으로 이루어진 신경펩타이드인 P물질이다.[48] P물질은 뇌의 구토중추에서 높은 농도를 보이며 활성화되었을 때 구토반사를 유발하고, 말초 수용기에서 중추신경계로의 통증 자극 전달에도 중요한 역할을 한다.

3. 2. P 물질 (Substance P)

P 물질(Substance P, SP)은 11개의 아미노산으로 구성된 신경펩타이드로, NK1 수용체의 주된 리간드이다.[48] 뇌의 구토 중추에 고농도로 존재하며, 활성화되면 구토반사를 유발한다.[48] P 물질은 말초 수용기에서 중추신경계로의 통증 자극 전달에도 중요한 역할을 한다.[48] 아프레피탄트는 P 물질이 뇌의 신경세포에 존재하는 NK1 수용체에 결합하는 것을 막아, 세포독성을 가지는 화학요법 약제들로 인한 급성과 지연성 구토를 모두 억제한다.[49]

4. 약리학

평균 생체이용률은 60~65% 정도이다. 대부분 CYP3A4에 의해 대사되며 적은 양이 CYP1A2와 CYP2C19에 의해 대사된다. 아프레피탄트의 여러 대사산물이 사람의 혈장에서 발견되며 약한 활성만을 가진다.[53] 14C영어로 표지된 아프레피탄트의 전구 약물(L-758298)을 정맥 주사로 투여한 연구에서, 전구 약물은 아프레피탄트로 빠르게 완전히 변환되었다. 이때 방사능의 대략 57%가 소변으로, 45%는 대변으로 배출되었다. 소변에서 변환되지 않은 채 나온 전구 약물은 존재하지 않았다.[53]

4. 1. 약동학

아프레피탄트의 평균 생체이용률은 60~65% 정도이다.[53][11] 주로 CYP3A4 효소에 의해 대사되며, 일부는 CYP1A2, CYP2C19에 의해서도 대사된다.[53][11] 여러 대사산물이 사람의 혈장에서 발견되며 약한 활성만을 가진다.[53][11]14C영어로 표지된 아프레피탄트의 전구약물(L-758298)을 정맥 주사로 투여한 연구에서, 전구 약물은 아프레피탄트로 빠르게 완전히 변환되었다.[53][12] 이때 방사능의 대략 57%가 소변으로, 45%는 대변으로 배출되었다. 소변에서 변환되지 않은 채 나온 전구 약물은 존재하지 않았다.[53][12]

4. 2. 약력학

아프레피탄트는 평균 생체이용률이 60~65% 정도이다. 대부분 CYP3A4에 의해 대사되며 적은 양이 CYP1A2와 CYP2C19에 의해 대사된다. 아프레피탄트의 여러 대사산물이 사람의 혈장에서 발견되며 약한 활성만을 가진다.[53] 14C로 표지된 아프레피탄트의 전구 약물(L-758298)을 정맥 주사로 투여한 연구에서, 전구 약물은 아프레피탄트로 빠르게 완전히 변환되었다. 이때 방사능의 대략 57%가 소변으로, 45%는 대변으로 배출되었다. 소변에서 변환되지 않은 채 나온 전구 약물은 존재하지 않았다.[53]

5. 상호작용

CYP3A4의 중등도 저해제이자 CYP2C9의 유도제인 아프레피탄트는 다른 약물과 함께 투여하였을 때 CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 농도는 높이고, 반대로 CYP2C9에 의해 대사되는 약물의 농도는 낮출 수 있다. 따라서 단독으로 투여하였을 때와 비슷한 수준의 효과를 내기 위해서는 CYP3A4에 의해 대사되는 덱사메타손이나 메틸프레드니솔론의 용량은 줄여서 투여하여야 한다. 반면 호르몬성 피임제의 효과가 아프레피탄트 투여 후 28일까지 감소할 수 있어 피임을 원할 시 경구용 피임제 외에 다른 피임법을 써야 한다. 또한 와파린이나 톨부타미드, 페니토인과 같은 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 약물들을 아프레피탄트와 함께 투여할 시 이 약물들의 혈중 농도가 감소할 수 있다는 것을 고려해야 한다.[51]

특히 옥시코돈과의 상호작용이 밝혀져 있는데, 아프레피탄트와 옥시코돈을 병용 투여하였을 때 아프레피탄트가 옥시코돈의 효능을 증가시키면서 부작용도 악화시켰다. 그러나 이것이 CYP3A4 억제로 인한 것인지, 아니면 NK1 수용체 길항제 활성으로 인한 것인지는 불분명하다.[52]

한편 반대로 아프레피탄트 역시 CYP3A4의 기질이므로 케토코나졸과 같은 다른 CYP3A4 저해제 약물들에 의해 혈중 농도가 올라갈 수 있다. CYP3A4의 유도제인 리팜핀 등에 의해서는 아프레피탄트의 효과가 떨어질 수 있다.[51]

5. 1. CYP3A4 관련 상호작용

아프레피탄트는 CYP3A4의 중등도 저해제이자 CYP2C9의 유도제이다. 따라서 CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 농도를 높이고, CYP2C9에 의해 대사되는 약물의 농도는 낮출 수 있다.[51] 덱사메타손이나 메틸프레드니솔론의 용량은 줄여서 투여해야 하며, 호르몬성 피임제의 효과가 아프레피탄트 투여 후 28일까지 감소할 수 있어 다른 피임법을 써야 한다.[51] 와파린, 톨부타미드, 페니토인과 같은 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 약물들은 혈중 농도가 감소할 수 있다.[51]

옥시코돈과의 상호작용이 밝혀져 있는데, 병용 투여 시 아프레피탄트가 옥시코돈의 효능을 증가시키면서 부작용도 악화시켰다. 그러나 이것이 CYP3A4 억제 때문인지, 아니면 NK1 수용체 길항제 활성 때문인지는 불분명하다.[52]

아프레피탄트는 CYP3A4의 기질이므로 케토코나졸과 같은 CYP3A4 저해제 약물에 의해 혈중 농도가 올라갈 수 있다. 반대로 CYP3A4 유도제인 리팜핀 등에 의해서는 아프레피탄트의 효과가 떨어질 수 있다.[51]

5. 2. CYP2C9 관련 상호작용

아프레피탄트는 CYP2C9의 유도제이므로, CYP2C9에 의해 대사되는 와파린, 톨부타미드, 페니토인과 같은 약물들의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.[51]

5. 3. 기타 상호작용

CYP3A4의 중등도 저해제이자 CYP2C9의 유도제인 아프레피탄트는 다른 약물과 함께 투여했을 때 CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 농도는 높이고, 반대로 CYP2C9에 의해 대사되는 약물의 농도는 낮출 수 있다. 따라서 호르몬성 피임제의 효과가 아프레피탄트 투여 후 28일까지 감소할 수 있어 피임을 원할 시 경구용 피임제 외에 다른 피임법을 써야 한다.

특히 옥시코돈과의 상호작용이 밝혀져 있는데, 아프레피탄트와 옥시코돈을 병용 투여했을 때 아프레피탄트가 옥시코돈의 효능을 증가시키면서 부작용도 악화시켰다.

한편 반대로 아프레피탄트 역시 CYP3A4의 기질이므로 케토코나졸과 같은 다른 CYP3A4 저해제 약물들에 의해 혈중 농도가 올라갈 수 있다. CYP3A4의 유도제인 리팜핀 등에 의해서는 아프레피탄트의 효과가 떨어질 수 있다.

6. 부작용

아프레피탄트의 흔한 부작용으로는 피로, 식욕 부진, 변비, 설사 등이 있다. 드물지만 심각한 부작용으로는 스티븐스-존슨 증후군, 천공성 십이지장 궤양, 쇼크, 아나필락시스 등이 보고되었다.[30]

7. 화학적 특징

아프레피탄트는 모르폴린 고리를 기본 구조로 가지며, 인접한 링 탄소에 두 개의 치환기가 결합되어 있다. 이러한 치환기는 트리플루오로메틸화된 1-페닐에탄올과 플루오로페닐 그룹이다. 아프레피탄트는 또한 모르폴린 링 질소에 결합된 세 번째 치환기(트리아졸리논)를 가지고 있다. 3개의 키랄 중심이 매우 가깝게 위치하여 아미노산 아미노 아세탈 배열을 생성한다. 실험식은 C23H21F7N4O3이다.

아프레피탄트는 물에 대한 용해도가 매우 낮다. 그러나 기름과 같은 비극성 분자에는 상당히 높은 용해도를 보인다. 이로부터, 아프레피탄트는 극성 치환기를 포함하고 있음에도 불구하고 전체적으로 비극성 물질로 여겨진다.

8. 합성

머크사(Merck)는 화학요법으로 유발되는 메스꺼움과 구토를 줄이기 위한 연구 과정에서 아프레피탄트가 예방에 효과적임을 발견하고, 이를 합성하는 공정을 개발했다.[13] 초기 합성은 6단계를 거쳐야 했고, 시안화나트륨 등 위험한 화학 물질과 저온 조건이 필요했으며, 유해한 부산물이 생성되는 등 환경적으로 지속 가능하지 않았다.[13][14]

머크 연구팀은 임상 시험에서 약물을 철수하고, 더 친환경적인 아프레피탄트 합성법을 개발했다. 새로운 공정은 네 개의 화합물을 융합하는 3단계로, 초기 합성보다 더 간단하다. 에난티오순수한 트리플루오로메틸화된 페닐 에탄올을 라세미 형태의 모르폴린 전구체에 결합하여 원하는 이성질체를 결정화하고, 원치 않는 이성질체는 결정 유도 비대칭 변환을 통해 원하는 이성질체로 변환하여 이차 아민을 형성한다. 이후 플루오로페닐 그룹을 모르폴린 고리에 부착하고, 마지막으로 트리아졸리논 측쇄를 고리에 추가하여 아프레피탄트의 안정적인 분자를 생성한다.[15]

이 개선된 경로는 초기 공정보다 약 76% 더 많은 아프레피탄트를 생산하고, 운영 비용과 필요한 용매 및 시약의 양을 줄였다.[14] 또한, 유해 화학 물질 사용을 제거하여 환경 피해를 감소시켰다.

9. 역사

2003년 미국 식품의약국(FDA)에서 항암 화학요법 유발성 구역 및 구토 예방 목적으로 승인되었다.[16] 2008년에는 아프레피탄트의 정맥 주사용 제제인 포사프레피탄트가 미국에서 승인되었다.

10. 연구

10. 1. 우울증

아프레피탄트를 항우울제로 개발하려는 계획은 철회되었다.[17] 그 후, NK1 수용체 길항제인 카소피탄트와 오르베피탄트에 대한 다른 임상 시험에서 유망한 결과가 나타났다.[18][19][20]

PET 수용체 점유율을 이 계열의 새로운 의학적 적응증에 대한 용량 제한에 일상적으로 사용해서는 안 된다는 제안[21] 외에도, 99% 이상의 인간 수용체 점유율이 일관된 정신 약리학적 또는 기타 치료 효과에 필요할 수 있다는 제안[20]이 있다. 아프레피탄트 및 NK1 길항제 계열 전체가 화학요법 유발 메스꺼움 및 구토를 넘어 전임상에서 예측된 효능을 달성하기 위해서는 위 데이터에 대한 중요한 과학적 분석과 논쟁이 필요할 수 있다. 그러나 대부분의 데이터는 독점 정보로 남아 있으며, 따라서 아프레피탄트와 같은 약물의 확장된 임상적 잠재력에 대한 검토는 낙관적인 시각[22]에서 부정적인 시각[23]에 이르기까지 다양하다.

10. 2. 카나비노이드 과다 구토 증후군 (Cannabinoid Hyperemesis Syndrome)

아프레피탄트는 카나비노이드 과다 구토 증후군 환자의 장기간 구토 에피소드 치료에 강력한 잠재력을 가진 것으로 확인되었다.[24] 이 증후군은 잦은 빈도로 장기간 대마초 사용으로 인해 발생하는 메스꺼움, 주기적인 구토, 경련성 복통을 특징으로 한다.

온단세트론 및 프로클로르페라진과 같은 표준 1차 항구토제는 카나비노이드 과다 구토 증후군 치료에 종종 효과가 없다.[25]

참조

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