유전성 구상적혈구증

3. 병리생리학

적혈구의 정상적인 형태는 원반형이며, 이러한 형태를 유지하는 데에는 여러 단백질들이 필요하다. 이 단백질들에 문제가 생기면 적혈구 모양이 변형되어 유전성 구상적혈구증이 발생한다. 가장 흔하게 결함이 발견되는 단백질은 스펙트린으로, 이는 스펙트린과 액틴 세포 골격을 연결하는 역할을 한다. 스펙트린에 이상이 생기면 세포 골격이 불안정해지고, 세포막의 지지력이 약해진다.^[6]

구형으로 변형된 적혈구(구상 적혈구)는 비장을 통과할 때 어려움을 겪고, 결국 파괴된다. 이를 혈관 외 용혈이라고 한다. 용혈은 빈혈을 유발하며, 그 정도는 다양하게 나타난다. 또한, 용혈 과정에서 헤모글로빈이 파괴되면서 간접 빌리루빈이 생성되어 혈중 농도가 상승한다.

3. 1. 세포막 단백질 결함

• 스펙트린 (알파 및 베타)
• 안키린
• 밴드 3 단백질
• 단백질 4.2
• (덜 중요한 단백질)

이러한 유전자 돌연변이는 골수 내의 적혈구 전구 세포에서 작용하여 적혈구의 형태를 변화시킨다. (병리적으로 골수 외에서 혈액이 생성되는 경우는 골수 외 혈액 생성을 참조)

정상적인 적혈구는 원반형인데, 이러한 형태를 유지하는 데 필요한 단백질에 이상이 생기는 것이다. 가장 흔하게 결함이 생기는 단백질은 스펙트린인데, 이는 스펙트린과 액틴 세포 골격을 연결하는 역할을 한다. 이로 인해 세포 골격이 불안정해지고 세포막의 지지력이 약해진다.

결과적으로 막 표면적이 부족해지는 이차적인 문제가 발생한다. 표면적이 감소하면 폐의 폐포와 순환계 전체에서 적혈구의 가스 교환 효율이 떨어진다. 이러한 표면적 감소는 두 가지 기전에 의해 발생할 수 있다.

1. 스펙트린, 앙키린(가장 흔함), 또는 단백질 4.2의 결함은 세포막의 구조를 약화시켜 밴드 3을 포함하는 미세 소포를 방출하게 한다. 밴드 3은 가스 교환에 중요한 역할을 한다.

2. 밴드 3의 결함은 세포막 내 지질 안정성을 떨어뜨려 밴드 3이 없는 미세 소포를 방출하게 한다.

두 가지 경로 모두 세포막을 손상시키고 표면적을 감소시켜, 결국 기계적 순응성이 낮은 구상적혈구를 형성한다.

이렇게 변형된 적혈구(구상 적혈구)는 비장을 통과하기 어렵고, 결국 파괴된다. 이를 혈관 외 용혈이라고 한다. 용혈은 빈혈을 일으키지만, 그 정도는 다양하다. 또한, 용혈로 인해 헤모글로빈이 파괴되어 간접 빌리루빈이 증가하고, 혈중 간접 빌리루빈 농도가 높아진다.

3. 2. 비장에서의 파괴

4. 임상 양상

유전성 구상적혈구증(HS) 환자는 증상이 없는 경우부터 비장 파열, 용혈성 위기, 또는 자궁 내 사망과 같은 극단적인 상황에 이르기까지 매우 다양한 임상 양상을 보인다.

• 무증상 HS (경증): 환자의 20–30%.
• 영아 발병 HS (중등도): 환자의 60–75%.
• 신생아 또는 자궁 내 발병 HS (중증): 환자의 5% 미만.

• 용혈성 빈혈이 발생하지만, 골수의 적혈구 조혈 능력으로 보상되기 때문에 정상 수치를 보이기도 한다.
• 혈관 외 용혈로 인해 경도에서 중등도의 비대가 일어난다.
• 혈중 간접 빌리루빈이 증가하여 가족성으로 소아기부터 황달이나 담석을 보이는 경우가 있다.

5. 진단

유전성 구상적혈구증은 말초 혈액 도말 검사에서 구상 적혈구를 확인하고, 평균 적혈구 용적(MCV), 평균 혈구 혈색소 농도(MCHC), 적혈구 분포 폭(RDW), 적혈구 수(RBC), 망상 적혈구, 비결합 빌리루빈, 합토글로빈, 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치 등의 보조 혈액 검사 결과와 쿰스 검사(음성), 삼투압 취약성 검사^[11], 산성화 글리세롤 용해 검사, 에오신-5-말레이미드 결합 검사(양성) 결과를 종합하여 진단한다.

5. 1. 검사

만성적인 경우, 철분 보충제 복용, 헤모크로마토시스 이형 접합자, 여러 차례 수혈을 받은 환자는 철 과부하가 발생할 수 있다. 철분 저장량 측정은 원인 불명의 심장 근육 손상 또는 간 질환이 있는 노령 환자의 유전성 구상적혈구증 진단에 고려된다.

• 혈액 검사
• * 혈청 생화학 검사
• ** 간접 빌리루빈 증가
• ** 간 기능은 담석 영향 없으면 정상
• ** 합토글로빈 감소
• * 말초 혈액 도말 염색 표본 검사
• ** 가운데가 얇아져 있지 않은 구상 적혈구 관찰
• ** 망상 적혈구 증가
• 직접 쿰스 검사 음성

6. 역학

유전성 구상적혈구증은 유전성 용혈성 질환으로, 북유럽 조상을 둔 사람에게서 2,000명 중 1명꼴로 발생한다.^[5] 해리슨 내과학에 따르면, 미국의 경우 발병 빈도는 최소 5,000명 중 1명이다.^[6] 북유럽 및 일본 가문에서 가장 흔하게 나타나지만, 사례의 약 25%는 자연 발생적인 돌연변이로 인한 것이다.

일본의 유전성 용혈성 빈혈 중 가장 흔한 질환이다.

7. 치료

유전성 구상적혈구증은 현재 유전자 수준의 치료법은 연구 중이지만, 아직 뚜렷한 치료법은 없다.^[6] 현재는 골수 내 적혈구 전구 세포에서 생성된 기능성 구상적혈구를 신체가 부적절하게 파괴하는 것을 막는 데 초점을 맞춘다.

일반적인 치료 방법으로는 비장 절제술이 있다. 비장 절제술 외에도 담낭 절제술이 필요할 수 있다.^[14] 골수 이식은 실험적인 치료 방법으로, 표준 치료법은 아니다.

증상 완화를 위해 엽산 보충을 하거나, 빈혈이 심한 경우 수혈을 시행한다.

7. 1. 비장 절제술

7. 2. 기타 치료

• '''비장 절제술 (수술적)''': 외과 의사가 비장을 전부 제거하는 수술로, 혈관 외 용혈을 멈추지만 비장이 신체에 자연스럽게 제공하는 면역 기능도 제거한다.
• '''부분 비장 절제술 (수술적)''': 비장 전체가 아닌 일부만 제거하는 경우이다. 목표는 비장의 면역 기능을 유지하면서 환자의 항상성에 적합한 수준으로 혈관 외 용혈을 낮추는 것이다.^[2] 결과에 대한 연구가 현재 진행 중이며,^[2] 미국 내 어린이 병원에서 일상적으로 시행된다.^[13]
• '''비장 절제술 (중재적 방사선학)''': 이 옵션은 비수술적이며, 중재적 방사선과 의사(외과 의사 대신)가 방사선 기술을 사용하여 비장 순환 내 혈관을 코일하거나 지혈하는 것이다. 순환 경로에는 치료를 적용하여 비장의 다양한 생존력을 얻을 수 있는 다양한 지점이 있어 비장의 면역 기능을 보존하려는 시도를 할 수 있다.

• 담낭 수술적 제거.^[6]

• '''골수 이식 (혈액 종양 중재)''': 구상적혈구증이 없는 개인의 골수로 골수를 교체한다. 이식된 전구 세포는 유전성 구상적혈구증이 있는 개인에게서 발견되는 유전자 돌연변이를 가지고 있지 않으므로 구상적혈구를 생성하지 않는다. 이것은 양쪽이 볼록한 원반 모양의 적혈구를 가진 개인을 초래한다. 이 치료법은 표준 치료법이 아니며, 골수형성이상 증후군과 같은 다른 질병의 치료 중에 우연히 문서화되었기 때문에 제공되지 않는다.

• 엽산 보충.
• 수술 요법: 비장 절제술을 통해 적혈구가 파괴되지 않으므로 용혈, 황달이 개선된다.
• 적응증: 절대적 적응증. 단, 면역 관점에서 유아기에는 가급적 피한다.
• 부작용: 비장이 면역을 담당하고 있기 때문에 질병에 걸리기 쉬워진다.
• 빈혈이 심한 경우: 수혈을 시행한다. 수혈된 적혈구가 비장에서 비정상적으로 파괴되는 일은 없다.

8. 합병증

구상 적혈구는 혈장막 순응도와 유동성이 낮아 신체 내 전체 순환에 영향을 미친다. 이는 혈액의 점도 증가로 이어져 크고 작은 혈관 모두에 문제를 일으킬 수 있다. 특히 적혈구가 세동맥, 모세혈관, 세정맥을 통과할 때 변형되지 못해 혈관이 막히거나 완전히 막힐 수 있다. 이러한 이유로 유전성 구상 적혈구증은 심부 정맥 혈전증(DVT) 및 동맥 심혈관 질환과 관련이 있다.^[10]

비장은 혈액을 걸러내는 역할을 하는데, 유전성 구상 적혈구증 환자의 경우 비장이 구상 적혈구를 정상 세포와 구별하지 못하고 파괴한다. 빌로트 삭에서 동굴로의 통로는 적혈구가 유연하게 통과해야 하는 "병목 현상"과 같다. 하지만 유전성 구상 적혈구증에서 적혈구는 창을 통과하지 못하고, 비장 대식세포가 구상 적혈구의 혈장막 일부를 제거한다. 대식세포는 구상 적혈구를 비정상으로 인식하고 파괴하도록 "프로그래밍"되어 있어, 식세포 작용을 통해 혈관 외 용혈을 일으킨다.^[10] 이는 비장 비대와 빈혈을 유발하며, 만성적으로 지속되면 골수 외 조혈로 이어진다.^[10]

유전성 구상적혈구증의 합병증은 다음과 같다:

• 용혈성 위기: 감염에 의해 유발될 수 있으며, 가속화된 용혈로 인해 황달이 더욱 두드러진다.
• 무형성 위기: 파보바이러스 B19 감염과 같은 감염에 의해 유발될 수 있으며, 헤모글로빈 수치와 망상 적혈구 수치가 급격히 감소한다.
• 엽산 결핍: 증가된 골수 요구로 인해 발생한다.
• 색소 담석: 치료받지 않은 환자의 약 절반에서 발생한다. 적혈구 용혈 증가로 빌리루빈 수치가 높아져 칼슘 빌리루빈산염으로 구성된 색소 담석이 형성될 수 있다.
• 고혈당증과 낮은 헤모글로빈 A1C 수치 동반: 헤모글로빈 A1C는 장기간의 평균 혈당 수치를 나타내는 검사인데, 적혈구 수명 감소로 인해 비정상적으로 낮게 나타난다.
• 철 과부하
• 다리 궤양
• 심부 정맥 혈전증(DVT)
• 심혈관 질환
• 용혈성 빈혈: 골수의 적혈구 조혈 능력으로 보상되어 정상 수치를 보이기도 한다.
• 경도에서 중등도의 비대: 혈관 외 용혈로 인해 발생한다.
• 간접 빌리루빈 증가: 가족성으로 소아기부터 황달이나 담석을 보이는 경우가 있다.
• 담석 동반: 담석수술 시 처음 진단되는 경우도 있다.
• 빈혈 지속 시 발육 지연: 고도의 빈혈이 성장기에 지속되면 키가 작아지는 경향이 있다.

9. 예후

기본적으로 만성적인 경과를 보이며, 예후는 좋다. 감염증 등의 경우 일시적으로 골수의 적혈구 조혈 능력이 저하되어 빈혈이 급속히 악화될 수 있다. 담석의 합병증으로 담낭이나 담관의 염증이 심해지면 예후에 영향을 미친다.

10. 연구 동향

• 실험적인 유전자 치료가 실험 쥐의 유전성 구상적혈구증을 치료하기 위해 존재하지만, 인간 유전자 치료와 관련된 모든 위험으로 인해 아직 인간에게 시도되지 않았다.
• 골수 이식.
• 유전성 구상적혈구증과 관련된 역설적인 지구력 기반의 운동 능력.
• 북유럽 및 일본계 사람들의 구상적혈구 적혈구 적응의 진화.
• 유전성 구상적혈구증 환자의 바이러스 감염 방어 능력 증가.

참조

_[1] 서적 Robbins and Cotran pathologic basis of disease Elsevier Saunders
_[2] 학술지 Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis
_[3] 웹사이트 Complete nucleotide sequence of insertion element IS4351 from Bacteroides fragilis. - UKPMC Article - UK PubMed Central http://ukpmc.ac.uk/c[...] UKPMC Article 2012-07-03
_[4] 웹사이트 Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Spherocytosis http://www.bcshguide[...] The British Committee for Standards in Haematology 2012-07-02
_[5] 웹사이트 Hereditary spherocytosis: MedlinePlus Genetics https://ghr.nlm.nih.[...]
_[6] 서적 Harrison's principles of internal medicine http://www.accessmed[...] McGraw-Hill Medical
_[7] 학술지 Hereditary spherocytosis--defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer 2004-04
_[8] 학술지 Hematologically important mutations: spectrin and ankyrin variants in hereditary spherocytosis 1998-12
_[9] 학술지 Hereditary spherocytosis 2008-10
_[10] 서적 Robbins Basic Pathology Saunders
_[11] 학술지 Flow cytometric detection of erythrocyte osmotic fragility 2009-03
_[12] 문서 Goljan. Rapid Review Pathology. 2010. Page 213.
_[13] 학술지 Partial splenectomy for hereditary spherocytosis: A multi-institutional review
_[14] 서적 Harrison's principles of internal medicine http://www.accessmed[...] McGraw-Hill Medical