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적혈구형성인자

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목차

1. 개요

적혈구형성인자(EPO)는 적혈구 생성을 촉진하는 호르몬으로, 신장에서 주로 생성되며, 저산소증 상태에서 분비가 증가한다. EPO는 적혈구 전구세포에 작용하여 세포자살을 막고, 인터류킨, 글루코코르티코이드 등 다른 성장인자와 협력하여 적혈구 생성을 돕는다. EPO는 적혈구형성인자 수용체에 결합하여 JAK2 신호 전달 연쇄 반응을 활성화시켜 세포 분화, 생존, 증식에 영향을 미친다. 의료적으로는 재조합 DNA 기술로 생산되어 만성 신장 질환, 빈혈 치료 등에 사용되며, 도핑에도 악용되어 스포츠계에서 문제가 되고 있다.

2. 기능

에리트로포이에틴은 적혈구 생성에 필수적인 호르몬이다. 이것이 없다면 적혈구 생성을 할 수 없다. 체내가 저산소증의 상태라면, 신장은 에리트로포이에틴을 생산, 분비하여 적혈구의 생산을 늘리게 한다. 에리트로포이에틴은 인간의 골수에 있는 적혈구의 전구체세포에 영향을 주어 세포를 세포자살로부터 보호하게 된다.

에리트로포이에틴은 인터류킨-3(IL-3), 인터루킨-6(IL-6), 글루코코르티코이드와 줄기세포인자와 같은 다른 다양한 성장인자와 협동하는 인자이다.

적아구군형성단위(burst-forming unit-erythroid, BFU-E) 세포는 에리트로포이에틴 수용체를 발현하기 시작하고 에리트로포이에틴에 반응한다. 적아구콜로니형성단위(colony-forming unit-erythroid, CFU-E)는 수용체의 최대치를 발현하며 다음 분화를 위해 완전히 에리트로포이에틴에 의존적이게 된다. 적혈구의 전구체인 proerythroblasts 와 basophilic erythroblasts는 또한 에리트로포이에틴 수용체를 발현하여 영향을 받는다.

적혈구형성인자의 생성은 혈액 중의 산소 분압에 의해 조절된다. EPO의 전사 조절 기전은 몇 가지 보고되었지만, 저산소 반응 전사 인자인 HIF(hypoxia inducible factors)가 대표적이다. HIF는 산소 농도가 높을 때는 분해되고, 저산소 상태일 때는 핵 내로 이동하여 EPO의 전사를 촉진한다. 즉, 만성적인 저산소 상태가 되었을 때 EPO의 생성이 촉진된다. 따라서 빈혈 등에서도 EPO의 생성이 촉진된다.

EPO는 적혈구 상의 에리스로포이에틴 수용체/Erythropoietin receptor영어(EpoR)에 결합하여 야누스 키나제 2(JAK2)를 활성화한다. 이 EpoR은 많은 골수 세포, 백혈구, 말초·중추 신경에 발현되어 있으며, Epo에 결합함으로써 세포 내의 신호 전달에 관여하고 있다.

2. 1. 적혈구 생성

에리트로포이에틴은 적혈구 생성에 필수적인 호르몬으로, 이것이 없으면 적혈구 생성이 일어나지 않는다. 체내 저산소증 상태에서 신장은 에리트로포이에틴을 생성, 분비하여 적혈구 생산을 늘린다. 에리트로포이에틴은 골수 내 적혈구 전구세포에 작용하여 세포자살로부터 보호한다.

에리트로포이에틴은 인터류킨-3(IL-3), 인터루킨-6(IL-6), 글루코코르티코이드, 줄기세포인자 등 다른 성장인자와 협력한다. 적아구군형성단위(BFU-E) 세포는 에리트로포이에틴 수용체를 발현하여 에리트로포이에틴에 반응하고, 적아구콜로니형성단위(CFU-E) 세포는 최대치의 수용체를 발현하며 분화를 위해 에리트로포이에틴에 의존한다. 프로적아구와 호염기성 적아구도 에리트로포이에틴 수용체를 발현하여 영향을 받는다.

2. 2. 추가적인 기능

에리트로포이에틴은 혈관수축에 의존적인 고혈압과 관련이 있다. 에리트로포이에틴은 hepcidin 호르몬의 흡수를 억제시켜 철이온 흡수를 증가시킨다.[49] 또한 뇌졸중과 같은 저산소환경에서 신경을 보호한다.[50] 임상시험을 해보지는 않았지만, 만약 심근경색이나 뇌졸중환자에게 치료가 된다면, 삶의 질을 높일 수 있는 결과를 기대할 수 있다. 이에 대한 근거는 에리트로포이에틴의 기준선보다 100배가 높은 농도에서 저산소증에 대한 뇌세포의 반응이다.[51]

다수의 연구들은 에리트로포이에틴이 기억증진을 돕는다고 발표하였다. 이 효과는 적혈구용적률(hematocrit)의 효과와는 독립적이다.[52][53] 에리트로포이에틴은 해마반응과 시냅스 연결, 신경 가소성, 뉴런네트워크와 연관성이 있다.[54][55] 또한 우울증치료에 효과가 있다고 알려져있다.[53][56]

적혈구형성인자는 적혈구 생성을 자극하는 것 외에도 혈관 수축 의존성 고혈압, 혈관 신생 자극, EPO 수용체 활성화를 통한 세포 생존 촉진으로 허혈성 조직에 대한 항세포사멸 효과를 유도하는 등 다양한 작용을 하는 것으로 보고되었다. 그러나 이러한 제안은 여러 연구에서 아무런 효과가 없다는 것을 보여주면서 논란이 되고 있다.[2] 또한 이러한 세포에서 EPO 수용체의 낮은 수준과 일치하지 않는다. 허혈성 심장, 신경 및 신장 조직을 가진 인간에 대한 임상 시험에서는 동물에서 나타난 것과 동일한 이점을 보여주지 못했다. 또한 일부 연구에서는 당뇨병성 신경병증에 대한 신경 보호 효과를 보였지만, 이러한 데이터는 심부 비골 신경, 표재 비골 신경, 경골 및 비복 신경에 대해 실시된 임상 시험에서 확인되지 않았다.[3]

3. 반응의 기작

에리트로포이에틴은 적혈구형성인자 수용체(EpoR)에 결합하여 그 기능을 나타낸다.[57][58][4][5] 이는 JAK2 신호 전달 연쇄 반응을 활성화시키며, STAT5, PIK3, Ras MAPK 경로를 시작하여 적혈구 세포의 분화, 생존, 증식에 영향을 미친다.[6] SOCS1, SOCS3 및 CIS도 발현되어 사이토카인 신호의 음성 조절인자로 작용한다.[7]

적혈구형성인자 수용체는 골수, 말초신경/중추신경계 등 여러 조직에서 발현되지만, 통제된 실험에서는 심장, 근육, 신장 등에서는 기능적 EPO 수용체가 감지되지 않는다.[8][9] 혈액 내 적혈구는 스스로 에리트로포이에틴 수용체를 발현하지 않아 직접 반응하지 않지만, 혈장 적혈구형성인자 수준에 따라 적혈구 수명에 간접적인 영향을 줄 수 있다고 보고되었으며, 이를 신적혈구용해라고 한다.[10] 뇌 손상 시에는 EPO 수용체 발현이 상향 조절된다는 증거가 있다.[11]

적혈구형성인자의 생성은 혈액 중의 산소 분압에 의해 조절된다. HIF가 대표적인 전사 조절 인자로, 산소 농도가 낮을 때 세포핵 내로 이동하여 EPO 전사를 촉진한다. 따라서 빈혈 등 만성적인 저산소 상태에서 EPO 생성이 촉진된다.

4. 합성과 조절

에리트로포이에틴(EPO)은 신장 피질의 세뇨관 주위 모세혈관 간질 세포에서 주로 합성되며, 간[12][13][14] 및 뇌의 주세포에서도 소량 생성된다.[15] 혈액 내 EPO 농도는 평상시 약 10 mU/mL로 매우 낮지만, 저산소증 스트레스 시에는 최대 1000배까지 증가하여 10,000 mU/mL에 이를 수 있다.[59][60]

EPO 생성 조절은 혈액 산소 공급 및 철분 가용성을 측정하는 피드백 메커니즘에 의존하는 것으로 여겨진다.[16] EPO에 대한 구성적 전사 인자는 저산소 유도 인자이며, 산소와 철이 존재할 때 수산화되어 분해된다. 정산소증 동안에는 GATA2가 EPO의 프로모터 영역을 억제하지만, 저산소증 동안에는 GATA2 수치가 감소하여 EPO 생성을 촉진한다.[17]

적혈구형성인자의 생성은 혈액 중의 산소 분압에 의해 조절된다. HIF가 대표적인 전사 조절 기작으로, 산소 농도가 높을 때는 분해되고 저산소 상태일 때는 핵 내로 이동하여 EPO 전사를 촉진한다. 만성적인 저산소 상태나 빈혈 등에서도 EPO 생성이 촉진된다.

EPO는 적혈구 상의 에리스로포이에틴 수용체(EpoR)에 결합하여 야누스 키나제 2(JAK2)를 활성화하며, EpoR은 많은 골수 세포, 백혈구, 말초·중추 신경에 발현되어 세포 내 신호 전달에 관여한다. 에리트로포이에틴 생성은 HIF-2α 뿐만 아니라 PGC-1α에 의해서도 유도될 수 있으며,[18] 에리트로포이에틴은 또한 이러한 인자를 활성화하여 양성 되먹임 고리를 형성한다.[18]

5. 의료적 사용

치료 목적의 에리트로포이에틴은 DNA 재조합 기술로 만들어지며, 만성 신장 질환[62], 척수형성이상증[63], 항암 치료 등으로 인한 빈혈 치료에 사용된다.

생물의약품으로 사용할 수 있는 에리트로포이에틴은 재조합 DNA 기술을 통해 세포 배양에서 생산되며, 에포에틴 알파(에스포) 및 다르베포에틴 알파(아라네스프)가 포함된다.[19] 만성 신장 질환으로 인한 빈혈,[19] 암 환자의 화학 요법으로 유발된 빈혈, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염)[20], 암 치료(화학 요법 및 방사선 치료)로 인한 골수형성이상을 치료하는 데 사용된다. 제품 삽입물에는 특히 헤모글로빈 수치를 11g/dL에서 12g/dL 이상으로 증가시키는 경우 사망, 심근 경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전증 및 종양 재발의 위험 증가에 대한 경고 상자가 포함되어 있다.[21]

에포에틴 베타 페골


이러한 에리스로포이에틴 유사 화합물은 적혈구 조혈 자극 인자 제제(ESA)라고 불린다. 의약품으로는 '''에포에틴 알파''' (상품명 '''에스포''' ), '''에포에틴 베타''' (상품명 '''에포진''' )와 같은 유전자 재조합에 의한 에리스로포이에틴 제제가 있으며, 신성 빈혈에 사용된다. 에포에틴 베타에 직쇄 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자를 화학적으로 결합(PEG화)하여 장시간 지속 효과를 실현한 제제도 개발되었다(미르세라: 에포에틴 베타 페골).

2007년 12월, 레타크리트와 실라포(모두 에포에틴 제타)가 유럽 연합에서 사용 승인되었다.[30][31]

6. 역사

1905년, 폴 카르노는 호르몬이 적혈구 생성을 조절한다는 가설을 제기했다. 카르노와 그의 대학원생 클로틸드-카미유 데플란드르는 사혈을 한 토끼에 대한 실험을 수행한 후, 토끼 피험체의 적혈구 증가가 조혈 인자에 기인한다고 결론 내렸다.[22] 에바 본스도르프와 에바 잘라비스토는 조혈 물질을 '에리트로포이에틴'이라고 불렀다. K.R. 라이스만과 앨런 J. 얼슬레브는 혈액 내에서 순환하는 특정 물질이 적혈구 생성을 자극하고 헤마토크리트를 증가시킬 수 있음을 입증했다. 이 물질은 정제되어 에리트로포이에틴으로 확인되었다.[16][23]

1977년, 골드워셔와 쿵은 에리트로포이에틴(EPO)을 정제했다.[24] 순수한 EPO를 통해 아미노산 서열을 부분적으로 확인하고 유전자를 분리할 수 있었다.[16] 1985년, 린 등은 유전체 파지 라이브러리에서 인간 에리트로포이에틴 유전자를 분리하여 EPO를 생산하는 데 사용했다.[26] 합성 EPO는 1987년에 빈혈을 교정하는 데 처음 성공적으로 사용되었다.[25] 1989년, 미국 식품의약국(FDA)은 특정 빈혈 치료에 호르몬 에포젠 사용을 승인했다.[27][28]

그레그 L. 세멘자와 피터 J. 래트클리프는 EPO 유전자와 산소 의존적 조절에 대해 연구했다. 윌리엄 케이린 주니어와 함께 그들은 저산소증에 대한 반응으로 EPO 유전자 및 기타 유전자를 조절하는 저산소 유도 인자(HIF)를 발견한 공로로 2019년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[29]

7. 도핑

에리트로포이에틴(EPO)은 근육에 대한 산소 공급량을 높여 지구력을 향상시키기 때문에 경기력 향상 약물로 사용되며, 스포츠 도핑의 주요 대상 중 하나이다.[41] 1990년대 초부터 금지되었지만, 최초의 검사는 2000년 하계 올림픽에서야 가능해졌다.[32]

1998년 투르 드 프랑스에서 페스티나 사건을 통해 EPO 도핑 문제가 크게 부각되었다.[41] 페스티나 사이클 팀의 도핑 제품이 들어 있는 차량이 발견되면서 도핑 사실이 드러났다.[32] 그러나 당시에는 체내에서 자연적으로 생성된 EPO와 외부에서 섭취한 합성 EPO를 구별하는 기술이 없어, 헤마토크리트 값 상한 설정만으로는 도핑을 증명하기 어려웠다.[41]

2001년 라 플레쉬 발론에서 최초의 도핑 검사가 사용되었고, 보 함부르거가 최초로 양성 반응을 보였으나, B 시료가 결정적이지 않아 무죄로 풀려났다.[33]

랜스 암스트롱과 요한 브루이넬이 이끌던 U.S. Postal Service Pro Cycling Team은 1990년대 후반과 2000년대 초반에 걸쳐 정교한 도핑 프로그램을 운영했으며, 에리트로포이에틴은 사이클 선수들이 흔히 사용하던 물질이었다.[34] 2013년 1월, 랜스 암스트롱은 오프라 윈프리와의 인터뷰에서 과거 EPO를 이용한 도핑을 했다는 사실을 인정했다.[43]

2007년 연구에 따르면 에포는 운동 수행 능력에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났다.[35]

사이클링 외 다른 종목에서도 EPO 도핑 사례가 발견되었다. 2019년 3월, 미국의 종합격투기 선수이자 전 UFC UFC 밴텀급 챔피언 T.J. 딜라쇼는 USADA가 시행한 약물 검사에서 에포 양성 반응을 보여 2년 자격 정지 처분을 받았다.[37] 2023년 9월, 테니스 메이저 2회 우승자인 시모나 할레프는 EPO 수치와 관련된 2건의 위반으로 국제 테니스 청렴 기구로부터 4년 자격 정지 처분을 받았으나,[38][39] 항소를 통해 복귀가 허용되었다.

현재는 소변을 검체로 하여 전기 영동법으로 유전자 재조합 EPO를 검출하는 방식으로 도핑 스크리닝을 진행하고 있다.

8. 분자 구조

에리트로포이에틴(EPO)은 당단백질로, 분자식은 C809H1301N229O229S5, 분자량은 18,235.96이다. 분자량의 40%는 당화에 의한 것이며, 혈중 반감기는 약 5시간이다. 24, 38, 83번째 아스파라긴 잔기에 3개의 N-결합형 당쇄가, 126번째 세린 잔기에 1개의 O-결합형 당쇄가 부가되어 있다. 7번째와 161번째 시스테인 잔기 사이, 그리고 29번째와 33번째 시스테인 잔기 사이에는 이황화 결합이 형성되어 있다. 당쇄를 제거하면 에리트로포이에틴의 활성이 사라진다.

참조

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