베라파밀

1. 개요

베라파밀은 상심실성 빈맥의 심실 박동수 조절, 편두통 예방, 협심증, 불안정 협심증, 발작성 상심실성 빈맥 예방 등에 사용되는 IV급 항부정맥제이다. 뇌 혈관 연축, 군발 두통, 족저 근막종 치료에도 사용되며, 제1형 당뇨병 환자의 췌장 베타 세포 기능 개선에도 효과를 보일 수 있다. 조증 및 경조증의 단기 및 장기 치료에도 사용되며, 과다 복용 시 무력증, 서맥, 어지럼증 등의 부작용이 나타날 수 있다. 작용 기전은 전압 의존성 칼슘 통로 차단이며, 다양한 질환에 대한 효능과 부작용, 작용 기전, 약물 동태 등이 연구되고 있다.

2. 의학적 용도

베라파밀은 다양한 의학적 용도로 사용되는 약물이다. 상심실성 빈맥(SVT)에서의 심박수 조절 및 편두통 발작 예방에 사용되며, JAMA의 JNC-8(고혈압 치료 가이드라인)에서는 1차 선택 약물로 제시하지는 않았지만, 심방 세동이나 다른 부정맥을 동반한 고혈압 치료에 사용한다. 뇌 혈관 연축 치료를 위해 동맥 내 투여되기도 하며, 군발 두통 치료에도 사용 가능하지만, 베라파밀의 부작용으로 두통이 나타나기도 한다.

조증 및 경조증에 대해 단기적 및 장기적 치료 모두에 효과가 있다고 보고되고 있다. 산화 마그네슘을 베라파밀에 병용하면 항조증 효과가 증강된다. 임신 초기(첫 번째 삼 분기) 환자의 조증 치료에 때때로 사용된다. 명확한 기형성은 보이지 않으므로, 효과는 약하다고 평가되지만, 발프로산 (기형성이 높음)이나 탄산 리튬 (빈도는 낮지만 심각한 심기형을 유발) 대신 베라파밀이 사용된다.

2.1. 심혈관계 질환

베라파밀은 상심실성 빈맥(SVT)의 심실 박동수 조절과 편두통 예방에 사용된다. 또한 협심증 (만성 안정형, 혈관 연축성 또는 Prinzmetal 변이형), 불안정 협심증 (점증, 심근 경색 전조), 발작성 상심실성 빈맥 (PSVT)의 예방에도 사용된다.

베라파밀은 IV급 항부정맥제이며, 심실 박동수 조절에 디곡신보다 더 효과적이다. JAMA에서 제공하는 JNC-8 가이드라인에서 1차 항고혈압제로 나열되어 있지 않다. 그러나 환자가 심방 세동 또는 다른 유형의 심장 부정맥을 동반하는 경우 고혈압 치료에 사용될 수 있다.

일본에서 승인된 베라파밀의 효능·효과는 다음과 같다.

2.2. 기타 질환

베라파밀은 뇌혈관 연축 치료에 동맥 내로 투여된다. 군발 두통 치료에도 사용된다. 시험적 증거에 따르면 베라파밀 국소 도포는 족저 근막종 치료에 효과가 있다.

최근 제1형 당뇨병이 발병한 사람들에게 베라파밀을 사용하면 췌장 베타 세포 기능이 개선될 수 있다. 2023년 메타 분석(최근 제1형 당뇨병이 발병한 환자 113명의 데이터를 포함)에서 1년 이상 베라파밀을 사용했을 때 C-펩타이드 곡선 하 면적 수준이 유의하게 더 높은 것으로 나타났다. 높은 C-펩타이드 수준은 더 나은 췌장 인슐린 생산과 베타 세포 기능을 의미한다.

베라파밀은 조증 및 경조증의 단기 및 장기 치료에 모두 효과적인 것으로 보고되었다. 산화 마그네슘을 베라파밀 치료 프로토콜에 추가하면 조증 억제 효과가 향상된다. 베라파밀을 이용한 예방 요법은 일주기 리듬과 CGRP에 영향을 미치기 때문에 효과가 있는 것으로 여겨지며, CGRP 방출은 전압 개폐 칼슘 채널에 의해 제어된다.

3. 금기

베라파밀 사용은 일반적으로 심한 좌심실 기능 부전, 저혈압(수축기 혈압 90 mmHg 미만), 심인성 쇼크, 베라파밀에 대한 과민성이 있는 사람에게는 피해야 한다. 심방 조동 또는 심방 세동이 있고, Wolff-Parkinson-White 증후군과 같이 기존의 부속 경로가 있는 사람에게도 금기이다.

경구 투여 제제는 다음의 경우에 금기시된다.

* 중증의 울혈성 심부전 환자
* 제II도 이상의 방실 블록, 동방 블록 환자
* 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성
* 제제 성분에 과민증의 기왕력이 있는 환자

주사 제제는 더 나아가, 다음의 환자에게 금기이다.

* 중증의 저혈압 혹은 심인성 쇼크 환자
* 고도의 서맥 환자
* 급성 심근 경색 환자
* 중증의 심근증 환자
* β-차단제의 정맥 주사를 받고 있는 환자

일반적으로 중증의 좌심실 기능 부전, 저혈압(수축기 혈압 <90mmHg), 심인성 쇼크 등이 있는 경우에는 사용을 피한다.

소아에게 정맥 주사하는 경우에는 부정맥 치료에 숙련된 의사가 감독해야 하며, 신생아 및 유아에게 정맥 주사하는 경우에는 다른 치료로 효과가 없는 경우에만 투여하도록 첨부 문서에서 경고하고 있다.

4. 부작용

베라파밀의 가장 흔한 부작용은 변비(7.3%)이다. 베라파밀이 변비를 유발하는 정확한 기전은 연구되지 않았지만, 이러한 부작용을 초래할 수 있는 작용 기전을 배제하기 위한 연구가 수행되었다. 국립 의학 도서관의 "베라파밀이 인간의 장 통과에 미치는 영향"이라는 연구에 따르면 베라파밀은 상부 위장관에는 영향을 미치지 않지만 결장에는 영향을 미치는 것으로 나타났다.

다른 부작용으로는 어지럼증(3.3%), 메스꺼움(2.7%), 저혈압(2.5%), 두통(2.2%) 등이 있다.

4.1. 기타 부작용 (2% 미만)

부종, 울혈성 심부전, 폐부종, 설사, 피로, 간 효소 수치 상승, 호흡 곤란, 느린 심박수, 방실 차단, 발진 및 홍조가 나타날 수 있다. 다른 칼슘 채널 차단제와 마찬가지로 베라파밀은 잇몸 비대를 유발하는 것으로 알려져 있다.

5. 과다 복용

급성 과다 복용은 종종 무기력증, 서맥, 어지럼증, 저혈압 및 부정맥으로 나타난다. 입원 환자에서 중독 진단을 확인하거나 사망 사건의 의학적 법적 조사를 돕기 위해 베라파밀 및 주요 활성 대사체인 노르베라파밀의 혈장, 혈청 또는 혈액 농도를 측정할 수 있다. 혈액 또는 혈장 베라파밀 농도는 일반적으로 약물 치료를 받는 사람의 경우 50μg/L–500μg/L 범위이지만 급성 과다 복용 환자의 경우 1mg/L–4mg/L까지 상승할 수 있으며 치명적인 중독의 경우 종종 5mg/L–10mg/L 수준이다.

6. 작용 기전

베라파밀의 작용 기전은 전압 의존성 칼슘 통로를 억제하는 것이다. 심장 약리학에서 칼슘 통로 차단제는 4군 항부정맥제로 분류된다. 칼슘 통로는 특히 동방 결절과 방실 결절에 많기 때문에, 이러한 약물은 방실 결절을 통과하는 전기 자극을 약화시켜 심실을 심방성 빈맥성 부정맥으로부터 보호하는 역할을 한다. 또한 베라파밀은 Kv 전압 개폐 칼륨 통로 차단제이기도 하다.

칼슘 통로는 혈관 내벽의 평활근에도 존재한다. 평활근의 수축을 약화시켜 칼슘 통로 차단제는 혈관을 이완시킨다. 이러한 작용은 고혈압과 협심증 치료에 응용된다. 협심증의 통증은 심장에 대한 산소 공급 부족으로 인한 것이다. 베라파밀 등의 칼슘 통로 차단제는 혈관을 이완시켜 심장에 대한 산소 공급량을 증가시킨다.

6.1. 심장 약리학

베라파밀의 작용 기전은 모든 경우에서 전압 의존성 칼슘 통로를 차단하는 것이다. 심장 약리학에서 칼슘 통로 차단제는 4군 항부정맥제로 간주된다. 칼슘 통로는 특히 동방 결절과 방실 결절에 집중되어 있기 때문에, 이러한 약물은 방실 결절(AV node)을 통한 자극 전도를 감소시켜 심실을 심방 빈맥으로부터 보호하는 데 사용될 수 있다. 심방 빈맥의 정의에 해당하는 특정 질환으로는 심방 세동, 심방 조동, 다발성 심방 빈맥, 발작성 상심실성 빈맥 등이 있다.

베라파밀은 또한 Kv 전압 개폐 칼륨 통로 차단제이기도 하다.

칼슘 통로는 혈관을 덮고 있는 평활근에도 존재한다. 이 평활근의 긴장을 완화시킴으로써 칼슘 통로 차단제는 혈관을 확장시킨다. 이것은 고혈압과 협심증 치료에 사용되게 했다. 협심증의 통증은 심장에 대한 산소 공급 부족으로 인해 발생한다. 베라파밀과 같은 칼슘 통로 차단제는 관상 동맥을 확장시켜 심장에 대한 혈액 및 산소 공급을 증가시킨다. 또한 전신 말초 혈관 확장도 일으켜 심장의 부하를 감소시키므로 심근 산소 소비를 감소시킨다.

6.2. 혈관 확장

베라파밀은 혈관을 덮고 있는 평활근에 존재하는 칼슘 통로를 차단하여 평활근의 긴장을 완화시키고, 이를 통해 혈관을 확장시킨다. 이러한 혈관 확장 작용은 고혈압과 협심증 치료에 사용된다. 협심증의 통증은 심장에 대한 산소 공급 부족으로 인해 발생하는데, 베라파밀과 같은 칼슘 통로 차단제는 관상 동맥을 확장시켜 심장에 대한 혈액 및 산소 공급을 증가시킨다. 또한 전신 말초 혈관 확장도 일으켜 심장의 부하를 감소시키므로 심근 산소 소비를 줄인다.

베라파밀 등의 칼슘 통로 차단제는 혈관을 이완시켜 심장에 대한 산소 공급량을 늘려 흉통을 치료하지만, 발작적으로 사용하는 것이 아니라 상용된다. 이미 시작된 흉통을 완화시키는 작용은 없으며, 흉통 완화를 위해서는 니트로글리세린 등의 더 강력한 혈관 확장제가 필요하다.

6.3. 군발 두통 치료 기전

베라파밀을 이용한 예방 요법은 일주기 리듬과 CGRP에 영향을 미치기 때문에 효과가 있는 것으로 여겨진다. CGRP 방출은 전압 개폐 칼슘 채널에 의해 제어된다.

7. 약물 동태

베라파밀은 경구 투여 시 90% 이상 흡수되지만, 높은 초회 통과 효과로 인해 생체 이용률은 10–35%로 훨씬 낮다. 혈장 단백질 결합은 90%이며, 분포 용적은 3–5 L/kg이다. 경구 투여 후 최고 혈장 농도에 도달하는 데 1~2시간이 걸린다. 간에서 최소 12개의 비활성 대사체로 대사되는데, 이 중 노르베라파밀은 모약물(베라파밀)의 혈관 확장 활성의 20%를 유지한다. 대사체의 70%는 소변으로, 16%는 대변으로 배설된다. 3~4%는 변하지 않은 채 소변으로 배설된다. 이는 혈장 농도와 투여량 간의 비선형적 관계를 보인다. 작용 발현 시간은 경구 투여 후 1~2시간, 정맥 주사 볼루스 투여 후 3~5분이다. 정맥 투여 후 2상성 또는 3상성이며, 최종 제거 반감기는 2–8시간이다. 단일 경구 투여 후 또는 반복 경구 투여 후 혈장 반감기는 각각 2–8시간 또는 4.5–12시간이다. 혈액 투석으로는 제거되지 않는다. 모유로 배설되므로, 수유 중인 영아에게 부작용이 발생할 가능성이 있어 베라파밀 투여 중에는 수유를 중단해야 한다.

8. 세포 생물학에서의 이용

베라파밀은 줄기세포에서 발견되는 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체 단백질 계열을 억제하며, 두경부 편평 세포 암종 내의 암 줄기 세포(CSC) 연구에 사용되어 왔다.

베라파밀은 또한 세포 생물학에서 효소 억제제로서 P-당단백질 및 기타 ABC 수송체 단백질과 같은 약물 유출 펌프 단백질의 억제제로 사용된다. 이는 많은 종양 세포주가 약물 유출 펌프를 과발현하여 세포 독성 약물 또는 형광 표지의 효과를 제한하기 때문에 유용하다. 또한 DNA 함량에 대한 형광 세포 분류에도 사용되는데, 이는 Hoechst 33342와 같은 다양한 DNA 결합 형광체의 유출을 차단하기 때문이다. 동위원소 표지된 베라파밀과 양전자 방출 단층 촬영술은 P-당단백질 기능을 측정하는 데 사용할 수 있다.

9. 종류

베라파밀은 정제와 주사제 두 가지 형태로 제공된다.

10. 연구 개발

베라파밀은 동물 모델에서 항당뇨병 작용을 나타낸다. 2015년 시점에서는, 제한적인 임상시험이 실시되고 있다.