닥티노마이신

3. 작용 기전

닥티노마이신은 DNA 이중 나선에 결합하여 RNA 합성을 억제한다.^[37] DNA의 구아닌 염기에 결합하여 DNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 저해하고, 전사가 억제된다.^[32] 또한 프리 라디칼 생성 및 토포이소머라아제 II 저해를 통해 세포를 사멸시켜 항암 효과를 나타낸다.^[32]

3. 1. DNA 결합

3. 2. RNA 중합효소 저해

3. 3. 기타 작용

4. 부작용

닥티노마이신은 여러 부작용을 일으킬 수 있다. 일반적인 부작용으로 골수 억제, 구토, 탈모, 간염, 감염, 근육통 등이 있으며, 이 외에도 피로, 구내염, 식욕 부진, 설사도 나타날 수 있다.^[38] 심각한 부작용으로는 암, 과민증, 혈관외유출 시 조직 손상 등이 있다.^[38] 임신 중 닥티노마이신을 사용하면 아기에게 해로울 수 있다.^[38]

4. 1. 일반적인 부작용

4. 2. 심각한 부작용

4. 3. 임산부 주의사항

5. 역사

닥티노마이신(악티노마이신)은 항암 작용을 갖는 것으로 발견된 최초의 항생 물질이다.^[14] 그러나 독성이 있기 때문에 일반적으로 암 치료 목적으로 사용되는 경우는 적으며, 연구용 시약으로 사용하는 경우가 대부분이다. 단, 특정 소아암 등에 대해 닥티노마이신 D를 포함한 다제 병용 요법이 시행되고 있다.

5. 1. 발견

5. 2. 개발

6. 생합성

닥티노마이신은 두 개의 동일한 고리 펩타이드에 연결된 중앙의 페녹사진온 발색단으로 구성되어 있으며, 1982년에 핵자기 공명(NMR) 분석을 통해 처음 구조가 밝혀졌다.^[19] 닥티노마이신의 생합성은 발견 이후부터 연구되어 왔다. 균주 돌연변이 유발 실험을 통해 페녹사진온 합성 효소가 두 개의 4-메틸-3-하이드록시안트라닐산 (4-MHA) 부분을 최종 페녹사진온 구조로 결합시키는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.^[21]

초기 실험을 통해 비리보솜 펩타이드 합성효소의 존재가 밝혀졌으며,^{[24][25][26][27]} 이후 정제 및 이종 발현 실험을 통해 ''acmD'' 및 ''acmA'' 유전자가 4-MHA의 활성화에 관여하고, 이후 ''acmB'' 및 ''acmC'' 유전자의 작용을 통해 사슬이 연장된다는 것을 보여주었다.^{[24][25][28][29]} 총 22개의 모듈로 구성된 NRPS 조립 라인에는 각각 2개의 에피머라아제 및 메틸라아제 도메인이 포함된다.^[30][23] ''Streptomyces chrysomallus''에서 닥티노마이신 유전자 클러스터의 최근 시퀀싱 결과에 따르면, 4개의 NRPS 유전자는 잘 연구된 키누레닌 경로에 관여하고 트립토판으로부터 4-MHA를 생성하는 유전자 두 클러스터에 의해 양쪽 측면이 둘러싸여 있으며, 두 클러스터 사이에서 9개의 파라로그가 확인되었다.^[23]

6. 1. 트립토판

7. 구조

닥티노마이신은 두 개의 동일한 고리 펩타이드에 연결된 중앙의 페녹사진온 발색단으로 구성되어 있으며, 1982년에 핵자기 공명(NMR) 분석을 통해 처음 구조가 밝혀졌다.^[19] 닥티노마이신의 생합성은 발견 이후부터 연구되어 왔으며, 초기 발효 급이 실험을 통해 트립토판과 D-글루탐산이 전구체 기질 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.^[20][19] 균주 돌연변이 유발 실험 결과, 페녹사진온 합성 효소가 두 개의 4-메틸-3-하이드록시안트라닐산 (4-MHA) 부분을 결합시켜 최종 페녹사진온 구조를 만드는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.^[21] 4-MHA 기질은 트립토판 디옥시게나아제, 키누레닌 포름아미다아제, 키누레닌 하이드록실라아제, 하이드록시키누레나아제, 메틸전달효소와 같은 효소의 작용을 통해 트립토판으로부터 생성된다.^[22][23]

초기 실험을 통해 비리보솜 펩타이드 합성효소의 존재가 밝혀졌고,^{[24][25][26][27]} 이후 정제 및 이종 발현 실험을 통해 ''acmD'' 및 ''acmA'' 유전자가 4-MHA 활성화에 관여하며, ''acmB'' 및 ''acmC'' 유전자가 사슬 연장에 관여한다는 것이 밝혀졌다.^{[24][25][28][29]} 총 22개 모듈로 구성된 NRPS 조립 라인에는 각각 2개의 에피머라아제 및 메틸라아제 도메인이 포함된다.^[30][23] ''Streptomyces chrysomallus''에서 닥티노마이신 유전자 클러스터의 최근 시퀀싱 결과에 따르면, 4개의 NRPS 유전자는 잘 연구된 키누레닌 경로에 관여하고 트립토판으로부터 4-MHA를 생성하는 유전자 두 클러스터에 의해 양쪽 측면이 둘러싸여 있으며, 두 클러스터 사이에서 9개의 파라로그가 확인되었다.^[23]

7. 1. 액티노신

7. 2. 펩타이드 서열

참조

_[1] 서적 Pharmacology and Therapeutics for Dentistry Mosby 2017
_[2] 서적 British national formulary : BNF 69 British Medical Association 2015
_[3] 웹사이트 Dactinomycin https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
_[4] 서적 The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023) World Health Organization
_[5] 저널 Results with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia
_[6] 저널 The treatment of Wilms' tumor: results of the Second National Wilms' Tumor Study 1981-05
_[7] 저널 Immune-mediated thrombocytopenia following dactinomycin therapy in a child with alveolar rhabdomyosarcoma: the unresolved issues 2004-11
_[8] 저널 Improved outlook for Ewing's sarcoma with combination chemotherapy (vincristine, actinomycin D and cyclophosphamide) and radiation therapy 1976-11
_[9] 저널 Reproductive outcome after discharge of patients with high-risk hydatidiform mole with or without use of one bolus dose of actinomycin D, as prophylactic chemotherapy, during the uterine evacuation of molar pregnancy 2009-12
_[10] 저널 Vincristine, Actinomycin, and Cyclophosphamide Compared With Vincristine, Actinomycin, and Cyclophosphamide Alternating With Vincristine, Topotecan, and Cyclophosphamide for Intermediate-Risk Rhabdomyosarcoma: Children's Oncology Group Study D9803 2009
_[11] 서적 Abeloff's Clinical Oncology Elsevier
_[12] 저널 Mechanism of intestinal radiosensitization by actinomycin D 1973-04
_[13] 저널 Actinomycin and DNA transcription 1985-08
_[14] 저널 Actinomycin. Chemistry and mechanism of action
_[15] 저널 Bacteriostatic and bacteriocidal substances produced by soil actinomycetes
_[16] 서적 LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
_[17] 웹사이트 Drugs@FDA: Dactinomycin https://www.accessda[...] 2023-10-15
_[18] 저널 Cell kinetic study of normal human bone marrow hematopoiesis and acute leukemia using 7AAD/PY 2000-01
_[19] 저널 Biosynthesis and characterization of [15N]actinomycin D and conformational analysis by nitrogen-15 nuclear magnetic resonance 1982-12
_[20] 저널 Biosynthesis of the actinomycin chromophore. Influence of alpha-, 4-, 5-, and 6-methyl-DL-tryptophan on actinomycin synthesis 1962-07
_[21] 저널 Phenoxazinone biosynthesis: accumulation of a precursor, 4-methyl-3-hydroxyanthranilic acid, by mutants of Streptomyces parvulus 1979-03
_[22] 저널 Actinomycin synthesis in Streptomyces antibioticus: enzymatic conversion of 3-hydroxyanthranilic acid to 4-methyl-3-hydroxyanthranilic acid 1987-12
_[23] 저널 The actinomycin biosynthetic gene cluster of ''Streptomyces chrysomallus'': a genetic hall of mirrors for synthesis of a molecule with mirror symmetry 2010-05
_[24] 저널 Construction and in vitro analysis of a new bi-modular polypeptide synthetase for synthesis of N-methylated acyl peptides 2000-04
_[25] 저널 Molecular cloning of the actinomycin synthetase gene cluster from ''Streptomyces chrysomallus'' and functional heterologous expression of the gene encoding actinomycin synthetase II 1998-05
_[26] 저널 The initiation of peptide formation in the biosynthesis of actinomycin 1993-05
_[27] 저널 Epimerization of the D-valine portion in the biosynthesis of actinomycin D 1994-08
_[28] 저널 Actinomycin synthetases. Multifunctional enzymes responsible for the synthesis of the peptide chains of actinomycin 1987-04
_[29] 저널 Acyl pentapeptide lactone synthesis in actinomycin-producing streptomycetes by feeding with structural analogs of 4-methyl-3-hydroxyanthranilic acid 1984-07
_[30] 저널 Molecular characterization of the genes of actinomycin synthetase I and of a 4-methyl-3-hydroxyanthranilic acid carrier protein involved in the assembly of the acylpeptide chain of actinomycin in Streptomyces 1999-04
_[31] 문서
_[32] 서적 新しい疾患薬理学 https://www.worldcat[...] 南江堂 2018
_[33] 서적 LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
_[34] 서적 The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023) 세계보건기구
_[35] 저널 Vincristine, Actinomycin, and Cyclophosphamide Compared With Vincristine, Actinomycin, and Cyclophosphamide Alternating With Vincristine, Topotecan, and Cyclophosphamide for Intermediate-Risk Rhabdomyosarcoma: Children's Oncology Group Study D9803 2009
_[36] 논문 Mechanism of intestinal radiosensitization by actinomycin D 1973
_[37] 논문 Actinomycin and DNA transcription 1985
_[38] 웹인용 Dactinomycin https://www.drugs.co[...] American Society of Health-System Pharmacists
_[39] 논문 Actinomycin. Chemistry and mechanism of action
_[40] 논문 Biosynthesis of the actinomycin chromophore. Influence of alpha-, 4-, 5-, and 6-methyl-DL-tryptophan on actinomycin synthesis 1962
_[41] 논문 The actinomycin biosynthetic gene cluster of ''Streptomyces chrysomallus'': a genetic hall of mirrors for synthesis of a molecule with mirror symmetry 2010