닥티노마이신
1. 개요
닥티노마이신은 정맥 주사로 투여되는 항암제로, 임신성 영양막 종양, 윌름스 종양, 횡문근육종, 유잉 육종, 악성 포상기태 등 다양한 암 치료에 사용된다. 닥티노마이신은 DNA 이중 나선에 결합하여 RNA 합성을 억제하며, 방사선 요법의 보조 요법으로도 사용된다. 1940년 셀먼 왁스먼과 H. 보이드 우드러프가 스트렙토마이세스 안티비오티커스 배양물에서 처음 발견했으며, 다양한 부작용과 임산부 주의사항이 존재한다.
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| IUPAC 이름 | 2-아미노-N,-비스[(6S,9R,10S,13R,18aS)-6,13-다이아이소프로필-2,5,9-트라이메틸-1,4,7,11,14-펜타옥소헥사데카하이드로-1H-피롤로[2,1-i][1,4,7,10,13]옥사테트라아자사이클로헥사데신-10-일]-4,6-다이메틸-3-옥소-3H-페녹사진-1,9-다이카복사마이드 |
|---|---|
| 상품명 | 코스메젠 |
| Drugs.com | Dactinomycin 정보 (Drugs.com) |
| MedlinePlus | a682224 |
| 임신 범주 (호주) | D |
| 임신 범주 (미국) | D |
| 법적 지위 (호주) | S4 |
| 법적 지위 (캐나다) | Rx-only (처방전 필요) |
| 법적 지위 (영국) | POM (처방전전문제약) |
| 법적 지위 (미국) | Rx-only (처방전 필요) |
| 법적 지위 (일본) | 극약, 처방전 의약품 |
| 투여 경로 | 정맥 주사 |
| 생체 이용률 | 알려진 바 없음 |
| 단백질 결합 | 5% |
| 대사 | 간에서 대사됨, 거의 대사되지 않음 |
| 배설 반감기 | 36시간 |
| 배설 | 담즙 |
| CAS 등록번호 | 50-76-0 |
| ATC 코드 | L01DA01 |
| PubChem CID | 2019 |
| DrugBank | DB00970 |
| ChemSpider ID | 10482167 |
| NIAID 화학 데이터베이스 | 009885 |
| UNII | 1CC1JFE158 |
| KEGG | C06770 |
| ChEBI | 27666 |
| ChEMBL | 1554 |
| 분자식 | C62H86N12O16 |
| SMILES | Cc1c2oc3c(C)ccc(C(O)=N[C@@H]4C(O)=N[C@H](C(C)C)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)c3nc-2c(C(O)=N[C@@H]2C(O)=N[C@H](C(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]2C)c(N)c1=O |
| StdInChI | 1S/C62H86N12O16/c1-27(2)42-59(84)73-23-17-19-36(73)57(82)69(13)25-38(75)71(15)48(29(5)6)61(86)88-33(11)44(55(80)65-42)67-53(78)35-22-21-31(9)51-46(35)64-47-40(41(63)50(77)32(10)52(47)90-51)54(79)68-45-34(12)89-62(87)49(30(7)8)72(16)39(76)26-70(14)58(83)37-20-18-24-74(37)60(85)43(28(3)4)66-56(45)81/h21-22,27-30,33-34,36-37,42-45,48-49H,17-20,23-26,63H2,1-16H3,(H,65,80)(H,66,81)(H,67,78)(H,68,79)/t33-,34-,36+,37+,42-,43-,44+,45+,48+,49+/m1/s1 |
| StdInChIKey | RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N |
| 동의어 | 2-아미노-4,6-다이메틸-3-옥소-3H-페녹사진-1,9-다이카복실산 비스-[(5,12-다이아이소프로필-9,13,16-트라이메틸-4,7,11,14,17-펜타옥소-헥사데카하이드로-10-옥사-3a,6,13,16-테트라아자-사이클로펜타사이클로헥사데센-8-일)-아미드] |
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DNA 인터칼레이터 -
다우노루비신
다우노루비신은 DNA에 삽입되어 복제와 전사를 억제하는 항암제로, 급성 골수성 백혈병과 신경모세포종 치료에 사용되며, 암세포 성장과 증식을 억제하고 다른 항암제 원료나 유사 약물 제조에도 사용되지만 심각한 심장 독성 부작용이 있다. -
DNA 인터칼레이터 -
블레오마이신
블레오마이신은 DNA 가닥을 절단하여 암을 치료하는 항암제로, 다양한 암에 효과가 있으며 주사 또는 연고 형태로 투여되지만, 발열, 발진, 폐섬유증 등의 부작용이 있을 수 있다. -
세계 보건 기구 필수 의약품 -
아세트산
아세트산(CH₃COOH)은 식초의 주성분인 카르복실산으로, 다양한 화학적 합성법과 발효법으로 대량 생산되며, 산업 및 일상생활에서 널리 사용되지만 고농도에서는 부식성이 강해 주의해야 한다. -
세계 보건 기구 필수 의약품 -
암로디핀
암로디핀은 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제로, 고혈압과 협심증 치료에 사용되며 혈관을 이완시켜 혈압을 낮추고 심근으로의 산소 공급을 증가시키지만, 말초 부종이나 현기증 등의 부작용이 있을 수 있고 특정 질환에서는 사용이 금지된다.
2. 의학적 사용
닥티노마이신은 정맥 주사로 투여되는 맑고 노란색 액체이며, 임신성 영양막 종양, 윌름스 종양, 횡문근육종, 유잉 육종, 악성 포상기태 등 다양한 암 치료에 사용된다.
화학 요법의 일종인 VAC (빈크리스틴, 닥티노마이신, 시클로포스파미드)는 횡문근육종과 유잉 육종 치료에 사용되며, 다른 약물과 함께 사용되기도 한다.
또한 방사선 요법에 대한 보조 요법으로 방사선 감작제로 사용된다. 이는 치사량 이하의 방사선 손상의 복구를 억제하고 조사 후 발생하는 보상성 과형성의 발병을 지연시켜 종양 세포의 방사선 감수성을 증가시킬 수 있기 때문이다.
2.1. 윌름스 종양
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윌름스 종양은 소아에게서 발생하는 신장암의 일종이다. 닥티노마이신은 정맥 주사로 투여되는 맑고 노란색 액체 형태이며, 윌름스 종양 치료에 사용되는 항암제 중 하나이다. 단독으로 사용되거나 다른 항암제와 병용하여 사용된다.
2.3. 소아 악성 고형 종양
화학 요법의 일종인 VAC (빈크리스틴, 닥티노마이신, 시클로포스파미드)는 횡문근육종 치료에 사용된다. 닥티노마이신은 유잉 육종, 횡문근육종, 신아세포종 등 소아에게서 발생하는 악성 종양 치료에도 사용된다.
2.4. 기타 의학적 사용
VAC (빈크리스틴, 닥티노마이신, 시클로포스파미드) 화학요법은 횡문근육종 치료에 사용된다. 또한 치사량에 가까운 방사선 손상의 회복을 억제하고 보상과다형성을 지연시켜 방사선민감물질로 사용된다.
3. 작용 기전
닥티노마이신은 DNA 이중 나선에 결합하여 RNA 합성을 억제한다. DNA의 구아닌 염기에 결합하여 DNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 저해하고, 전사가 억제된다. 또한 프리 라디칼 생성 및 토포이소머라아제 II 저해를 통해 세포를 사멸시켜 항암 효과를 나타낸다.
3.1. DNA 결합
닥티노마이신은 DNA 이중 나선에 결합하여 복제 및 전사에 관여하는 효소의 작용을 방해한다. DNA의 구아닌 염기에 결합하여 DNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 저해하고, 전사를 억제한다.
3.2. RNA 중합효소 저해
닥티노마이신은 DNA 이중 나선에 결합하여 복제 및 전사에 관여하는 효소의 작용을 방해한다. DNA의 구아닌 염기에 결합하여 DNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 저해하고, 전사를 억제한다. 고농도에서는 DNA 의존성 DNA 폴리머라아제도 저해하기 때문에 복제가 억제된다.
세포 생물학에서 악티노마이신 D는 전사를 억제하는 능력이 있는 것으로 나타났다. 악티노마이신 D는 전사 개시 복합체에서 DNA에 결합하여 RNA 중합효소에 의한 RNA 사슬의 신장을 막음으로써 작용한다. DNA에 결합해 RNA 사슬이 RNA 중합효소에 의해 신장되는 것을 방해함으로써 RNA 합성을 억제한다.
3.3. 기타 작용
닥티노마이신은 DNA 이중 나선에 결합하여 복제 및 전사에 관여하는 효소의 작용을 방해한다. DNA의 구아닌 염기에 결합하여 DNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 저해하고, 전사를 억제한다. 또한 프리 라디칼 생성 및 토포이소머라아제 II 저해를 통해 세포를 사멸시켜 항암 효과를 나타낸다. 고농도에서는 DNA 의존성 DNA 폴리머라아제도 저해하여 복제가 억제된다.
4. 부작용
닥티노마이신은 여러 부작용을 일으킬 수 있다. 일반적인 부작용으로 골수 억제, 구토, 탈모, 간염, 감염, 근육통 등이 있으며, 이 외에도 피로, 구내염, 식욕 부진, 설사도 나타날 수 있다. 심각한 부작용으로는 암, 과민증, 혈관외유출 시 조직 손상 등이 있다. 임신 중 닥티노마이신을 사용하면 아기에게 해로울 수 있다.
4.2. 심각한 부작용
다른 심각한 부작용으로는 암 유발, 과민증이 있고, 혈관외유출 시 조직 손상이 발생할 수 있다. 닥티노마이신은 수포제이므로 혈관 외 유출이 발생할 수 있다.
5. 역사
닥티노마이신(악티노마이신)은 항암 작용을 갖는 것으로 발견된 최초의 항생 물질이다. 그러나 독성이 있기 때문에 일반적으로 암 치료 목적으로 사용되는 경우는 적으며, 연구용 시약으로 사용하는 경우가 대부분이다. 단, 특정 소아암 등에 대해 닥티노마이신 D를 포함한 다제 병용 요법이 시행되고 있다.
5.1. 발견
1940년 셀먼 왁스먼과 H. 보이드 우드러프가 스트렙토마이세스 안티비오티커스(Streptomyces antibioticus) 배양물에서 악티노마이신을 발견했다. 악티노마이신 D는 항암 활성을 보이는 최초의 항생제였다.
5.2. 개발
악티노마이신 D는 항암 활성을 보이는 최초의 항생제로 밝혀졌다. 1940년 셀만 왁스먼과 그의 동료 H. 보이드 우드러프에 의해 처음 분리되었으며, 스트렙토마이세스의 발효 산물을 사용했다. 1964년 12월 10일 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 머크 샤프 앤 도옴에 의해 코스메젠이라는 상품명으로 출시되었다.
설먼 왁스먼과 H. 보이드 우드러프는 1940년에 방선균의 일종(Streptomyces antibioticus로 명명됨)의 배양으로부터 액티노마이신을 발견했다. 이는 방선균에서 발견된 최초의 항생물질이다. 처음에는 A와 B의 2종류가 있다고 생각되었으나, 그 후 Streptomyces속 방선균으로부터 유사한 물질이 잇따라 발견되었고, 동일한 물질인지 여부에 대해 수많은 연구가 이루어졌다. 그 결과, 액티노마이신 A를 시작으로, 방선균으로부터 얻어지는 액티노마이신은 모두 매우 유사한 복수의 물질의 혼합물임이 밝혀졌다. 이 중 Streptomyces parvulus에서 얻어지는 액티노마이신 D는 거의 단일 성분으로 이루어져 있었기 때문에, 전합성법이 개발된 주요 성분의 것도 그대로 액티노마이신 D라고 부르고 있다. 의약품으로는 1964년에 미국 식품의약국(FDA)에 의해 허가되었다.
6. 생합성
닥티노마이신은 두 개의 동일한 고리 펩타이드에 연결된 중앙의 페녹사진온 발색단으로 구성되어 있으며, 1982년에 핵자기 공명(NMR) 분석을 통해 처음 구조가 밝혀졌다. 닥티노마이신의 생합성은 발견 이후부터 연구되어 왔다. 균주 돌연변이 유발 실험을 통해 페녹사진온 합성 효소가 두 개의 4-메틸-3-하이드록시안트라닐산 (4-MHA) 부분을 최종 페녹사진온 구조로 결합시키는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.
초기 실험을 통해 비리보솜 펩타이드 합성효소의 존재가 밝혀졌으며, 이후 정제 및 이종 발현 실험을 통해 acmD 및 acmA 유전자가 4-MHA의 활성화에 관여하고, 이후 acmB 및 acmC 유전자의 작용을 통해 사슬이 연장된다는 것을 보여주었다. 총 22개의 모듈로 구성된 NRPS 조립 라인에는 각각 2개의 에피머라아제 및 메틸라아제 도메인이 포함된다. Streptomyces chrysomallus에서 닥티노마이신 유전자 클러스터의 최근 시퀀싱 결과에 따르면, 4개의 NRPS 유전자는 잘 연구된 키누레닌 경로에 관여하고 트립토판으로부터 4-MHA를 생성하는 유전자 두 클러스터에 의해 양쪽 측면이 둘러싸여 있으며, 두 클러스터 사이에서 9개의 파라로그가 확인되었다.
6.1. 트립토판
트립토판은 악티노마이신 발색단의 전구체이다. 초기 발효 급이 실험에서 트립토판과 D-글루탐산이 모두 전구체 기질 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 4-MHA 기질은 트립토판 디옥시게나아제, 키누레닌 포름아미다아제, 키누레닌 하이드록실라아제, 하이드록시키누레나아제, 메틸전달효소와 같은 효소의 작용을 통해 트립토판으로부터 생성된다.
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7. 구조
닥티노마이신은 두 개의 동일한 고리 펩타이드에 연결된 중앙의 페녹사진온 발색단으로 구성되어 있으며, 1982년에 핵자기 공명(NMR) 분석을 통해 처음 구조가 밝혀졌다. 닥티노마이신의 생합성은 발견 이후부터 연구되어 왔으며, 초기 발효 급이 실험을 통해 트립토판과 D-글루탐산이 전구체 기질 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 균주 돌연변이 유발 실험 결과, 페녹사진온 합성 효소가 두 개의 4-메틸-3-하이드록시안트라닐산 (4-MHA) 부분을 결합시켜 최종 페녹사진온 구조를 만드는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 4-MHA 기질은 트립토판 디옥시게나아제, 키누레닌 포름아미다아제, 키누레닌 하이드록실라아제, 하이드록시키누레나아제, 메틸전달효소와 같은 효소의 작용을 통해 트립토판으로부터 생성된다.
초기 실험을 통해 비리보솜 펩타이드 합성효소의 존재가 밝혀졌고, 이후 정제 및 이종 발현 실험을 통해 acmD 및 acmA 유전자가 4-MHA 활성화에 관여하며, acmB 및 acmC 유전자가 사슬 연장에 관여한다는 것이 밝혀졌다. 총 22개 모듈로 구성된 NRPS 조립 라인에는 각각 2개의 에피머라아제 및 메틸라아제 도메인이 포함된다. Streptomyces chrysomallus에서 닥티노마이신 유전자 클러스터의 최근 시퀀싱 결과에 따르면, 4개의 NRPS 유전자는 잘 연구된 키누레닌 경로에 관여하고 트립토판으로부터 4-MHA를 생성하는 유전자 두 클러스터에 의해 양쪽 측면이 둘러싸여 있으며, 두 클러스터 사이에서 9개의 파라로그가 확인되었다.
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