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방향화효소 과다 증후군

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목차

1. 개요

방향화효소 과다 증후군(AEXS)은 방향화효소 유전자의 변이로 인해 발생하는 드문 질환으로, 과도한 에스트로겐 수치를 특징으로 한다. 남성의 경우 성조숙증, 여성형 유방, 생식기 이상, 뼈 성숙 가속화 등의 증상이 나타나며, 여성은 동성 조숙증, 거대 유방, 자궁 비대, 월경 불순 등을 경험한다. 남녀 모두에게 에스트론 수치가 상승하고, 안드로겐의 에스트로겐으로의 과도한 변환이 일어나는 생리학적 이상이 나타난다. 진단은 유전자 검사를 통해 이루어지며, 치료는 방향화효소 억제제, 안드로겐 대체 요법, 프로게스토겐 투여 등을 포함한다. 치료하지 않을 경우 불임, 에스트로겐 의존성 암의 위험이 증가할 수 있다.

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방향화효소 과다 증후군
질병 개요
동의어유전성 사춘기 이전 여성형 유방
분야내분비학
원인알 수 없음
임상 정보
증상여성화
여성형 유방
#td:
성선 자극 호르몬 의존성 조발성 사춘기
합병증키가 큰 체형
조기 골단 융합
불임
발병 시기불명
지속 기간불명
진단 및 치료
진단임상적 평가 및 유전자 검사
감별 진단종양
부신 피질 과형성
난소 낭종
치료아로마타제 억제제
선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)
투여 약물아나스트로졸
테스토락톤
타목시펜
예후불명
기타 정보
빈도희귀
추가 정보
아로마타제 (CYP19A1) 단백질 구조, PDB ID: 3EQM
AEXS는 아로마타제의 기능이 지나치게 활성화되었을 때 나타난다. 그림은 아로마타제 단백질(CYP19A1)이다.

2. 원인

방향화효소 과다 증후군(AEXS)의 근본 원인은 완전히 밝혀지지 않았지만, 방향화효소를 암호화하는 유전자인 ''CYP19A1''에 영향을 미치는 유전 가능한 상염색체 우성 유전자 변이가 그 원인과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[2][4][7] 서로 다른 변이들은 경증에서 중증 여성형 유방증과 같이 증상의 정도가 다르게 나타나는 것과 관련이 있다.[1][11] 예를 들어, 유전자 중복은 비교적 경미한 여성형 유방증을 유발하는 반면, 유전자 결실은 키메라 유전자를 생성하여 중등도 또는 중증 여성형 유방증을 유발한다.[11]

3. 증상

방향화효소 과다 증후군은 남성과 여성에게 각각 다른 증상으로 나타나며, 공통적인 생리학적 이상을 보인다.

=== 남성 ===

남성의 방향화효소 과다 증후군 증상은 이성적 성조숙증(실제 성별과 반대의 2차 성징이 정상 사춘기보다 조기에 나타나는 증상)과 사춘기 전과 중의 여성형유방증으로 나타난다.[1] 여성형 유방 발생률은 100%인 것으로 보고되며, 남성 사례 30건 중 20건이 유방 절제술을 선택했다.[1] 또한, 정자부족, 생식샘기능저하증, 미소음경, 뼈나이가 실제 나이보다 많고, 가장 빨리 키가 자라는 시점이 일찍 찾아오며, 뼈끝판(성장판)이 일찍 닫혀 저신장을 유발한다.[5]

추가적인 증상으로는 높은 목소리, 희미한 안면 털, 정자 감소증, 작은 고환이 있다.[8] 생식력은 일반적으로 정도의 차이는 있지만, 특히 남성의 경우 항상 성적 생식을 막을 정도로 심각하게 손상되지는 않는다.[2][3][4]

=== 여성 ===

여성의 방향화효소 과다 증후군(AEXS) 증상에는 동성 조숙증(표현형적으로 적절한 이차 성징을 동반한 조숙증), 거대 유방(과도하게 큰 유방), 자궁 비대, 월경 불순이 있다.[2] 남성과 마찬가지로 뼈 성숙이 가속화되고 최종 신장이 작아진다.[2] 한 보고서에 기술된 7명의 여성 중 3명(43%)이 거대 유방을 앓고 있었다.[2] AEXS와 관련된 사춘기 유방 비대가 두 명의 어린 소녀에게서 기술되었다.[9][10]

=== 생리학적 이상 (남녀 공통) ===

방향화효소 과다 증후군의 생리학적 이상에는 방향화효소의 과발현, 에스트론 및 에스트라디올을 포함한 과도한 에스트로겐 수치, 안드로겐의 에스트로겐으로의 매우 높은 말초 변환율이 포함된다.[5] 한 연구에 따르면 여성 환자의 세포 방향화효소 mRNA 발현이 대조군보다 최소 10배 더 높았고, 남성 환자에서는 테스토스테론 주사 후 에스트라디올/테스토스테론 비율이 대조군보다 100배 더 높았다.[2]

다른 연구에서는 남성에서 안드로스테네디온, 테스토스테론, 디히드로테스토스테론(DHT)이 낮거나 정상으로 나타났고, 난포자극 호르몬 (FSH) 수치는 매우 낮았다.[6] 이는 에스트로겐이 항성선자극 효과를 통해 성 스테로이드 생산에 대한 음성 피드백 억제를 유발하기 때문이다.[6] 반면 황체형성 호르몬 (LH) 수치는 정상이었다.[7]

최근 리뷰에 따르면, 18명의 환자 중 17명(94%)에서 에스트론 수치가 상승했고, 27명의 환자 중 13명(48%)에서만 에스트라디올 수치가 상승했다.[1] 따라서 에스트론이 이 상태에서 상승하는 주요 에스트로겐이다.[1] 환자의 절반 이상에서 순환 안드로스테네디온과 테스토스테론 수치가 낮거나 정상 이하였다.[1] 순환 에스트라디올 대 테스토스테론 비율은 사례의 75%에서 10보다 컸다.[1] FSH 수치는 일관되게 낮았고, LH 수치는 낮거나 정상 범위에 있었다.[1]

에스트라디올 수치가 정상 범위 내에 있는 환자에게서 여성형 유방이 관찰되기도 하는데,[1] 이는 유방 조직에서 부신 안드로겐이 에스트론으로, 그 다음 에스트라디올로 ''생체 내'' 전환(국소 17β-HSD)을 통해 발생한 것으로 추정된다.[1]

3. 1. 남성

남성의 방향화효소 과다 증후군 증상은 이성적 성조숙증(실제 성별과 반대의 2차 성징이 정상 사춘기보다 조기에 나타나는 증상)과 사춘기 전과 중의 여성형유방증으로 나타난다.[1] 여성형 유방 발생률은 100%인 것으로 보고되며, 남성 사례 30건 중 20건이 유방 절제술을 선택했다.[1] 또한, 정자부족, 생식샘기능저하증, 미소음경, 뼈나이가 실제 나이보다 많고, 가장 빨리 키가 자라는 시점이 일찍 찾아오며, 뼈끝판(성장판)이 일찍 닫혀 저신장을 유발한다.[5]

관찰된 생리학적 이상에는 방향화효소의 과발현, 에스트론 및 에스트라디올을 포함한 과도한 에스트로겐 수치, 안드로겐의 에스트로겐으로의 높은 말초 변환율이 포함된다.[5][2] 에스트론이 이 상태에서 상승하는 주요 에스트로겐이다.[1] 안드로스테네디온, 테스토스테론, 디히드로테스토스테론(DHT)은 낮거나 정상 수치이며, 난포자극 호르몬 (FSH) 수치는 매우 낮고, 황체형성 호르몬 (LH) 수치는 정상이다.[6][7][1]

에스트라디올 수치가 정상 범위 내에 있는 남성에게서도 여성형 유방이 관찰되었는데, 이는 유방 조직에서 부신 안드로겐이 에스트론으로, 그 다음 에스트라디올로 ''생체 내'' 전환(국소 17β-HSD)되기 때문으로 추정된다.[1]

추가적인 증상으로는 높은 목소리, 희미한 안면 털, 정자 감소증, 작은 고환이 있다.[8] 생식력은 일반적으로 정도의 차이는 있지만, 특히 남성의 경우 항상 성적 생식을 막을 정도로 심각하게 손상되지는 않는다.[2][3][4]

3. 2. 여성

여성의 방향화효소 과다 증후군(AEXS) 증상에는 동성 조숙증(표현형적으로 적절한 이차 성징을 동반한 조숙증), 거대 유방(과도하게 큰 유방), 자궁 비대, 월경 불순이 있다.[2] 남성과 마찬가지로 뼈 성숙이 가속화되고 최종 신장이 작아진다.[2] 한 보고서에 기술된 7명의 여성 중 3명(43%)이 거대 유방을 앓고 있었다.[2] AEXS와 관련된 사춘기 유방 비대가 두 명의 어린 소녀에게서 기술되었다.[9][10]

방향화효소 과다 증후군의 관찰된 생리학적 이상에는 방향화효소의 극적인 과발현, 이에 따른 에스트론과 에스트라디올을 포함한 과도한 에스트로겐 수치, 안드로겐의 에스트로겐으로의 매우 높은 말초 변환율이 포함된다.[5] 한 연구에서 여성 환자에서 세포 방향화효소 mRNA 발현이 대조군보다 최소 10배 더 높은 것으로 나타났다.[2] 최근 리뷰에 따르면, 18명의 환자 중 17명(94%)에서 에스트론 수치가 상승했고, 27명의 환자 중 13명(48%)에서만 에스트라디올 수치가 상승했다.[1] 따라서 에스트론이 이 상태에서 상승하는 주요 에스트로겐이다.[1]

3. 3. 생리학적 이상 (남녀 공통)

방향화효소 과다 증후군의 생리학적 이상에는 방향화효소의 과발현, 에스트론 및 에스트라디올을 포함한 과도한 에스트로겐 수치, 안드로겐의 에스트로겐으로의 매우 높은 말초 변환율이 포함된다.[5] 한 연구에 따르면 여성 환자의 세포 방향화효소 mRNA 발현이 대조군보다 최소 10배 더 높았고, 남성 환자에서는 테스토스테론 주사 후 에스트라디올/테스토스테론 비율이 대조군보다 100배 더 높았다.[2]

다른 연구에서는 남성에서 안드로스테네디온, 테스토스테론, 디히드로테스토스테론(DHT)이 낮거나 정상으로 나타났고, 난포자극 호르몬 (FSH) 수치는 매우 낮았다.[6] 이는 에스트로겐이 항성선자극 효과를 통해 성 스테로이드 생산에 대한 음성 피드백 억제를 유발하기 때문이다.[6] 반면 황체형성 호르몬 (LH) 수치는 정상이었다.[7]

최근 리뷰에 따르면, 18명의 환자 중 17명(94%)에서 에스트론 수치가 상승했고, 27명의 환자 중 13명(48%)에서만 에스트라디올 수치가 상승했다.[1] 따라서 에스트론이 이 상태에서 상승하는 주요 에스트로겐이다.[1] 환자의 절반 이상에서 순환 안드로스테네디온과 테스토스테론 수치가 낮거나 정상 이하였다.[1] 순환 에스트라디올 대 테스토스테론 비율은 사례의 75%에서 10보다 컸다.[1] FSH 수치는 일관되게 낮았고, LH 수치는 낮거나 정상 범위에 있었다.[1]

에스트라디올 수치가 정상 범위 내에 있는 환자에게서 여성형 유방이 관찰되기도 하는데,[1] 이는 유방 조직에서 부신 안드로겐이 에스트론으로, 그 다음 에스트라디올로 ''생체 내'' 전환(국소 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(17β-HSD))을 통해 발생한 것으로 추정된다.[1]

4. 진단

유전자 검사를 통해 AEXS와 관련된 CYP19A1의 변이를 확인할 수 있다. 국립 보건원(National Institutes of Health)에서 관련 목록을 관리하고 있다.[12]

5. 치료

방향화효소 억제제를 투여하며 그와 별도로 남성에게는 방향화효소가 방향화 시킬 수 없는 디하이드로테스토스테론(Dihydrotestosterone,DHT)를 투여하는 안드로겐 대체 요법을 적용한다. 여성에게는 고농도에서 에스트로겐 분비를 억제하는 프로제스테론을 투여한다.

AEXS 관리에 효과적인 여러 치료법이 발견되었으며, 여기에는 남녀 모두에게 방향화 효소 억제제와 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체 투여, 남성의 경우 DHT와 같이 방향화되지 않는 안드로겐을 사용한 안드로겐 대체 요법, 여성의 경우 프로게스토겐 투여(고용량에서 항성선자극 호르몬 특성으로 인해 에스트로겐 수치를 억제) 등이 있다.[2][3][4]

또한, 남성 환자는 종종 양측 유방 절제술을 받고자 하며, 여성은 필요시 유방 축소술을 선택할 수 있다.[2][3][4]

AEXS의 의학적 치료가 반드시 필요한 것은 아니지만, 치료하지 않으면 지나치게 큰 유방(수술적 축소술이 필요할 수 있음), 불임 문제, 그리고 자궁내막증 및 유방암과 자궁내막암과 같은 에스트로겐 의존성 암의 위험 증가로 이어질 수 있으므로 권장된다.[2][13] 최소한 한 건의 남성 유방암 사례가 보고되었다.[2]

5. 1. 약물 치료

방향화효소 억제제를 투여한다. 남성의 경우 방향화효소가 방향화시킬 수 없는 디하이드로테스토스테론(DHT)를 투여하는 안드로겐 대체 요법을 적용한다.[2][3][4] 여성에게는 고농도에서 에스트로겐 분비를 억제하는 프로제스테론을 투여한다.[2][3][4] AEXS의 의학적 치료가 반드시 필요한 것은 아니지만, 치료하지 않으면 지나치게 큰 유방, 불임 문제, 그리고 자궁내막증 및 유방암과 자궁내막암과 같은 에스트로겐 의존성 암의 위험 증가로 이어질 수 있으므로 권장된다.[2][13]

5. 2. 수술 치료

방향화효소 과다 증후군(AEXS)의 치료를 위해 남성은 양측 유방 절제술을, 여성은 필요시 유방 축소술을 선택할 수 있다.[2][3][4]

6. 사회와 문화

6. 1. 주목할 만한 사례

파라오 아크나톤(네페르티티 여왕의 남편)과 고대 이집트의 18왕조의 다른 구성원들이 방향화효소 과다 증후군(AEXS)을 앓았을 가능성이 제기되었다.[14] 아크나톤과 그의 친족들은 남성과 어린 소녀들을 포함했으며, 그들 중 다수는 근친 결혼의 결과로 가슴이 넓고 엉덩이가 넓다고 묘사되었으며, 아크나톤은 "아름답고 여성스러운 목소리"를 가지고 있었다고 묘사되었는데, 이는 AEXS 또는 다른 형태의 유전성 고에스트로겐혈증으로 설명될 수 있는 특이한 신체적 특징이었다.[14] 그러나 아크나톤 가문에는 수많은 다른 신체적 이상도 존재했으며, 이러한 관찰 결과를 설명하기 위해 다양한 다른 질병들이 제안되었다.[15] 가장 최근에는 로이스-다이츠 증후군이 유력한 원인으로 제안되었으며, 여성형 유방 및 여성화는 간경변증으로 인한 고에스트로겐혈증에 의해 발생했을 가능성이 있다.[15]

7. 합병증

참조

[1] 논문 Understanding the pathological manifestations of aromatase excess syndrome: lessons for clinical diagnosis
[2] 논문 Familial Hyperestrogenism in Both Sexes: Clinical, Hormonal, and Molecular Studies of Two Siblings
[3] 논문 The aromatase excess syndrome is associated with feminization of both sexes and autosomal dominant transmission of aberrant P450 aromatase gene transcription 1998-04
[4] 서적 Advances in Clinical Chemistry https://books.google[...] Academic Press 2011-04-22
[5] 논문 Dominant transmission of prepubertal gynecomastia due to serum estrone excess: hormonal, biochemical, and genetic analysis in a large kindred 2005-01
[6] 논문 Pharmacodynamics of oestrogens and progestogens 2000-04
[7] 논문 Molecular Bases and Phenotypic Determinants of Aromatase Excess Syndrome
[8] 논문 The aromatase cytochrome P-450 and its clinical impact
[9] 간행물 Excessive levels of aromatase P450arom and its transcripts in breast adipose tissue of a girl with pubertal macromastia [Abstract P1–393] Endocrine Society Press
[10] 논문 Aromatase Excess Syndrome in a 10-Year Old Girl with Gigantomastia https://www.endocrin[...] 2015-04
[11] 논문 Aromatase excess syndrome: a rare autosomal dominant disorder leading to pre-or peri-pubertal onset gynecomastia. https://www.pediatri[...]
[12] 웹사이트 Aromatase excess syndrome - Conditions - GTR - NCBI https://www.ncbi.nlm[...] 2022-02-08
[13] 논문 Estrogen Excess Associated with Novel Gain-of-Function Mutations Affecting the Aromatase Gene
[14] 논문 Akhenaten and the strange physiques of Egypt's 18th dynasty
[15] 논문 Loeys-Dietz syndrome: A possible solution for Akhenaten's and his family's mystery syndrome


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