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신경줄기세포

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목차

1. 개요

신경줄기세포는 뇌와 척수에서 발견되는 다분화성 세포로, 신경 발생 과정을 통해 새로운 신경 세포, 신경교세포 등으로 분화하여 손상된 신경계를 대체하는 역할을 한다. 1965년, 쥐의 해마에서 신경 발생이 일어난다는 최초의 증거가 제시되었고, 이후 뇌실하 구역, 선조체 등 다양한 부위에서 신경줄기세포가 발견되었다. 신경줄기세포는 뇌졸중, 파킨슨병 등 다양한 질환의 치료에 활용될 수 있으며, 3D in vitro 모델 개발 및 외상성 뇌 손상 치료에도 적용될 수 있다. 또한, 갈렉틴-1을 이용한 치료법 연구가 진행되고 있다.

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신경줄기세포
개요
이름신경줄기세포
라틴어cellula nervosa praecursoria
설명배아 발달 동안 뉴런과 신경교세포의 전구 세포
전구체해당 정보 없음
계통신경계

2. 역사

(내용 없음 - 하위 섹션에서 상세 내용을 다룸)

2. 1. 신경줄기세포의 발견

성체 포유류 뇌의 특정 부위에서 새로운 신경 세포가 만들어진다는 첫 증거는 1965년 알트만(Altman)과 다스(Das)가 [3H]-티미딘 표지 연구를 통해 제시했다. 이 연구는 어린 쥐의 해마에서 생후 신경 발생이 일어남을 보여주었다.[35]

본격적인 신경줄기세포 연구는 1980년대 후반 시작되었다. 1989년, 샐리 템플은 쥐 뇌의 뇌실하 구역(subventricular zone, SVZ)에서 스스로 증식하며 여러 종류의 세포로 분화할 수 있는 능력을 가진 전구 세포(progenitor)와 줄기 세포를 발견했다.[46][36][41] 1992년에는 브렌트 A. 레이놀즈(Brent A. Reynolds)와 새뮤얼 와이스가 성체 쥐 뇌의 선조체(striatum) (신경 발생 부위 중 하나인 뇌실하 구역 포함) 조직에서 신경 전구 세포와 신경줄기세포를 처음으로 분리하는 데 성공했다.[47][37][42]

같은 해인 1992년, 콘스탄스 셉코와 에반 Y. 스나이더(Evan Y. Snyder) 연구팀은 쥐의 소뇌에서 다분화능 세포를 분리하고, 여기에 종양 유전자인 v-myc를 도입했다.[47][38] 이 v-myc 유전자는 현재 성체의 일반 세포를 유도만능줄기세포로 되돌리는 리프로그래밍 기술에 널리 사용되는 유전자 중 하나이다.

이러한 발견 이후, 신경 전구 세포와 신경줄기세포는 인간을 포함한 다양한 동물의 뇌뿐만 아니라, 이전에는 신경 세포가 만들어지지 않는다고 여겨졌던 척수와 같은 중추신경계의 다른 부위에서도 분리되고 연구되었다.[48][49][39][40][43][44]

3. 신경줄기세포의 특징

신경줄기세포는 스스로 증식하는 능력과 함께, 다양한 종류의 신경계 세포로 분화할 수 있는 능력을 가진 세포이다. 분열 후 딸세포 중 일부는 신경 전구 세포가 되어 신경 세포, 별아교세포, 희소돌기아교세포 등으로 분화한다. 이러한 분화 과정은 세포 외부의 신호 전달이나 세포 내부의 요인들, 예를 들어 전사 인자의 비대칭적 분배나 크로마틴 수정을 통한 후성 유전학적 조절 등에 의해 복잡하게 통제된다.

신경줄기세포는 발생 과정에서 신경계를 형성하는 핵심적인 역할을 수행할 뿐만 아니라, 성체가 된 이후에도 뇌의 특정 영역, 예를 들어 해마나 측뇌실 주변 등에 남아 새로운 뉴런을 지속적으로 공급한다. 이는 과거 포유류 성체 뇌에서는 새로운 신경 세포가 만들어지지 않는다는 통념을 뒤집는 중요한 발견이었다. 신경줄기세포의 이러한 능력은 손상된 신경 조직을 복구하거나 재생하는 재생 의학 분야에서의 응용 가능성으로 주목받고 있다. 성체 뇌의 신경줄기세포 활동은 학습, 환경적 자극, 스트레스, 노화 등 다양한 요인에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 해마의 신경줄기세포는 학습이나 풍요로운 환경에서 증식 빈도가 증가하는 반면, 스트레스를 받거나 노화가 진행되면 그 기능이 감소하는 경향을 보인다.

3. 1. ''in vivo'' (생체 내) 기원

''In vivo'' (생체 내) 환경에서 줄기세포는 크게 두 가지 유형으로 나뉜다. 분화 능력이 제한적인 성체줄기세포와, 신체를 구성하는 거의 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 만능성을 가진 배아줄기세포 (ESC)이다.[54][3] 신경줄기세포는 분화 능력이 제한된 성체줄기세포로, 배아줄기세포(ESC)보다 더 특화되어 있다.[54][4]

신경줄기세포(NSC)는 신경발생 (neurogenesis)이라는 과정을 통해 성체가 된 후에도 일생 동안 계속해서 만들어진다.[55][7] 중추 신경계(CNS) 내에서 완전히 분화된 신경 세포 (neuron)나 신경아교세포 (glial cell) 같은 세포들은 스스로 증식할 수 없기 때문에, 신경줄기세포는 이러한 세포들이 죽거나 손상되었을 때 새로운 세포로 분화하여 그 자리를 대체하는 중요한 역할을 한다.[45]

신경 줄기 세포가 별아교세포(녹색)로 분화하고 성장 호르몬 수용체의 위치가 빨간색으로 표시됨


척추동물의 배아 발생 과정에서 신경줄기세포(NSC)는 방사상 신경교 세포 (Radial Glial Cell, RGC)로 전환된다. 이 세포들은 방사상 신경교 전구 세포(RGP)라고도 불리며, 뇌실존 (Ventricular Zone, VZ)이라는 발생 과정 중 일시적으로 나타나는 영역에 위치한다.[1][6] 신경 세포는 배아 발달의 특정 시기에 RGP에 의해 대량으로 생성되며, 이러한 신경 발생 과정은 성체 뇌의 특정 영역에서도 제한적으로 계속 일어난다.[7] 성체에서는 배아 시기 신경상피의 일부가 남아 형성된 뇌실하 구역 (Subventricular Zone, SVZ)과 해마의 치상 회 (Dentate Gyrus)에서 신경줄기세포가 새로운 신경 세포로 분화한다.[7]

신경줄기세포가 분열하여 생성되는 딸세포 중 하나는 신경 전구 세포가 되어 다양한 분화 조절 과정을 거친다. 이 과정을 통해 신경 세포, 별아교세포, 희소돌기아교세포 등 다양한 종류의 신경계 세포를 만들어낸다. 이러한 분화 과정은 세포 외부로부터 오는 신호 전달, 세포 자체 내 전사 인자의 비대칭적인 분배, 그리고 크로마틴 변형을 통한 후성 유전학적 조절 등 복잡한 메커니즘에 의해 통제된다. 신경줄기세포는 발생 과정에서 신경계를 형성하는 것뿐만 아니라, 성체 조직에서도 새로운 신경 세포를 공급하는 역할을 한다. 이러한 특성 때문에 신경 재생 의학 분야에서의 응용 가능성이 활발히 연구되고 있다.

과거에는 포유류 성체 뇌의 신경 세포 수가 더 이상 늘어나지 않는다고 여겨졌으나, 이후 연구를 통해 해마와 측뇌실 주변의 뇌실하 구역에 신경줄기세포가 존재하며, 지속적으로 새로운 뉴런을 생성한다는 사실이 밝혀졌다. 특히 해마에 존재하는 신경줄기세포는 학습 활동이나 자극이 풍부한 환경에 노출될 경우 증식 빈도가 증가하는 반면, 스트레스를 받거나 노화가 진행됨에 따라 그 기능이 감소하는 것으로 보고되고 있다.

3. 2. ''in vitro'' (시험관 내) 기원

생체 외(in vitro) 환경에서 성체 신경줄기세포는 1990년대 초 생쥐의 선조체(striatum)에서 처음으로 분리되었다.[45][55][7] 이 세포들은 ''생체 외'' 배양 시 다분화능을 가진 신경구체(neurosphere)를 형성할 수 있다. 신경구체는 스스로 재생산하고 증식하는 능력을 가지며,[7] 특정 신경 세포(neuron), 성상교세포(astrocyte), 희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 등으로 분화될 수 있다.[45][55][7] 이전 연구에서는 배양된 신경구체를 면역 결핍 상태의 신생 생쥐 뇌에 이식했을 때, 성공적으로 생착하고 증식하며 신경 세포로 분화하는 것이 관찰되었다.[7]

3. 3. 신경줄기세포의 위치 (뇌)

성체 포유류 뇌에서는 해마 치상 이랑의 과립하 구역, 측뇌실 주변의 뇌실하 구역, 시상 하부(정확히는 등쪽 α1, α2 영역 및 인접한 정중융기 내에 위치한 시상하부 증식 영역)에서 신경 줄기 세포가 존재하는 것으로 보고되었다.[5]

과거에는 포유류 성체 뇌의 신경 세포는 더 이상 늘어나지 않는다고 여겨졌으나, 해마와 측뇌실 부위에 신경 줄기 세포가 존재하며 새로운 뉴런을 만들어내는 것이 밝혀졌다. 특히 해마의 신경 줄기 세포는 학습이나 풍요로운 환경에 의해 증식 빈도가 증가하고, 반대로 스트레스를 받거나 노화가 진행되면 그 수가 감소하는 것으로 보고되고 있다.

3. 4. 신경줄기세포의 신호 전달 및 이동

신경줄기세포(NSC)는 주변의 미세환경(niche)이나 줄기세포 적소(틈새)에서 발생하는 신호에 의해 분화를 시작한다. 이 과정을 통해 죽거나 손상된 신경계 세포를 대체하는데, 이를 신경 발생(neurogenesis)이라고 한다.[45]

일부 신경줄기세포는 자극을 받으면 뇌실하영역에서 전방 이동 경로를 따라 이동한다. 이 이동 경로에는 뇌실막 세포와 별아교세포를 포함하는 구조가 존재한다. 뇌실막 세포와 별아교세포는 이동하는 신경모세포가 이용하는 신경교 관(glial tube)을 형성한다. 신경교 관 안의 별아교세포는 이동하는 세포를 지지할 뿐만 아니라, 주변 세포에서 방출되는 전기적 및 화학적 신호로부터 세포를 차단하여 보호한다. 이를 통해 신경모세포는 손상된 부위로 빠르게 이동할 수 있다. 또한 별아교세포는 빠른 세포 증폭을 위한 주요 전구 세포 역할을 한다.[56]

신경모세포는 촘촘한 사슬을 이루어 이동하며, 손상된 특정 부위에 도달하여 신경 세포를 복구하거나 대체한다. 예를 들어, 신경모세포가 후각망울로 이동하여 접합세포 또는 과립 세포 뉴런으로 분화하는 경우가 있다. 이 경우 신경모세포는 접선 방향이 아닌 방사형 이동 패턴을 보인다.

4. 신경줄기세포의 기능

신경줄기세포는 중추신경계 발달 과정에서 신경세포(뉴런), 성상세포, 희소돌기아교세포 등 다양한 종류의 세포를 만들어내는 기본적인 기능을 수행한다.[55] 과거에는 포유류 성체 뇌에서는 새로운 신경 세포가 만들어지지 않는다고 여겨졌으나, 연구를 통해 해마와 측뇌실 같은 특정 부위에 신경줄기세포가 존재하며 지속적으로 새로운 뉴런을 생성(신경 발생)한다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 성체 뇌에서의 신경 발생은 학습이나 풍부한 환경 자극에 의해 촉진될 수 있으며, 반대로 스트레스나 노화에 의해 감소하는 것으로 알려져 있다.

이러한 능력 때문에 신경줄기세포는 뇌졸중, 다발성 경화증, 파킨슨병과 같은 신경계 질환의 연구 및 치료 가능성 탐색에서 중요한 대상으로 다루어진다.[55] 특히, 뇌 손상이 발생했을 때 신경줄기세포가 손상 부위로 이동하여 죽거나 손상된 신경 세포를 대체할 수 있다는 가능성이 여러 연구를 통해 제시되었으며,[59][60][61] 이는 신경 재생 의학 분야에서 신경계 질환 치료법 개발에 대한 기대를 높이고 있다.[55]

성장 인자인 상피세포 성장 인자(EGF)와 섬유아세포 성장 인자(FGF)는 실험실 환경(lat)에서 신경줄기세포와 신경전구세포의 증식을 촉진하는 분열 촉진 물질로 알려져 있다.[57][13] 하지만 성체 뇌에서 신경줄기세포가 어떻게 유지되고 신경 발생을 조절하는지에 대한 정확한 기원과 정체성은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, 지속적인 연구가 필요한 분야이다.

4. 1. 분화 과정

표피성장인자(EGF)와 섬유아세포성장촉진인자(FGF)는 시험관 내(lat)에서 신경전구세포(NPC)와 신경줄기세포(NSC)의 성장을 촉진하는 인자(mitogen)이다.[57] 성체 뇌에서 일어나는 신경 발생은 이러한 성장 촉진 인자에 의한 것으로 여겨지나, 성체 뇌에 존재하는 신경줄기세포의 정확한 기원과 발생 과정은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

가장 널리 받아들여지는 성체 신경줄기세포 모델은 방사상 형태를 가지며 아교세포섬유산성단백질(GFAP)을 발현하는 세포이다. 이 세포는 Type 1 세포 또는 B형 세포로 불리며, 일반적으로 휴지 상태에 있다.[58][14] 이 세포는 뇌의 혈관, 성상교세포(astrocyte), 미세아교세포(microglia), 뇌실막세포(ependymal cell), 세포외 기질 등으로 구성된 특별한 환경(틈새, niche)에 의해 분화하지 않고 증식 가능한 상태로 유지된다. 이 환경은 외부 자극에 의해 세포가 활성화되기 전까지 영양 공급, 구조적 지지, 줄기세포 보호 역할을 한다.[58][14]

일단 활성화되면, Type 1(B형) 세포는 증식하는 중간 전구세포인 Type 2(C형) 세포로 분화된다.[58][14] 이어서 Type 3 세포 또는 A형 세포로 불리는 eng가 만들어진다.[58][14] 분화되지 않은 신경모세포는 사슬을 형성하여 이동하며, 이후 필요에 따라 신경 세포(뉴런), 별아교세포, 희소돌기아교세포 등 다양한 신경계 세포로 분화하고 성숙 단계를 거쳐 완전한 기능을 갖춘 세포가 된다.[58][14] 예를 들어, 후각 망울에서는 GABAergic 과립 뉴런으로, 해마에서는 치상 과립 세포로 성숙한다.[14]

신경줄기세포의 분화는 다양한 요인에 의해 조절된다. 외부에서의 신호 전달, 세포 자율적인 전사 인자의 비대칭 분배, 크로마틴 수정을 통한 후성유전학적 조절 등이 관여한다. 특히 후성유전적 변형은 분화 과정에서 유전자 발현의 중요한 조절 인자이다. 주요 후성유전적 변형으로는 DNA 시토신 메틸화를 통한 5-메틸시토신 형성과 5-메틸시토신 탈메틸화가 있다.[15][16] DNA 시토신 메틸화는 DNA 메틸전달효소(DNMTs)에 의해 촉매되며, 메틸시토신 탈메틸화는 산화 반응(예: 5-메틸시토신에서 5-하이드록시메틸시토신으로)을 수행하는 TET 효소와 DNA 염기 절제 복구(BER) 경로의 효소들에 의해 여러 단계에 걸쳐 진행된다.[15] 이러한 변형은 발생 중인 포유류 뇌와 성체 포유류 뇌 모두에서 세포의 운명을 결정하는 데 매우 중요하다.

과거에는 포유류 성체 뇌의 신경 세포는 더 이상 늘어나지 않는다고 여겨졌으나, 해마와 측뇌실 부위에 신경줄기세포가 존재하며 새로운 뉴런을 만들어내는 신경 발생이 일어난다는 사실이 밝혀졌다. 해마의 신경줄기세포는 학습이나 풍요로운 환경에 의해 증식 빈도가 증가하며, 반대로 스트레스를 받거나 노화가 진행되면 감소하는 것으로 보고되었다. 신경줄기세포는 발생 과정에서의 신경계 형성뿐만 아니라, 이미 분화가 끝난 조직에서도 새로운 신경 세포를 공급하는 역할을 하며, 신경 재생 의학 분야에서의 응용 가능성도 연구되고 있다.

4. 2. 질환

신경줄기세포는 뇌졸중, 다발성 경화증, 파킨슨병과 같은 신경계 질환 연구에서 중요한 대상으로 다루어진다. 많은 연구자들이 동물 모델을 이용하여 이들 질환에서 신경줄기세포가 어떤 역할을 하는지 밝히고 있으며, 이러한 연구 결과는 미래에 인간의 신경 질환 치료법 개발에 기여할 것으로 기대된다.[7][55]

신경줄기세포가 뇌 손상에 반응하여 이동하고 손상된 세포를 대체할 수 있다는 사실은 여러 연구를 통해 밝혀졌다. Sanjay Magavi와 Jeffrey Macklis는 대뇌 피질에 인위적인 손상을 입힌 쥐 모델에서, 부뇌실 구역(SVZ)의 신경전구세포가 신경모세포 이동에 중요한 분자인 더블코르틴을 발현하며 손상 부위로 이동한 뒤, 성숙한 신경세포에서 발현하는 NeuN을 발현하는 세포로 분화하는 것을 관찰했다.[17][59] 이는 신경줄기세포가 손상된 뉴런을 대체할 잠재력을 가지고 있음을 시사한다.

또한, Masato Nakafuku 연구팀은 뇌졸중을 겪은 쥐의 해마에서 신경줄기세포의 역할을 처음으로 규명했다.[18][60] 이 연구는 뇌졸중 후 성체 뇌에서 신경줄기세포가 해마의 신경 세포로 재생되는 것을 입증한 것이다.

신경줄기세포의 이동 메커니즘에 대한 연구도 진행되었다. 2004년 Evan Y. Snyder 연구팀은 신경줄기세포가 뇌종양으로 지향적으로 이동한다는 것을 보여주었으며, Jaime Imitola 연구팀은 신경줄기세포가 손상에 반응하는 분자적 메커니즘을 처음으로 밝혔다.[19][61] 그들은 손상 동안 방출되는 케모카인인 SDF-1a가 인간 및 쥐의 신경줄기세포를 손상 부위로 유도하는 역할을 한다는 것을 증명했다. 이후에도 신경줄기세포의 손상 반응에 관여하는 다른 여러 분자들이 발견되었다.

이러한 발견들은 Richard L. Sidman의 발생 중 신경 발생 연구와 1960년대 Joseph Altman의 성체 뇌 신경 발생 연구의 맥을 잇는 것으로, 항상성 및 손상 동안 성체 신경줄기세포 활동 및 신경 발생에 대한 증거가 되었다. 현재에도 손상된 뇌 환경에서 신경줄기세포가 어떻게 작동하는지, 그리고 급성 및 만성 질환에서 신경줄기세포의 반응을 조절하는 추가적인 메커니즘에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.[20]

4. 3. 노화

신경줄기세포는 노화로 인해 증식이 감소한다.[50][9] 포유류 성체 뇌의 해마와 측뇌실 부위에서도 신경줄기세포가 발견되는데, 특히 해마의 신경줄기세포는 노화(나이를 먹는 것)나 스트레스에 의해 그 수가 줄어드는 반면, 학습이나 풍요로운 환경에서는 증식 빈도가 증가하는 것으로 보고되었다.

이러한 노화와 관련된 증식 감소 현상에 대응하기 위한 다양한 방법이 연구되고 있다.[51][10] 예를 들어, FOX 단백질은 신경줄기세포의 항상성을 조절하는데,[52][11] 이 단백질이 Wnt 신호 전달 경로를 억제함으로써 신경줄기세포의 노화를 막는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[53][12]

5. 임상 적용 가능성

신경세포의 죽음은 신경퇴행성 질환 및 극심한 중추신경계 질환에서 나타나는 주요 특징이다. 중추신경계는 손상된 세포를 스스로 교체하거나 치료하는 재생 능력이 매우 제한적이어서, 세포 손실이 누적되는 경향이 있다.[62][63] 이러한 한계를 극복하기 위해 신경줄기세포(NSC)를 활용한 치료법 연구가 활발히 진행되고 있다.

주요 접근법 중 하나는 외부에서 배양한 신경줄기세포나 그로부터 분화된 세포를 손상된 부위에 이식하는 세포 대체 요법이다. 신경줄기세포는 ''in vitro''에서 증식 및 분화시켜 뉴런, 성상교세포, 희소돌기아교세포 등 필요한 세포를 얻을 수 있으며, 이를 통해 손상된 신경 조직의 기능 회복을 시도한다.[62][63] 이러한 방식은 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증 등 다양한 질환에 적용 가능성을 보이며 연구되고 있다.[62][63] 신경줄기세포나 신경전구세포는 이식되었을 때 단순히 세포를 대체하는 것 외에도, 주변 세포를 보호(신경 보호)하거나 면역 반응을 조절(면역 조절)하는 역할도 수행할 수 있다.[62][63]

또 다른 접근법은 뇌 안에 이미 존재하는 내인성 신경줄기세포 및 신경전구세포를 활성화하는 것이다. 특정 약물을 사용하여 이들 세포가 신경영양인자와 같은 유익한 물질을 더 많이 생산하도록 유도함으로써, 신경세포의 생존을 돕고 질병의 진행을 억제하려는 전략이다.[64][65] 예를 들어, 특정 신호 전달 경로(STAT3, Hes3)를 활성화시키는 약물이 신경세포 사멸 억제 및 질병 발달 지연에 효과가 있을 수 있다는 연구 결과가 있다.[64][65]

5. 1. 중추신경계(CNS) 재생 치료

세포 사멸은 신경퇴행성 질병 및 급성 중추신경계(CNS) 질환의 특징이다.[62][63][21][22] 중추신경계는 손상된 세포를 교체하거나 치료하는 재생 능력이 부족하여 세포 손실이 심화된다.[62][63][21][22] 이러한 문제를 해결하기 위한 주요 접근법으로 신경줄기세포를 이용한 치료법이 연구되고 있다.

=== 세포 대체 요법 ===

재생 능력이 있는 신경줄기세포(NSC)를 이용한 세포 대체 요법은 중추신경계 질환 치료의 한 가지 방법이다.[62][63][21][22] 신경줄기세포는 ''in vitro''(시험관 내)에서 신경줄기세포와 신경전구세포(NSPC)로 구성된 신경세포구(neurosphere) 형태로 배양할 수 있다.[62][63][21][22] 이 배양 과정에는 상피세포 성장 인자(EGF)와 섬유아세포 성장 인자(FGF)와 같은 성장 인자가 필요하다.[62][63][21][22] 배양액에서 이러한 성장 인자를 제거하면, 신경세포구는 뉴런, 성상교세포, 희소돌기아교세포로 분화하며, 이렇게 분화된 세포들은 뇌의 손상된 부위에 이식될 수 있다.[62][63][21][22]

이러한 치료법의 효과는 파킨슨병, 헌팅턴병(헌팅턴 무도병), 다발성 경화증과 같은 질병에서 연구되었다.[62][63][21][22] 신경줄기세포나 신경전구세포는 신경 보호(neuroprotection)와 면역 조절(immunomodulation)이라는 고유한 특성을 통해 신경계의 회복을 유도한다.[62][63][21][22] 이식 방법으로는 뇌 내 직접 이식이나 이종 이식 등이 고려될 수 있다.[21][22]

=== 방향 유도 이식 요법 ===

신경퇴행성 질환 치료를 위해 신경줄기세포의 방향 유도(directed differentiation) 이식 요법도 연구되고 있다.[23] 신경줄기세포를 분화되지 않은 상태로 직접 이식하는 것은 이식 후 생존율이 낮고, 원치 않는 세포로 분화할 수 있다는 한계가 있다.[23] 이러한 문제를 해결하기 위해, 이식하기 전에 신경줄기세포를 원하는 특정 종류의 신경계 세포로 미리 분화시키는 방향 유도 기법이 개발되었다.[23]

현재 신경줄기세포는 중추신경계 조직에서 직접 얻거나, 만능 줄기 세포(PSC)를 분화시키거나, 체세포로부터 형질전환 또는 재프로그래밍을 통해 얻을 수 있다.[23] 방향 유도 기술은 이렇게 얻어진 신경줄기세포를 특정 신경 계열 세포, 예를 들어 파킨슨병 치료를 위해 복측 중뇌 도파민성(DAergic) 뉴런으로 분화시켜 이식하는 것을 목표로 한다.[23] 참고로, 파킨슨병의 현재 주요 치료법인 도파민 대체 요법(DRT)은 증상 완화에는 효과적이지만, 병이 진행됨에 따라 그 효과가 불안정해지는 단점이 있다.[24]

=== 내인성 신경줄기세포 활성화 ===

또 다른 치료 전략은 약물을 이용하여 뇌 안에 이미 존재하는 내인성 신경줄기세포 및 신경전구세포(eNSPC)를 활성화하는 것이다.[64][65][25][26] 활성화된 내인성 세포들은 신경영양인자를 생산하여 신경세포 보호 및 생존을 돕는다.[64][65][25][26] 특정 약물을 사용하여 이러한 신경영양인자의 생성을 촉진함으로써 질병의 치료 또는 진행 억제를 기대할 수 있다.[64][65] 예를 들어, STAT3 단백질의 특정 부위(세린 잔기)를 인산화시키거나 Hes3 유전자의 발현을 증가시키는 신호 전달 경로(STAT3-Ser/Hes3 신호 축)를 활성화하는 약물은 동물 실험 모델에서 신경 세포의 사멸을 억제하고 신경계 질병의 진행을 늦추는 효과를 보였다.[64][65][25][26]

5. 2. 3D ''in vitro'' 모델

인간 중뇌에서 유래한 신경 전구 세포(hmNPC)는 여러 종류의 신경 세포 계열로 분화하여 신경구체와 다양한 신경 표현형을 생성할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이러한 특성 때문에 hmNPC는 인간 중추신경계(CNS)의 3차원 ''생체 외'' 모델을 개발하는 데 사용될 수 있다. hmNPC를 배양하는 방법에는 세포를 표면에 붙여 키우는 부착 단층 배양과 신경구체 배양 시스템의 두 가지가 있다. 신경구체 배양 시스템은 혈청이 없는 배지 조건에서 표피 성장 인자(EGF)와 섬유아세포 성장 인자-2(FGF2)를 사용하여 hmNPC가 서로 뭉치고 증식하도록 유도하는 방식이다. 이 방법은 이전에 중추신경계 줄기 세포를 분리하고 수를 늘리는 데 사용되었다. 3차원 모델을 만드는 과정은 먼저 hmNPC를 분리하고 확장한 다음, 2차원 환경에서 분화시켜 단일 세포 현탁액을 만드는 것으로 시작한다. 이 단일 세포 현탁액은 균일한 크기의 응집체를 만들어 균질한 3차원 구조를 형성하는 데 도움이 된다. 이렇게 형성된 3차원 응집체, 즉 신경구체는 ''생체 외'' 3차원 중추신경계 모델을 만드는 데 사용된다.[27]

5. 3. 외상성 뇌 손상(TBI) 치료

외상성 뇌 손상(TBI)은 뇌 조직을 변형시켜 괴사와 같은 1차 손상을 유발할 수 있으며, 이는 흥분독성, 염증, 허혈, 혈액-뇌 장벽의 붕괴와 같은 2차 손상을 일으킬 수 있다. 손상은 악화되어 결국 세포자멸사 또는 세포 사멸로 이어질 수 있다. 현재 치료법은 출혈을 안정시키고, 두개 내압과 염증을 감소시키며, 세포자멸사를 촉진하는 연쇄 반응을 억제하여 추가적인 손상을 예방하는 데 중점을 둔다. TBI 손상을 복구하기 위한 향후 치료 방법 중 하나로 배아 뇌실 주변 부위에서 유래한 신경줄기세포(NSC)의 사용이 있다. 줄기 세포는 하이드로겔에서 배양할 수 있는데, 이는 TBI 환자에게 주사 시 NSC 생존율을 높이는 유리한 3차원 환경이며 낮은 세포독성을 가진다. 뇌 내에 주사된 NSC는 손상된 조직으로 이동하여 신경 보호 인자를 분비하는 희소돌기아교세포 또는 신경 세포로 분화되는 것으로 나타났다.[28][29]

5. 4. 갈렉틴-1 (Galectin-1)

갈렉틴-1은 성체 신경줄기세포(NSC)에서 발현되며, 동물 모델 연구 결과 신경 질환 치료에 생리학적 역할을 하는 것으로 나타났다. 신경줄기세포를 치료에 활용하는 데에는 두 가지 접근 방식이 있다. 첫째는 손상된 조직을 대체하기 위해 내인성 신경줄기세포를 자극하여 증식을 촉진하는 방법이고, 둘째는 신경줄기세포가 조직을 회복하도록 손상된 뇌 영역에 신경줄기세포를 이식하는 방법이다. 한 연구에서는 렌티바이러스 벡터를 사용하여 인간 신경줄기세포(hNSC)를 갈렉틴-1으로 감염시킨 후(hGal-1-hNSC), 이를 손상된 조직에 이식했다. 그 결과, hGal-1-hNSC를 이식했을 때 hNSC만 이식한 경우보다 손상된 뇌 조직의 회복이 더 빠르고 효과적이었으며, 운동 및 감각 기능의 손상도 감소하는 것으로 확인되었다.[8]

참조

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