심바스타틴

1. 개요

심바스타틴은 이상지질혈증 치료 및 죽상경화증 관련 합병증 예방을 위해 사용되는 약물이다. 심장 보호 연구를 통해 심바스타틴이 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시키고 심장마비, 뇌졸중 등의 발생 빈도를 줄이는 효과가 입증되었다. 임신, 수유 중에는 금기이며, 자몽 주스와 함께 복용 시 부작용 위험이 증가할 수 있다. 흔한 부작용으로는 소화 불량과 습진이 있으며, 드물게 근육 손상, 기억 상실 등의 부작용이 나타날 수 있다. 심바스타틴은 스타틴 계열 약물로, 콜레스테롤 생합성에 관여하는 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 기전을 갖는다.

2. 의학적 용도

심바스타틴의 주요 사용 목적은 이상지질혈증을 치료하고, 고위험군에서 뇌졸중 및 심장마비와 같은 죽상경화증 관련 합병증을 예방하는 것이다. 저콜레스테롤 식단에 추가하여 사용하는 것이 권장된다.

심장 보호 연구에서 심바스타틴은 LDL 콜레스테롤을 약 1.5 mmol/L 감소시키는 능력을 보여 사망률을 실질적으로 감소시켰다. 심바스타틴은 또한 심장마비, 뇌졸중, 재혈관화 및 MI와 같은 다른 사건의 발생 횟수를 유의하게 감소시켰다.

심장 보호 연구는 기존의 심혈관 질환, 당뇨병 또는 뇌졸중과 같은 위험 요인을 가지고 있지만 LDL 콜레스테롤 수치가 비교적 낮은 사람들을 대상으로 심바스타틴의 효과를 평가했다. 5.4년 동안 진행된 이 임상 시험에서 전체 사망률은 13%, 심혈관 사망률은 18% 감소했다. 심바스타틴을 투여받은 사람들은 비치명적 심장마비가 38% 감소했고 뇌졸중 발생률은 25% 감소했다.

일반적으로 스타틴은 연령 관련 황반 변성(AMD)의 진행을 늦추는 데 유익한 것으로 제안되었다. 스타틴 사용이 AMD 진행을 지연시키는 데 미치는 영향을 분석하기 위해 여러 관찰 연구가 수행되었지만 상반된 결과가 나타났다. 현재 이용 가능한 정보를 고려할 때, 심바스타틴은 AMD 치료만을 위해 권장되어서는 안 된다.

이 약물은 식이 요법 및 운동 요법과 함께 고콜레스테롤혈증에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시킨다. 협심증이나 심근 경색 등 심혈관 질환 발생을 감소시키는 것으로 나타났다. 이 약물은 경구 투여된다.

3. 금기

심바스타틴은 임신, 수유, 간 질환 시에는 복용이 금지된다. 심바스타틴 복용 중에는 잠재적으로 심각한 선천적 결함이 발생할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 또한, 심바스타틴은 영아의 지질 대사를 방해할 수 있으므로 수유 중인 산모는 복용하지 않아야 한다. 고용량의 심바스타틴은 널리 사용되는 항고혈압제인 암로디핀과 함께 사용해서는 안 된다. 베라파밀 및 딜티아젬과 같은 칼슘 채널 차단제나 아미오다론을 복용하는 사람에게도 심바스타틴 저용량이 권장된다.

심바스타틴은 자몽 주스 및 심혈관 질환 치료에 흔히 사용되는 일부 약물을 포함한 다른 약물과 상호 작용을 일으킬 수 있다. 이러한 상호 작용은 심바스타틴 혈청 수치를 최대 권장 복용량 이상으로 증가시켜 횡문근융해증과 같은 드물지만 잠재적으로 치명적인 부작용을 포함한 근육 손상의 위험을 높이기 때문에 임상적으로 중요하다.

자몽 주스를 대량으로 섭취하면 심바스타틴의 혈청 수치가 최대 3배까지 증가하여 부작용의 위험이 커진다. 미국 식품의약국(FDA)은 스타틴을 복용하는 사람은 하루에 1쿼트(946ml) 이상의 자몽 주스 섭취를 피해야 한다고 권고한다.

심바스타틴은 다음과 같은 약물과도 상호 작용한다.

* 플루코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸과 같은 항진균제
* 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 텔리트로마이신과 같은 항생제
* HIV 프로테아제 억제제
* 항우울제 네파조돈
* 심혈관 약물 젬피브로질
* 면역억제제 사이클로스포린
* 자궁내막증 치료제 다나졸

위와 같은 약물을 복용하는 사람은 심바스타틴을 복용해서는 안 된다. 심혈관 약물 베라파밀, 딜티아젬, 아미오다론, 암로디핀, 라놀라진을 포함한 특정 다른 약물을 복용하는 환자에게는 심바스타틴의 최대 복용량을 줄여야 한다.

2018년10월 16일자 후생노동성 의약·생활위생국 의약안전대책과장 명의로 ［원칙 금기］항의 "신장 기능에 관한 임상 검사치에 이상이 인정되는 환자에게, 본제와 피브레이트계 약물을 병용하는 경우에는, 치료상 부득이하다고 판단되는 경우에만 병용하는 것으로 하고, 본제의 투여량은 10mg/일을 초과하지 않을 것."을 삭제하고, ［신중 투여］항에 "피브레이트계 약물 (베자피브레이트 등)을 투여 중인 환자"를 추가하고, ［중요한 기본적인 주의］항에 "신장 기능에 관한 임상 검사치에 이상이 인정되는 환자에게, 본제와 피브레이트계 약물을 병용하는 경우에는, 치료상 부득이하다고 판단되는 경우에만 병용하는 것으로 하고, 본제의 투여량은 10mg/일을 초과하지 않을 것. 급격한 신장 기능 악화를 동반하는 횡문근융해증이 나타나기 쉽다. 부득이 병용하는 경우에는, 정기적으로 신장 기능 검사 등을 실시하고, 자각 증상(근육통, 탈력감)의 발현, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 및 혈청 크레아티닌 상승 등의 신장 기능 악화를 인정한 경우에는 즉시 투여를 중지할 것."을 추가하고, ［상호 작용］의 "원칙 병용 금기" 항의 "피브레이트계 약물(베자피브레이트 등)"이 삭제되었다.

4. 부작용

흔한 부작용(1% 이상 발생)으로는 소화 불량 및 습진이 있다. 관절 통증, 기억 상실, 근육 경련과 같은 드문 부작용은 심바스타틴을 고용량으로 복용하는 환자에게서 발생할 가능성이 더 높다는 증거가 있다. 담즙 정체성 간염, 간 경변, 횡문근융해증(근육 파괴 및 신장 시스템 차단), 근염이 약물을 만성적으로 복용하는 환자에게서 보고되었다. 심바스타틴에 대한 심각한 알레르기 반응은 드물다.

DNA 변이의 일종인 단일 염기 다형성(SNP)은 심바스타틴 복용 시 근병증 발생 경향이 있는 개인을 예측하는 데 도움이 될 수 있다. 32,000명의 환자를 포함한 연구에 따르면 특정 SNP인 rs4149056의 위험 대립 유전자를 하나 또는 두 개 가지고 있는 보인자는 각각 5배 또는 16배의 위험 증가를 보였다. 2012년, 임상 약물 유전체학 구현 컨소시엄은 심바스타틴 투여 지침에 rs4149056 유전자형 사용에 관한 지침을 발표했고 2014년에 이 지침을 업데이트했다.

2012년 3월, 미국 식품의약국(FDA)은 스타틴 사용자에 대한 지침을 업데이트하여 기억 상실, 간 손상, 혈당 증가, 제2형 당뇨병 발병 및 근육 손상에 대한 보고서를 다루었다. 새로운 지침은 다음과 같다.

* FDA는 스타틴 사용과 관련된 간 손상이 드물지만 발생할 수 있음을 발견했다.
* 기억 상실, 건망증 및 혼란에 대한 보고는 모든 스타틴 제품과 모든 연령대에 걸쳐 있다. FDA는 이러한 경험이 드물지만 영향을 받은 사람들은 종종 사고가 "흐릿"하거나 집중이 안 된다고 보고한다.
* 스타틴 사용 시 혈당 수치 상승 및 제2형 당뇨병 발병의 작은 위험 증가가 보고되었다. 2010년에 발표된 메타 분석 결과에 따르면 4년 동안 스타틴을 복용한 255명의 환자당 한 명의 추가 당뇨병 환자가 발생했으며, 동시에 5.4건의 주요 관상 동맥 사건을 예방했다.
* 일부 약물은 스타틴과 상호 작용하여 설명할 수 없는 근육 약화 또는 통증이 특징인 근병증이라고 하는 근육 손상 위험을 증가시킨다.

2010년 3월 19일, FDA는 심바스타틴에 대해 또 다른 성명을 발표하여 고용량 또는 다른 약물과 함께 저용량으로 복용할 경우 근육 손상(근병증) 위험을 증가시킨다고 밝혔다. 최고 용량은 10,000명 중 610명에게 근육 손상을 일으키는 반면, 저용량은 10,000명 중 8명에게 근육 손상을 일으킨다. 2011년 6월 8일에 다시 발표된 FDA 경고는 고용량 "심바스타틴은 근육 손상의 증거 없이 12개월 이상 이 용량을 복용한 환자에게만 사용해야 한다"고 제안했으며, "이미 저용량의 약물을 복용하고 있는 환자를 포함하여 새로운 환자에게 시작해서는 안 된다"고 밝혔다.

2018년10월 16일자 후생노동성 의약·생활위생국 의약안전대책과장 명의로 ［원칙 금기］항의 "신장 기능에 관한 임상 검사치에 이상이 인정되는 환자에게, 본제와 피브레이트계 약물을 병용하는 경우에는, 치료상 부득이하다고 판단되는 경우에만 병용하는 것으로 하고, 본제의 투여량은 10mg/일을 초과하지 않을 것."을 삭제하고, ［신중 투여］항에 "피브레이트계 약물 (베자피브레이트 등)을 투여 중인 환자"를 추가하고, ［중요한 기본적인 주의］항에 "신장 기능에 관한 임상 검사치에 이상이 인정되는 환자에게, 본제와 피브레이트계 약물을 병용하는 경우에는, 치료상 부득이하다고 판단되는 경우에만 병용하는 것으로 하고, 본제의 투여량은 10mg/일을 초과하지 않을 것. 급격한 신장 기능 악화를 동반하는 횡문근융해증이 나타나기 쉽다. 부득이 병용하는 경우에는, 정기적으로 신장 기능 검사 등을 실시하고, 자각 증상(근육통, 탈력감)의 발현, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 및 혈청 크레아티닌 상승 등의 신장 기능 악화를 인정한 경우에는 즉시 투여를 중지할 것."을 추가하고, ［상호 작용］의 "원칙 병용 금기" 항의 "피브레이트계 약물(베자피브레이트 등)"이 삭제되었다.

5. 상호작용

심바스타틴은 자몽 주스와 심혈관 질환 치료에 흔히 사용되는 일부 약물을 포함한 다른 약물과 중요한 상호 작용을 한다. 이러한 상호 작용은 심바스타틴 혈청 수치를 최대 권장 복용량에서 제공되는 수준 이상으로 증가시켜 횡문근융해증과 같은 드물고 잠재적으로 치명적인 부작용을 포함, 근육 손상의 위험을 증가시키기 때문에 임상적으로 중요하다.

자몽 주스를 대량으로 섭취하면 심바스타틴의 혈청 수치가 최대 3배까지 증가하여 부작용의 위험이 증가한다. 미국 식품의약국(FDA)은 스타틴을 복용하는 사람은 하루에 1쿼트(946ml) 이상의 자몽 주스 섭취를 피해야 한다고 권고한다.

심바스타틴은 또한 심혈관 문제를 치료하는 데 사용되는 일부 약물을 포함한 다른 약물과도 상호 작용한다. 플루코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸과 같은 항진균제, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 텔리트로마이신과 같은 항생제, HIV 프로테아제 억제제, 항우울제 네파조돈, 심혈관 약물 젬피브로질, 면역억제제 사이클로스포린, 자궁내막증 치료제 다나졸을 복용하는 사람은 심바스타틴을 복용해서는 안 된다. 심혈관 약물 베라파밀, 딜티아젬, 아미오다론, 암로디핀, 라놀라진을 포함한 특정 다른 약물을 복용하는 환자에게는 심바스타틴의 최대 복용량을 줄여야 한다.

2018년 10월 16일자 후생노동성 의약·생활위생국 의약안전대책과장 명의로 ［원칙 금기］항의 "신장 기능에 관한 임상 검사치에 이상이 인정되는 환자에게, 본제와 피브레이트계 약물을 병용하는 경우에는, 치료상 부득이하다고 판단되는 경우에만 병용하는 것으로 하고, 본제의 투여량은 10mg/일을 초과하지 않을 것."을 삭제하였다. 그리고 ［신중 투여］항에 "피브레이트계 약물 (베자피브레이트 등)을 투여 중인 환자"를 추가하고, ［중요한 기본적인 주의］항에 "신장 기능에 관한 임상 검사치에 이상이 인정되는 환자에게, 본제와 피브레이트계 약물을 병용하는 경우에는, 치료상 부득이하다고 판단되는 경우에만 병용하는 것으로 하고, 본제의 투여량은 10mg/일을 초과하지 않을 것. 급격한 신장 기능 악화를 동반하는 횡문근융해증이 나타나기 쉽다. 부득이 병용하는 경우에는, 정기적으로 신장 기능 검사 등을 실시하고, 자각 증상(근육통, 탈력감)의 발현, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 및 혈청 크레아티닌 상승 등의 신장 기능 악화를 인정한 경우에는 즉시 투여를 중지할 것."을 추가하고, ［상호 작용］의 "원칙 병용 금기" 항의 "피브레이트계 약물(베자피브레이트 등)"이 삭제되었다.

6. 약리학

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스타틴은 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 작용한다. HMG-CoA 환원효소는 HMG-CoA 환원효소 경로의 속도 결정 단계 효소로 콜레스테롤 생성을 조절한다. 스타틴은 다른 지질 조절 약물보다 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤을 낮추는 데 효과적이지만, 피브레이트보다는 트리글리세리드 감소 효과가 떨어진다. 그러나 초기 콜레스테롤 농도와 관계없이 심혈관 질환 및 사망률을 감소시킨다.

심바스타틴은 LDL 수치를 최대 50%까지 낮출 수 있는 혈청 지질 감소 약물이다. 지질 저하 전사 인자 PPAR-알파와 상호 작용하며, 이 상호 작용이 약물의 신경 영양 작용을 조절할 수 있다. 심바스타틴은 비활성 락톤 형태로 섭취 후 가수분해되어 활성 형태인 β-하이드록시산 형태로 변환되며, 주로 CYP3A4에 의해 대사되어 활성 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 생성한다.

6.1. 약력학

모든 스타틴은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴(HMG) 조효소 A 환원효소를 억제하여 작용한다. HMG-CoA 환원효소는 HMG-CoA 환원효소 경로의 속도 결정 단계 효소이며, 콜레스테롤의 내인성 생산을 담당하는 대사 경로이다. 스타틴은 다른 지질 조절 약물보다 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추는 데 더 효과적이지만, 피브레이트에 비해 트리글리세리드 농도를 감소시키는 데는 덜 효과적이다. 그러나 스타틴은 초기 콜레스테롤 농도와 관계없이 심혈관 질환 발생 및 전체 사망률을 감소시킨다. 이는 스타틴이 콜레스테롤 감소 외에 다른 방식으로 작용한다는 주요 증거이다(다면 발현 효과라고 함).

심바스타틴은 혈청 지질 감소 효과가 있는 약물로, 저밀도 지단백질(LDL) 수치를 최대 50%까지 감소시킬 수 있다. 심바스타틴은 지질 저하 전사 인자 PPAR-알파와 상호 작용하는 것으로 나타났으며, 이러한 상호 작용이 약물의 신경 영양 작용을 제어할 수 있다.

6.2. 약동학

심바스타틴은 비활성 락톤 형태로, 섭취 후 가수분해되어 활성 형태인 β-하이드록시산 형태로 변환된다. 심바스타틴은 주로 CYP3A4에 의해 대사되어 활성 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 생성물을 생성한다.

7. 역사

심바스타틴의 개발은 로바스타틴과 밀접하게 연관되어 있다. 1950년대 초, 생화학자 제시 허프(Jesse Huff)와 그의 동료들은 콜레스테롤 생합성에 대한 연구를 시작했다. 1956년, 메발론산은 칼 폴커스, 칼 호프만, 그리고 메르크의 다른 연구원들에 의해 효모 추출물에서 분리되었으며, 허프와 그의 동료들은 메발론산이 콜레스테롤 생합성의 중간체임을 확인했다. 1959년, HMG-CoA 환원 효소 (내부 콜레스테롤 생산의 주요 기여 요인)가 막스 플랑크 연구소의 연구원들에 의해 발견되었다. 이 발견은 전 세계 과학자들이 이 효소의 효과적인 억제제를 찾도록 장려했다.

1976년, 엔도 아키라는 일본의 다이이치 산쿄에서 일하면서 최초의 억제제인 메바스타틴을 곰팡이 Penicillium citrinium에서 분리했다. 1979년, 호프만과 동료들은 곰팡이 Aspergillus terreus의 균주에서 로바스타틴을 분리했다. 로바스타틴을 개발하고 연구하는 동안, 메르크 과학자들은 A. terreus의 발효 생성물로부터 더욱 강력한 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 합성적으로 유도했는데, 이것이 MK-733 (나중에 심바스타틴으로 명명됨)으로 지정되었다.

1994년, 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구 (4S) 결과의 발표는 스타틴 치료를 통해 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이 심혈관 질환 발생률과 전체 사망률을 감소시킨다는 최초의 명확한 증거를 제공했다. 관상 동맥 심장 질환이 있고 혈중 콜레스테롤 수치가 5.5mmol/L~8인 총 4,444명의 사람들이 심바스타틴 치료 또는 위약 투여를 무작위로 배정받았으며, 평균 5년 동안 추적 관찰되었다. 위약 그룹에 비해 심바스타틴으로 치료받은 사람들은 전체 사망률이 30% 감소, 관상 동맥 사망이 42% 감소, 주요 관상 동맥 사건이 34% 감소, 재혈관화 시술이 37% 감소했다.

8. 사회와 문화

영국에서는 2015년에 금액 기준으로 가장 많이 처방된 약물이다.

8.1. 경제

심바스타틴은 미국 특허 보호가 만료되기 전, 머크 앤 컴퍼니(Merck & Co.)의 가장 많이 판매된 의약품이었다.

미국 환자 보호 및 건강 보험법(PPACA)에 따라, 미국의 건강 보험은 미국 예방 서비스 태스크 포스(USPSTF)의 권고를 토대로 40~75세 성인에게 심바스타틴 10mg, 20mg, 40mg의 비용을 보장할 수 있다.

조코(Zocor)의 원래 특허 만료일은 2005년 12월이었지만, 미국 특허청(USPTO)에 의해 2006년 6월로 연장되었다.

8.2. 브랜드 이름

심바스타틴은 최초에 머크사에 의해 '조코'(Zocor)라는 브랜드 이름으로 판매되었지만, 특허 만료 이후 대부분의 국가에서 제네릭으로 사용 가능하다. 에제티미브와 심바스타틴의 복합제는 바이토린(Vytorin)이라는 브랜드 이름으로 판매되며, 머크와 쉐링-플라우(Schering-Plough)가 공동으로 마케팅하고 있다.

심바스타틴의 다른 브랜드 이름으로는 Zocor, Zocor Heart Pro, Simlup, Simvotin, Simcard (인도), Denan (독일), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (이탈리아), Lipovas (일본), Lodales (프랑스), Zocord (오스트리아 및 스웨덴), Zimstat, Simvahexal (호주), Lipex (호주 및 뉴질랜드), Simvastatin-Teva, Simvacor, Simvaxon, Simovil (이스라엘) 등이 있으며, 태국에서는 Berlin Pharmaceutical Industry Co Ltd에서 제조한 Bestatin이라는 브랜드로 판매되고 있다.