딜티아젬

1. 개요

딜티아젬은 협심증, 부정맥, 고혈압 치료에 사용되는 약물이다. 협심증 치료 시 관상동맥 혈류량을 늘리고 심근 산소 소비량을 줄이며, 부정맥 치료에는 심방세동, 심방조동 등에 사용된다. 고혈압 치료에는 혈관 이완 효과를 통해 사용되며, 항문열창에도 국소 도포하여 치유를 촉진한다. 주요 부작용으로는 저혈압, 서맥, 어지럼증 등이 있으며, 특정 심장 질환이나 혈압이 낮은 환자에게는 사용이 금지된다. 딜티아젬은 간에서 대사되는 약물과의 상호작용이 있으며, 작용 기전은 L형 칼슘 통로를 차단하여 혈관을 확장시키고 심박수를 감소시키는 것이다. 일본에서 개발되었으며, 군발 두통 예방, 코카인 갈망 감소, 모르핀 진통 효과 증진 등의 연구가 진행 중이다.

2. 의학적 사용

딜티아젬은 협심증, 부정맥, 고혈압 치료에 쓰이는 칼슘 통로 차단제이다.

딜티아젬은 혈관이완 효과가 있어 고혈압 치료에 유용하다. 칼슘 통로 차단제는 내약성이 좋은 편이며, 특히 레닌 수치가 낮은 고혈압 치료에 효과적이다.

2.1. 협심증

딜티아젬은 안정협심증(운동 유도성)에 사용되는데, 말초혈관저항, 심박수, 심근 수축력을 줄여 관상동맥 혈류량을 늘리고 심근의 산소 소비량을 줄여준다. 변이협심증의 경우, 관상동맥을 직접 이완시키는 효과가 있어 효과적이다. 불안정협심증(전경색)의 경우, 혈관경련이 기저 원인이라면 딜티아젬이 특히 효과적일 수 있다. 또한, 심근교에도 사용된다.

딜티아젬은 관상 동맥 확장 작용, 관상 동맥 연축 억제 작용 및 심박수 감소 작용에 따른 심근 산소 소비량 억제 작용을 통해 항협심증 작용을 한다. 특히 관상 동맥 연축의 방지 효과가 뛰어나 안정형 협심증·이형 협심증 등의 발작 예방에 사용된다. 또한 심박수 감소 작용을 하여 심근 산소 소비량을 억제하므로 노작 협심증에도 사용된다.

2.2. 부정맥

딜티아젬은 심실상빈맥(PSVT) 치료에 베라파밀만큼 효과가 있다고 알려져 있다.

심방세동과 심방조동 역시 딜티아젬의 적응증이다.

딜티아젬은 항부정맥 작용을 하는데, 심장의 자극 생성·전도계(동결절 및 방실 결절)에서의 막 전위 생성에 관여하는 칼슘 유입을 억제하여 심박수를 감소시킨다. 또한 방실 결절에서의 칼슘 길항 작용으로 인해 발작성 상심실성 빈맥(PSVT) 등 방실 결절의 재관류성 부정맥 등에도 사용된다.

2.3. 기타

딜티아젬은 항문열창에 국소 도포하기도 하는데, 이는 혈관이완 효과 덕에 치유 과정을 촉진하기 때문이다.

3. 부작용

비교적 흔히 나타나는 부작용으로 저혈압, 서맥, 어지럼증, 안면홍조, 피로감, 두통, 부종 등이 있다. 드문 부작용에는 울혈성 심부전, 심근경색, 간독성이 있다. 드물게 심한 서맥이나 완전 방실차단이 나타난 경우 무스카린 길항제인 황산 아트로핀, 베타 작용제인 이소프로테레놀 등을 투여하거나 심박조율기를 사용한다. 아주 드물게 심정지에 이른 경우 소생술을 실시한다.

3.1. 금기증 및 주의사항

* 울혈성 심부전 환자 중 심실 기능이 저하된 환자는 딜티아젬의 음성 변력 및 변시 효과에 대응하지 못해 기능이 더욱 저하될 수 있다.
* 동방결절이나 방실의 전기 전도에 문제가 있는 경우 (동기능부전증후군, 동방차단, 방실차단), 심박수 감소 및 전기 전도 감소 효과를 피하기 위해 딜티아젬 사용이 금기시된다.
* 수축기 혈압이 90 mmHg 아래인 저혈압 환자의 경우 투여하지 않는다.
* 울프-파킨슨-화이트 증후군 환자에서는 부전도로 때문에 오히려 심실 박동수가 역설적으로 증가할 수 있다.
* 심장 차단의 경우, 동방 결절 또는 방실 전도 장애가 있는 환자는 딜티아젬의 음성 변시 및 변속 효과로 인해 사용을 피해야 한다.
* 딜티아젬은 동기능 부전 증후군, 방실 결절 전도 장애, 서맥, 손상된 좌심실 기능, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 만성 폐쇄성 폐질환이 있는 경우 상대적으로 금기이다.

4. 상호작용

딜티아젬은 간의 사이토크롬인 CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6을 억제하므로, 여러 약물과 상호작용을 일으킨다.

정맥 주사용 딜티아젬을 베타 차단제와 함께 투여할 경우 심박수를 강하게 떨어뜨려, 부정맥과 방실차단이 드물게 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.

항히스타민제인 테르페나딘, 아소테미졸은 함께 투여 시 심실부정맥이나 QT 간격 연장이 나타날 수 있으니 함께 투여하지 않는다. 또한 심부전과 협심증 치료제인 이바브라딘은 함께 투여 시 심박수를 지나치게 떨어뜨릴 수 있으므로 역시 함께 투여하지 않는다.

퀴니딘은 칼슘 통로 차단제와 함께 투여하지 않는다. 이는 두 약물의 청소율이 모두 감소하며 동방결절과 방실결절에 모두 강화된 효과를 일으킬 수 있기 때문이다.

펜타닐을 딜티아젬, 혹은 다른 CYP3A4 억제제와 함께 사용할 경우 CYP3A4 억제제로 인해 펜타닐의 분해가 느려져 효과가 강화된다.

5. 작용 기전

딜티아젬은 (2S,3S)-이성질체 덕분에 강력한 혈관이완제로서, 혈류량을 증가시키고 심박수를 감소시킨다. 이러한 효과는 방실결절 전도를 강하게 저해하기 때문에 발생한다. 딜티아젬 분자는 L형 칼슘 통로의 알파-1 소단위체에 결합하는데, 이는 같은 비-디히드로피리딘 칼슘 통로 차단제인 베라파밀과 다소 유사한 방식이다. 화학적으로 딜티아젬은 1,4-싸이아제핀 고리를 기반으로 하며, 이 때문에 비-디히드로피리딘계 중에서도 벤조싸이아제핀 칼슘 통로 차단제로 분류된다.

딜티아젬은 관상동맥은 강하게, 말초혈관은 약하게 이완시킨다. 이 때문에 딜티아젬은 말초저항과 후부하를 감소시키지만, 디히드로피리딘 (DHP) 계통 칼슘 통로 차단제만큼 크게 줄이지는 않는다.

딜티아젬의 심근 수축력 감소, 심박수 감소, 전기 전도 감소 효과는 심장의 산소 소비량을 줄여 협심증, 특히 불안정 협심증 증상을 완화시킨다. 또한 심장에서 뿜어져 나오는 혈액의 양이 감소하므로 혈압이 내려가는 효과도 있다.

딜티아젬은 음성 변력 작용, 변시 작용, 전도 작용을 나타낸다. 즉, 딜티아젬은 심근 수축력 감소(박동 강도 감소), 동방 결절의 둔화로 인한 심박수 감소, 방실 결절을 통한 전도 둔화(각 박동에 필요한 시간 증가)를 유발한다.

구조상 벤조티아제핀 유도체이며, 디히드로피리딘 유도체인 니페디핀・암로디핀이나 페닐알킬아민 유도체인 베라파밀과 기본 골격이 다르지만, 전위 의존성 L형 칼슘 채널의 α1 서브유닛에 결합하여 칼슘 채널의 개구를 억제하는 것은 같다.

혈관 확장(관상 동맥, 말초 동맥)과 함께 심장 자극 생성·전도계의 억제 작용을 한다. 자극 전도 억제/혈관 확장 비율은 페닐알킬아민 유도체>벤조티아제핀 유도체>디히드로피리딘 유도체 순이다.

딜티아젬의 작용 기전은 다음과 같다.

* 혈관 확장 작용: 혈관 평활근으로의 칼슘 유입 억제에 의한 혈관 확장 작용. 혈관 평활근의 수축은 세포 외부에서 혈관 평활근 세포로의 칼슘 이온 유입에 의해 일어난다. 칼슘 채널 차단제는 혈관 평활근 세포로의 Ca 이온 유입을 억제함으로써 혈관 평활근의 수축을 억제하고 동맥(혈관 평활근은 주로 동맥에 존재)을 확장시킨다.
* 항협심증 작용: 관상 동맥 확장 작용, 관상 동맥 연축 억제 작용 및 심박수 감소 작용에 따른 심근 산소 소비량 억제 작용.
* 심박수 감소 작용: 심장의 자극 생성·전도계(동결절 및 방실결절)에서의 칼슘 유입 억제. 주로 동결절에서의 심박수 생성 억제 작용.
* 항부정맥 작용: 베라파밀과 마찬가지로 심장의 자극 생성·전도계(동결절 및 방실결절)에서의 칼슘 유입 억제에 의한 동결절에서의 자극 생성 저하, 방실결절에서의 재진입 억제 작용으로 부정맥을 억제한다.

6. 역사 및 개발

합성 시 원료 중 하나로 아니스알데히드를 사용한다.

벤조티아제핀 유도체이며, 니페디핀, 암로디핀과 같은 디히드로피리딘 유도체나 베라파밀과 같은 페닐알킬아민 유도체와는 기본 골격이 다르다. 그러나 전위 의존성 L형 칼슘 채널의 α1 서브유닛에 결합하여 칼슘 채널이 열리는 것을 억제하는 작용 기전은 같다.

혈관 확장(관상 동맥, 말초 동맥)과 함께 심장 자극 생성·전도계의 억제 작용을 한다. 자극 전도 억제/혈관 확장 비율은 페닐알킬아민 유도체 > 벤조티아제핀 유도체 > 디히드로피리딘 유도체 순이다.

일본에서 개발되어 해외로 진출한 선구적인 의약품이다.

7. 연구

딜티아젬은 미국 의사들이 군발 두통의 예방 요법으로 허가 외 처방을 내리고 있다. 편두통 치료 및 예방에 딜티아젬 및 기타 칼슘 채널 길항제에 대한 연구가 진행 중이다.

최근 연구에 따르면 딜티아젬은 약물 중독된 동물 실험 쥐의 코카인 갈망을 줄일 수 있다. 이는 뇌의 도파민성 및 글루탐산성 신호 전달에 대한 칼슘 차단제의 효과 때문인 것으로 여겨진다. 딜티아젬은 또한 동물 실험에서 모르핀의 진통 효과를 향상시키고, 호흡 억제를 증가시키지 않으면서 내성 발달을 감소시킨다.

딜티아젬은 항문 열상 치료에도 사용되고 있다. 경구 투여하거나 국소 도포하여 효능을 높일 수 있다. 국소 도포 시에는 바셀린 또는 플로젤을 사용하여 크림 형태로 만든다. 플로젤은 바셀린 기저제보다 딜티아젬을 문제 부위에 더 잘 흡수시킨다. 단기 성공률이 좋다.