로수바스타틴

1. 개요

로수바스타틴은 심혈관 질환 예방 및 이상지질혈증 치료에 사용되는 약물로, HMG-CoA 환원 효소 억제제인 스타틴 계열에 속한다. LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 효과가 뛰어나며, 심혈관 질환이 없는 중등도 위험 환자에서 심혈관 사건을 억제하는 데 도움을 줄 수 있다. 부작용으로는 변비, 속쓰림, 근육통 등이 있으며, 드물게 횡문근융해증과 같은 심각한 부작용이 나타날 수 있다. 로수바스타틴은 아시아인에게 더 낮은 용량으로 처방될 수 있으며, 임산부, 수유부, 특정 간 질환 환자에게는 사용이 금지된다. 2003년 미국에서 승인되었으며, 2013년 미국에서 네 번째로 많이 판매된 약물이었다.

2. 약 사용

로수바스타틴은 주로 심혈관계 질환 예방과 이상지질혈증 치료에 사용된다.

미국에서는 LDL 콜레스테롤이 높아 발생하는 이상지질혈증, 총 콜레스테롤이 높아 발생하는 과콜레스테롤혈증, 중성지방이 높아 발생하는 과중성지방증의 치료제로 승인되었다. 2010년 2월에는 미국식품의약국(FDA)에서 심혈관질환 예방약으로도 승인받았다.

2003년 8월 13일 FDA가 미국 내 판매를 승인했고, 2004년에는 154개국에서 승인, 56개국에서 판매가 시작되었다.

로수바스타틴의 주된 사용 목적은 심혈관 질환 고위험군 환자의 예방과 비정상적인 지질 치료이다. 심혈관 질환이 없는 중등도 위험 환자에서 심혈관 사건을 유의하게 억제했다(위험비 25% 감소, P<0.001).

2.1. 콜레스테롤 수치에의 효과

로수바스타틴은 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤 수치를 용량에 따라 낮춘다. 고용량 로수바스타틴은 아토르바스타틴의 밀리그램당 동등 용량, 심바스타틴과 프라바스타틴의 동등하거나 더 높은 용량보다 고콜레스테롤혈증 환자의 지질 프로파일 개선에 더 효과적이다.

메타 분석에 따르면 로수바스타틴은 다른 스타틴과 마찬가지로 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤 수치도 약간 증가시킬 수 있다. 2014년 코크란리뷰에서는 로수바스타틴이 용량에 따라 비HDL 수치를 선형적으로 낮추는 데 대한 충분한 증거가 있다고 결론 내렸다. HDL 콜레스테롤은 복용 효과가 없는 상태에서는 7%까지 증가한다.

3. 부작용 및 금기증

로수바스타틴의 일반적인 부작용은 변비, 속쓰림, 현기증, 불면증, 우울증, 관절통, 기침, 기억상실 또는 건망증, 착란 등이다. 이러한 증상이 지속되거나 악화되면 의사에게 보고해야 한다.

로수바스타틴은 스타틴 계열 약물로, 당뇨병 위험을 증가시킬 수 있다는 연구 결과가 있다. 미국 식품의약국(FDA)의 검토 결과에서도 로수바스타틴 치료를 받은 사람들에게서 당뇨병이 27% 증가했다고 보고되었다.

3.1. 심각한 부작용

로수바스타틴은 드물지만 근질환(myopathy), 횡문근융해증(rhabdomyolysis)을 일으킬 수 있다. 이러한 부작용이 발생하면 복용을 중지하고 의사에게 보고해야 한다.

다음과 같은 증상이 나타나면 즉시 의사와 상담해야 한다.

* 근육통(Myalgia), 허약함
* 기력 소진
* 열병
* 흉통
* 황달(jaundice) : 피부나 눈이 노랗게 됨
* 어두운 소변색 혹은 거품 소변
* 복부 우상 부분 통증
* 메스꺼움
* 극도의 피로
* 허약
* 이상 출혈 혹은 멍
* 식욕부진(Anorexia)
* 독감과 유사한 증상
* 목 따가움, 오한, 기타 감염 증상

알레르기 반응이 생기면 응급센터에 즉시 찾아가야 한다.

* 발진
* 두드러기
* 가려움
* 호흡 곤란 혹은 삼키기 어려움
* 얼굴, 목, 혀, 입술, 눈, 손, 발, 발목, 하퇴의 붓기
* 쉰 목소리
* 손가락 혹은 발가락 마비 혹은 저림

첨부 문서에 따르면, 심각한 부작용으로 횡문근융해증, 근육병증, 면역성 괴사성 근육병증, 간염, 간 기능 장애, 황달, 혈소판 감소, 과민 증상(혈관 부종 등), 간질성 폐렴, 말초 신경병증, 다형 홍반이 있다. (다형 홍반은 빈도 불명. 그 외는 0.1% 미만.)

미국식품의약국(FDA)은 '크레스토(로수바스타틴의 상품명) 복용으로 인한 횡문근융해증 위험성이 다른 판매 중인 스타틴에 비하여 크진 않으나', 횡문근융해증뿐 아니라 신장 독성에 관한 경고도 제품 라벨에 명시되어야 한다고 지시하였다. 스타틴 종류는 당뇨병 위험을 높인다. FDA 리뷰에서도 로수바스타틴으로 치료한 환자에게서 조사자가 보고한 당뇨병이 27% 증가율을 보였다.

미국의 경우, 근질환 위험성은 아시아계 미국인에게서 많이 보인다. 아시아인들은 약 처방을 다르게 하기에, 표준 복용량의 절반만으로도 환자에게서 나타나는 콜레스테롤 저하 이익을 볼 수 있지만, 제약사 아스트라제네카(AstraZeneca)의 연구에 의하면 표준 복용량 전량은 부작용 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서 아시아인에게는 최저 복용량을 권고한다.

3.2. 금기증

로수바스타틴의 금기증(contraindication)은 다음과 같다.
* 로수바스타틴 또는 제제의 모든 성분에 대한 과민증
* 활동성 간 질환
* 혈청 트랜스아미나제 상승
* 임신 또는 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부
* 사이클로스포린 투여 중인 환자
* 신장 기능 이상 환자에게 피브레이트계 약제 병용

로수바스타틴은 태아에게 심각한 해를 끼칠 수 있으므로 임신 중에는 복용해서는 안 된다. 로수바스타틴이 모유로 분비되는지는 밝혀지지 않았지만, 영아의 지질대사(lipid metabolism)에 해를 끼칠 가능성 때문에 로수바스타틴 복용 중에는 수유를 해서는 안 된다.

3.3. 아시아계 환자에 대한 주의사항

미국 FDA에 따르면, 아시아계 환자는 로수바스타틴 대사 과정의 차이로 인해 근육병증 위험이 더 높을 수 있다. 아시아인은 약물을 다르게 처리하는 것으로 알려져 있어, 표준 복용량의 절반만으로도 콜레스테롤 저하 효과를 볼 수 있지만, 아스트라제네카의 연구에 따르면 표준 복용량 전체를 투여할 경우 부작용 위험이 증가할 수 있다. 따라서 아시아계 환자에게는 최저 용량부터 시작하는 것이 권장된다.

4. 약 상호작용

다음 약물들은 부정적인 상호작용이 있으므로 의사와 상의해야 한다.
* 쿠마린 혈액응고 방지제(와파린 등)는 로수바스타틴 제거에 영향을 미친다.
* 시클로스포린, 콜히친
* 내생 스테로이드 호르몬 수치나 활동을 줄여주는 약 (시메티딘, 케토코나졸, 스피로놀락톤 등)
* 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니아신과 같은 고콜레스테롤 치료용 약제 (지질변환 치료로 1일 1g 이상 복용할 때)
* 특정 프로테아제 억제제 (아타자나비르(리토나비르와 같이 복용할 때), 로피나비르/리토나비르, 시메프레비르 등)
* 엘룩사돌린과의 동시 처방은 횡문근융해증과 근병증 발병 위험성을 높인다.

로수바스타틴 복용 동안 간 손상 위험성을 줄이기 위하여 알코올 섭취는 줄여야 한다. 로수바스타틴 복용 후 2시간 이내에는 수산화알루미늄 제산제와 수산화마그네슘 제산제를 복용해서는 안 된다.

자몽 주스는 스타틴 계열의 특정 약물과 부정적으로 상호 작용하지만 로수바스타틴에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.

5. 작용 기전

로수바스타틴은 HMG-CoA 환원효소의 경쟁적 억제제로, 스타틴 계열 약물과 유사하게 작용하여 콜레스테롤 합성 경로에서 중요한 역할을 하는 효소를 억제함으로써 콜레스테롤 생성을 줄인다. 다른 스타틴 제제에 비해 약효가 강력하여 "강력한 스타틴" 중 하나로 불린다.

하지만 만성 심부전 환자의 경우, 로수바스타틴 치료는 콜라겐 회전율 지표를 증가시키고 혈장 코엔자임 Q10 수치를 감소시켜 긍정적인 효과가 상쇄될 수 있다.

5.1. 약력학

코크란 체계적 문헌 고찰에 따르면, 로수바스타틴은 1일 1~80mg 복용 시 용량에 비례하여 혈중 지질에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 총 콜레스테롤은 22.1% ~ 44.8%, 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤은 31.2% ~ 61.2%, 비HDL 콜레스테롤은 28.9% ~ 56.7%, 중성지방은 14.4% ~ 26.6% 감소하였다.

로수바스타틴은 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤에 용량 의존적으로 영향을 미친다. 고용량은 아토르바스타틴의 밀리그램당 동등 용량, 심바스타틴과 프라바스타틴의 동등하거나 더 높은 용량보다 고콜레스테롤혈증 환자의 지질 프로파일 개선에 더 효과적이었다.

메타 분석에 따르면 로수바스타틴은 다른 스타틴과 마찬가지로 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤 수치도 약간 증가시킬 수 있다. 2014년 코크란 리뷰에서는 로수바스타틴이 용량에 따라 비HDL 수치를 선형적으로 낮추는 데 대한 충분한 증거가 있다고 결론 내렸다.

5.2. 약동학

로수바스타틴의 절대 생체이용률은 약 20%이며, 혈중최대농도(C_max)는 복용 후 3~5시간 내에 도달한다. 원 제약사 제출 임상 시험 및 제품 라벨에 따르면 음식과 함께 투여해도 AUC에 영향을 미치지 않지만, 이후 임상 연구에서는 음식과 함께 투여했을 때 로수바스타틴 노출이 현저하게 감소하는 것으로 나타났다. 혈장 단백 결합률은 88%로, 주로 알부민에 결합한다. 로수바스타틴의 흡수율은 문헌에서 약 0.5(50%)로 잘못 인용되는 경우가 많은데, 이는 초기 제출 자료에서 간 추출 비율을 잘못 계산했기 때문이며, 이후 미국 식품의약국(FDA) 검토관에 의해 수정되었다. 투여량 중 0.25 (25%) 가까이는 흡수되는 것으로 보인다.

로수바스타틴은 CYP2C9에 의해 주로 대사되며, 광범위하게 대사되지는 않는다. 약 10%가 대사체인 N-데스메틸 로수바스타틴(N-desmethyl rosuvastatin)으로 회수된다. 주로 분변으로 배설되며(90%), 생물학적 반감기는 약 19시간이다.

동일 용량의 로수바스타틴을 투여받은 아시아인 환자는 백인 환자에 비해 AUC와 C_max가 약 2배 더 높다.

6. 구조

로수바스타틴은 아토바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 등 다른 합성 스타틴과 유사한 구조를 가지고 있다. 다른 스타틴과 달리 로수바스타틴은 술포닐 작용기 내에 황을 포함하고 있다.

크레스토(Crestor)는 로수바스타틴의 칼슘염, 즉 로수바스타틴칼슘으로, 뼈대구조에서 가장 오른쪽에 붙어있는 카복실산에서 수소를 칼슘이 대신한 것이다.

7. 사회와 문화

로수바스타틴은 국제일반명(INN)이다.

미국에서는 환자보호 및 부담적정보험법(PPACA)에 따라 미국 예방 서비스 태스크 포스(USPSTF)가 심혈관 질환 일차 예방을 위해 40~75세 성인에게 저용량에서 중간 용량의 스타틴 사용을 권장하므로, 해당 연령대는 로수바스타틴 5mg과 10mg을 무료로 처방받을 수 있다. 대부분의 건강 보험은 피보험자가 연간 공제액에 도달하지 않았더라도 해당 약물의 비용을 본인 부담금이나 공동 보험 없이 보장해야 한다.

로수바스타틴은 미국에서 이상지질혈증, 과콜레스테롤증, 과중성지방증의 치료책으로 승인되었다. 2010년 2월에는 미국식품의약국(FDA)에서 심혈관질환 예방약으로 승인되었다. 2003년 8월 13일 FDA가 미국 내 판매 승인을 내렸고, 2004년에는 154개국에서 승인, 56개국에서 판매가 시작되었다.

로수바스타틴의 주요 특허(RE37,314)는 2016년에 만료되었으며, 이전 특허의 부적절한 재발행 문제로 제기된 소송은 2010년에 기각되어 2016년까지 특허 보호가 유지되었다. 2016년 4월, 미국 FDA는 왓슨제약이 만든 첫 복제약을 승인하였고, 2016년 7월, 마일란은 복제 로수바스타틴칼슘 승인을 획득했다.

로수바스타틴은 임상 개발 과정에서 "슈퍼 스타틴"으로 홍보되었으며, 아토바스타틴, 심바스타틴 등 경쟁 약물에 비해 더 강력한 콜레스테롤 저하 효과를 강조하였다.

2003년 첫 발매 당시 매출액은 129였고, 2004년에는 908였다. 2004년 말에는 400만 명 이상의 환자가 로수바스타틴으로 치료를 받았다. 2013년, 미국에서 네 번째로 많이 팔린 약으로, 매출액은 5200 정도였다. 2018년 영국 국민 보건 서비스(NHS)의 연간 비용은 로수바스타틴 5–40mg(1인당)의 경우 24~40파운드였으며, 심바스타틴 20–80mg의 경우 10~20파운드였다.

7.1. 명칭

국제일반명(INN)이다.

7.2. 비용

미국 환자보호 및 부담적정보험법(PPACA) 조항에 따라, 미국 예방 서비스 태스크 포스(USPSTF)의 권고에 기반하여 40~75세 성인은 로수바스타틴 5mg과 10mg을 무료로 처방받을 수 있다. USPSTF는 심혈관 질환의 일차 예방을 위해 위험에 처한 40~75세 성인에게 저용량에서 중간 용량의 스타틴을 사용할 것을 권장한다. 따라서 대부분의 건강 보험은 피보험자가 연간 공제액에 도달하지 않았더라도 해당 약물의 비용을 본인 부담금이나 공동 보험 없이 보장해야 한다. 로수바스타틴 5mg 및 10mg은 USPSTF 지침을 충족하는 용량이다.

7.3. 승인 및 규제

로수바스타틴은 미국에서 LDL 콜레스테롤이 높아 발생하는 이상지질혈증, 총 콜레스테롤이 높아 발생하는 과콜레스테롤증, 중성지방이 높아 발생하는 과중성지방증의 치료책으로 승인되었다. 2010년 2월, 로수바스타틴은 미국식품의약국(FDA)에서 심혈관질환 예방약으로 승인되었다.

2004년, 로수바스타틴은 154개국에서 승인되었고 56개국에서 판매가 시작되었다. 2003년 8월 13일, FDA가 미국내 판매 승인을 내렸다.

7.4. 특허 및 복제약

로수바스타틴의 주요 특허(RE37,314)는 2016년에 만료되었으며, 이전 특허의 부적절한 재발행 문제로 이의가 제기되었다. 이 소송은 2010년에 기각되어 2016년까지 특허 보호가 유지되었다.

2016년 4월, 미국 식품의약국(FDA)은 왓슨제약(Watson Pharmaceuticals Inc)이 만든 첫 복제약을 승인하였다. 2016년 7월, 마일란은 복제 로수바스타틴칼슘 승인을 획득했다.

7.5. 마케팅

로수바스타틴은 임상 개발 과정에서 "슈퍼 스타틴"으로 홍보되었으며, 경쟁 약물인 아토바스타틴, 심바스타틴 등에 비해 더 강력한 콜레스테롤 저하 효과를 강조하였다. 에제티미브/심바스타틴과의 결과 비교 관련 정보는 2006년에 일부 공개되었으나, 관련 연구는 여전히 진행 중이다.

2003년 첫 발매 당시 매출액은 129였고, 2004년에는 908였다. 2004년 말에는 400만 명 이상의 환자가 로수바스타틴으로 치료를 받았다. 2018년 영국 국민 보건 서비스(NHS)의 연간 비용은 로수바스타틴 5–40mg(1인당)의 경우 24~40파운드였으며, 심바스타틴 20–80mg의 경우 10~20파운드였다.

2013년, 미국에서 네 번째로 많이 팔린 약으로, 매출액은 5200 정도였다.

8. 스타틴 종류

* 로바스타틴
* 세라바스타틴
* 심바스타틴
* 아토르바스타틴
* 프라바스타틴
* 플루바스타틴
* 피타바스타틴