아즈트레오남

1. 개요

아즈트레오남은 낭포성 섬유증과 같은 감염 치료에 사용되는 항생제이다. 주로 녹농균을 포함한 그람 음성균에 효과적이며, 정맥 주사, 근육 주사 또는 흡입 형태로 투여된다. 부작용으로는 주사 부위 반응, 발진, 위장관계 문제 등이 있으며, 페니실린이나 세팔로스포린 알레르기가 있는 환자에게 비교적 안전하게 사용할 수 있다. 작용 기전은 세균 세포벽 합성을 억제하는 것이며, 메탈로-베타-락타마제를 생성하는 그람 음성 세균 감염 치료를 위한 연구가 진행 중이다.

2. 의학적 사용

아즈트레오남 분무제는 낭포성 섬유증이 합병증으로 동반된 감염 치료에 사용되며, 미국과 유럽에서 이러한 적응증으로 사용이 승인되어 있다. 오프라벨로는 낭포성 섬유증이 없는 기관지확장증, 인공호흡기 관련 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 미코박테리아 감염, 그 외에 폐 이식을 받은 환자의 치료 등에 사용되기도 한다.

아즈트레오남은 녹농균을 포함한 시트로박터, 엔테로박터, 대장균, 헤모필루스, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 프로비덴시아, 나이세리아 등 그람 음성균 전반에 강한 효과를 보이지만, 그람 양성균이나 혐기성 세균에 대한 효과는 없다.

녹농균 감염 시 아즈트레오남이 아베카신이나 토브라마이신과 상승작용을 보인다는 주장이 제기되기도 했다. 아즈트레오남은 민감한 그람 음성 세균, 특히 녹농균에 대해 강력한 활성을 보인다. 일부 베타-락타마제에 내성을 보이지만, 광범위 베타-락타마제에 의해 비활성화된다.

아래는 일부 중요 병원균에 대한 최소 저지 농도(MIC) 자료이다.
* 황색포도상구균 8 - >128 μg/ml
* 표피포도상구균 8 - 32 μg/ml
* 화농성연쇄상구균 8 - ≥128 μg/ml

2.1. 적응증

아즈트레오남은 낭포성 섬유증 환자의 녹농균 감염 억제를 위해 흡입제 형태로 사용이 승인되었다. 미국 식품의약국(FDA)은 2010년 2월 22일, 캐나다와 유럽은 2009년 9월에 흡입제 사용을 승인했으며, 오스트레일리아는 완전 승인했다. 아즈트레오남의 흡입 형태는 낭성 섬유증의 합병증인 감염을 치료하는 데 사용되며, EU와 미국에서 이 용도로 승인되었다. 또한 비(非) 낭성 섬유증 기관지 확장증, 인공호흡기 관련 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 결핵, 그리고 폐 이식을 받은 사람들의 감염을 치료하는 데에도 허가 외 사용된다.

아즈트레오남은 민감한 그람 음성 세균, 특히 녹농균에 대해 강력한 활성을 보인다.

2.2. 활성 스펙트럼

아즈트레오남은 녹농균을 비롯한 시트로박터, 엔테로박터, 대장균, 헤모필루스, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 프로비덴시아, 나이세리아 등 다양한 그람 음성균에 효과적이다. 그람 양성균이나 혐기성 세균에는 효과가 없다.

아시네토박터 아니트라투스(Acinetobacter anitratus), 대장균( Escherichia coli), 녹농균( Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스( Proteus mirabilis) 등은 대부분 아즈트레오남에 감수성을 보인다. 반면 일부 포도상구균, 가령 황색포도상구균( Staphylococcus aureus), 용혈포도상구균( Staphylococcus haemolyticus), 스테노트로포모나스 말토필리아( Stenotrophomonas maltophilia)는 내성을 가진다. 아에로모나스 하이드로필라( Aeromonas hydrophila), 시트로박터 코세리( Citrobacter koseri), 판토에아 아글로메란스( Pantoea agglomerans), 헤모필루스( Haemophilus), 화농성연쇄상구균( Streptococcus pyogenes) 등에서 다양한 수준의 아즈트레오남 내성이 점차 발생하는 중이다.

2.3. 최소 저지 농도 (MIC)

아즈트레오남에 대한 여러 균종의 최소 저지 농도(MIC)는 다양하게 나타난다. 황색포도상구균의 MIC는 8에서 128 μg/ml 이상이며, 표피포도상구균은 8 - 32 μg/ml, 화농성연쇄상구균은 8에서 128 μg/ml 이상의 MIC를 보인다. 일부 포도상구균, 황색포도상구균, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스/Staphylococcus haemolyticus^영어 및 말토필리아균은 아즈트레오남에 내성을 보인다. 반면, 아시네토박터 아나트라투스, 대장균, 녹농균, 프로테우스 미라빌리스 등은 일반적으로 아즈트레오남에 감수성을 보인다. 에어로모나스 하이드로필라, 시트로박터 코세리, 판토에아 아글로머란스, 헤모필루스 속 등은 다양한 정도의 내성을 나타낸다.

2.4. 상승 작용

3. 투여

아즈트레오남은 경구 투여 시 흡수가 잘 되지 않으므로 정맥 주사 또는 근육 주사 (상품명 Azactam) 또는 흡입 (상품명 Cayston)으로 투여해야 하며, 초음파 분무기를 사용한다. 미국 식품의약국(FDA)은 2010년 2월에 낭포성 섬유증 환자의 P. aeruginosa 감염 억제를 위한 흡입 형태를 승인했다. 2009년 9월에 캐나다와 유럽 연합에서 조건부 승인을 받았으며, 호주에서 정식 승인을 받았다.

4. 부작용

보고된 부작용에는 주사부위반응, 발진, 드물지만 독성표피괴사가 있다. 위장관계 부작용에는 설사, 구역질, 구토 등이 있다. 아즈트레오남 치료 시 디피실리균 감염증이 발생 가능하지만, 그 위험성은 낮은 편이다. 약물 유도성 호산구증가증이 나타날 수 있다. 아즈트레오남은 다른 대다수 베타-락탐 계열 항생제와 달리 베타-락탐 고리가 다른 고리와 합쳐져 있지 않기 때문에, 교차 반응이 적다. 따라서 페니실린이나 다른 거의 모든 세팔로스포린에 알레르기나 과민성을 보인 환자에게 아즈트레오남을 투여하는 것은 비교적 안전하다고 여겨진다. 그러나 세프타지딤은 아즈트레오남과 같은 곁사슬을 가지므로, 환자가 특이적으로 세프타지딤 알레르기를 가진다면 교차반응이 나타날 가능성이 높다.

5. 주의사항

아즈트레오남은 페니실린이나 세팔로스포린 알레르기가 있는 사람에게 비교적 안전하게 사용할 수 있다. 그러나 세프타지딤 알레르기가 있는 사람은 제외되는데, 이는 세프타지딤과 아즈트레오남이 유사한 곁사슬을 공유하기 때문이다. 따라서 세프타지딤에 알레르기 반응을 보이는 환자에게는 주의해서 투여해야 한다. 또한 아즈트레오남은 이독성이나 신독성이 없어 아미노글리코사이드의 대체제로 자주 사용된다.

6. 작용 기전

아즈트레오남의 작용 기전은 페니실린과 유사하게, 펩티도글리칸의 교차결합을 차단하여 세균의 세포벽 합성을 억제한다. 페니실린 결합 단백질-3(PBP-3)에 대한 친화성이 매우 높으며 PBP-1a에는 친화성이 약하다. 그람 양성균과 혐기성 세균의 페니실린 결합 단백질에는 잘 결합하지 못하므로 이 세균들에 대한 효과는 거의 없다. 아즈트레오남은 살균 작용을 하지만, 일부 세팔로스포린보다는 약하다.

7. 연구 동향

아즈트레오남은 메탈로-베타-락타마제(MBL)를 생성하는 그람 음성 세균에 의해 지속되는 인간 감염에 대한 치료제로 고려되고 있다. 이러한 상황에서 아즈트레오남은 세프타지딤/아비박탐과 함께 사용된다. 아즈트레오남과 아비박탐의 병용은 임상 3상 시험 중에 있다. 아즈트레오남과 아비박탐의 병용은 MBL 분리균의 80%에 대해 활성을 보였으며, MBL 감염 환자의 80%에서 임상 감염 해결을 달성했다.

아즈트레오남과 아르베카신 또는 토브라마이신 간의 시너지 효과가 P. aeruginosa에 대해 제안되었다.