안지오텐신 전환효소 2

3. 생리학적 기능

가용성 ACE2(sACE2)는 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS) 보호 단계의 일부로서, 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 대한 균형추 역할을 한다.^[18][19] ACE는 안지오텐신 I 호르몬을 혈관 수축을 일으키는 안지오텐신 II로 절단하며, 이는 신체의 유해한 RAAS 단계의 일부인 일련의 호르몬 반응을 일으켜 궁극적으로 신체의 혈압을 상승시킨다. ACE2는 ACE와 반대 효과를 가지며, 안지오텐신 II를 안지오텐신 (1-7)로 분해하여 혈압을 낮춘다.^[18][19]

sACE2는 안지오텐신 II(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)에서 카르복시 말단 아미노산 페닐알라닌을 절단하여 혈관 확장제인 안지오텐신 (1-7)(H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH)로 가수분해하며, 이는 Mas 수용체에 결합하여 궁극적으로 혈압을 감소시킨다.^[20][5] sACE2는 또한 [des-Arg9]-브래디키닌, 아펠린, 뉴로텐신, 디노르핀 A, 그리고 그렐린을 포함한 수많은 펩타이드를 절단할 수 있다.^[5]

mACE2는 또한 중성 아미노산 수송체 SLC6A19의 막 수송을 조절하며, 하트냅병과 관련이 있다.^[21][22][23]

생쥐 연구에 따르면 ACE2 (막 결합형인지 가용성인지 불분명함)가 혈당 조절에 관여하지만, 그 기전은 아직 확인되지 않았다.^[24][25]

ACE2는 ACE와 구조가 유사하지만 별개의 효소이며, ACE2는 주로 안지오텐신 II를 안지오텐신-(1-7)으로 전환하여 혈압 상승을 유발하는 레닌-안지오텐신-알도스테론계를 억제한다^[69]. ACE2는 패혈증 등과 같은 폐 손상으로부터 보호 작용을 한다^[70]. 또한 ACE2는 소장 상피에서 B0AT1과 결합하여, 트립토판을 흡수하는 중성 아미노산 수송체로 작용하며, 이를 통해 항균 펩타이드가 발현되는 것으로 여겨진다^[71]. ACE2 녹아웃 마우스는 장염을 유발하지만, 트립토판 또는 니코틴아미드 섭취를 통해 이러한 장염을 완화할 수 있다^[71].

또한 ACE2에서 생성되는 안지오텐신-(1-7)은 심근 경색 모델 쥐 실험에서 심장 보호 작용이 있는 것으로 확인되었다^[72]. 그러나 안지오텐신-(1-7) 투여는 좌심실 수축 능력이 악화되었다^[72] (좌심실 기능 저하의 급성 관상 동맥 증후군(ACS)에는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제) 및 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB)가 유효하다고 여겨진다^[73]).

ACE2는 십이지장, 소장, 담낭, 신장, 고환에서 높게 발현되며, 부신, 결장, 직장, 정낭에서 낮게 발현된다^[74].

ACE2는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)에 의해 억제되지 않는다^[69]. ACE2 활성제로는 올메사르탄이 존재한다^[69].

3. 1. 심혈관계 보호

3. 2. 기타 기능

3. 3. 작용 기전

4. 코로나바이러스 수용체

세포막 단백질인 mACE2는 HCoV-NL63^[1], SARS-CoV (SARS를 유발하는 바이러스)^[26][27][28] 및 SARS-CoV-2^[29] (COVID-19를 유발하는 바이러스)^{[30][31][32][33][34]}를 포함한 일부 코로나바이러스의 세포 침투 주요 지점 역할을 한다. 구체적으로, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2의 스파이크 S1 단백질이 세포 표면의 mACE2의 효소 도메인에 결합하면 바이러스와 효소 모두 세포 내부에 위치한 내소체로의 내세포 작용 및 단백질 이동이 발생한다.^[35][36]

바이러스 표면에 위치한 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)은 인간 세포 수용체에 특이적으로 부착된다.^[34] ACE2는 바이러스가 세포 내로 침투하여 감염될 수 있도록 하는 세포 표면 수용체이므로 필수적이다. SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD는 ACE2에 연결되어 세포 내 바이러스 침투 및 증식을 가능하게 한다.^[34]

mACE2 수용체를 통해 SARS-CoV-2 바이러스가 심장 조직에 존재하면 직접적인 바이러스 손상으로 이어져 심근염을 유발할 수 있다. SARS 유행 중 수행된 연구에서, SARS로 사망한 환자의 35%의 심장 표본 부검에서 SARS 바이러스 RNA가 확인되었다.^[38]

쥐를 대상으로 한 연구에 따르면, 코로나바이러스의 스파이크 단백질과 mACE2의 상호 작용은 단백질의 내재화 및 분해를 통해 세포 내 mACE2 수준을 감소시키고, 따라서 폐 손상에 기여할 수 있다.^[42][43] 반면, sACE2는 혈관 확장제 안지오텐신 1–7의 생성을 증가시켜 바이러스 유발 폐 손상에 대한 보호 효과가 있는 것으로 나타났다.^[42]

## SARS-CoV

SARS-CoV는 바이러스 외피의 돌기단백질을 이용하여 인간의 안지오텐신 전환효소 2(ACE2) 효소에 결합한다.^[88] ACE2-바이러스 복합체는 엔도솜으로 운반된 후 엔도펩티다제 카텝신 L에 의해 분해되어^[89] 바이러스가 세포내이입을 통해 세포 내로 들어온다.^[90] 또한, 돌기단백질을 TMPRSS2로 활성화시킨 후 막 융합을 통해 바이러스가 세포 내로 들어가는 방법도 존재한다.^[91]

SARS-CoV의 돌기단백질은 두개의 서브유닛으로 구성되며, S1 서브유닛은 ACE2와 결합하는 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함한다. RBD가 ACE2와 결합하면 S2 서브유닛의 형태가 변화하여 바이러스 외피와 세포막의 융합이 용이해진다.^[92] RBD의 아미노산 잔기 424-494는 수용체 결합 모티프를 형성하며, 이 중 14개 잔기는 ACE2 인식에 관여하는 티로신 잔기이고, 여러 시스테인 잔기는 다이설파이드 결합을 통해 같은 역할을 한다. RBD의 Asn479와 Thr487는 사스의 질병과정과 SARS-CoV 향성(tropism)에 영향을 미친다.^[93][94]

흰코사향고양이에 의한 SARS-CoV 인수공통감염에서 RBD의 479번 위치는 라이신 잔기인데, 이는 ACE2의 N-말단 나선과의 입체장애 및 정전기적 간섭을 유발한다. Lys479→Asn479 점 돌연변이는 N-말단 나선과의 방해를 줄이고, RBD와 ACE2 사이의 친화도를 높여 인수공통감염에 기여할 수 있다. 또한, 소수성 환경에서 형성된 인간 ACE2의 Lys31과 Glu35 사이의 이온 결합은 결합에너지를 방출하여 바이러스와 수용체의 상호작용을 용이하게 한다. Thr487은 Lys353의 곁사슬이 Asp38과 염다리를 형성하도록 돕고, 이는 RBD와 ACE2 사이의 친화도를 높여 인간 간 전파에 영향을 줄 수 있다.^[84][95][96]

## SARS-CoV-2 (COVID-19)

SARS-CoV-2 감염은 바이러스의 돌기단백질이 ACE2와 결합함으로서 이루어지며, 이 과정에서 세린 프로테아제인 TMPRSS2의 조력이 필요하다.^[97] SARS-CoV-2는 주로 폐포세포에 침입하며 이로 인해 호흡기 증상을 유발한다.

ACE2와 그 생성물인 안지오텐신(1-7) 및 안지오텐신(1-9)에 의해 형성되는 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS) 역조절 축은 심혈관계 질환을 방비하는 효과가 있다. ACE 억제제와 안지오텐신 전환효소 2 수용체 차단제는 안지오텐신 전환효소 2의 레벨을 낮추어 역조절 축을 활성화할 수 있는데, 이는 ACE2 레벨의 상승으로 인해 평형이 역조절 축 쪽으로 이동하여 항염증, 항산화 효과에 의해 심장과 폐를 보호하는 결과를 낳기 때문이다.^[98] 그 외에도 ACE2를 통한 SARS-CoV-2 감염은 안지오텐신 전환효소 2-AT₁수용체 축을 따라 이루어지는 사이토카인 방출에 의해 염증을 강화시키며, 따라서 인터루킨 6-STAT3 축을 통한 치료 타겟이 될 수가 있다.^[99]

레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS) 억제제를 통한 치료는 감염의 규모와 상관이 있으며,^[100] 이들은 ACE2 레벨에 각기 다른 영향을 준다. ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제를 투여받은 쥐들은 위약을 투여받은 쥐들보다 ACE2-전령 RNA 레벨이 높았다.^[101] 캡토프릴을 통한 치료는 급성호흡곤란증후군(ARDS)에 시달리는 쥐 체내의 ACE2 발현을 크게 늘릴 수 있다.^[102]

COVID-19 치료를 위해 RAAS 억제제와 스타틴을 통해 ACE2를 조절하는 것에 대해서는 임상적 우려가 있다.^{[109][110][111]} 결정적인 증거가 부족함에도 불구하고, 일부는 고혈압을 가진 COVID-19 환자에서 ACE 억제제 또는 ARB 치료 중단을 옹호하거나 반대해 왔다.^[49] 그러나 여러 전문 학회 및 규제 기관은 표준 ACE 억제제 및 ARB 요법을 지속할 것을 권장했다.^[50][51][52] 2020년 4월 중국 후베이성에서 입원한 환자에 대한 연구에서, ACE 억제제 또는 ARB를 복용한 고혈압 환자의 사망률은 3.7%로 나타났다. 이러한 약물을 복용하지 않은 고혈압 입원 환자의 사망률은 9.8%로, ACE 억제제와 ARB가 해롭지 않고 코로나바이러스에 도움이 될 수 있음을 시사했다.^[48]

혈장 ACE2 수치는 입원 환자의 COVID-19 결과를 예측하며, 혈장 수치가 높을수록 질병 결과가 악화되는 것과 관련이 있다.^[53]

SARS-CoV-2 침투 수용체로서의 역할을 고려할 때, ACE2의 개체 간 변이가 COVID-19에 대한 개인의 유전적 감수성에 기여할 수 있다는 가설이 반복적으로 제기되었다.^[54][55]

4. 1. SARS-CoV

4. 2. SARS-CoV-2 (COVID-19)

5. 재조합 인간 ACE2 (rhACE2)

재조합 인간 ACE2(rhACE2)는 급성 폐 손상 치료제로 연구되고 있으며, 급성 호흡 부전 증후군(ARDS) 동물 모델에서 혈역학 및 산소 포화도를 개선하는 효과를 보였다.^[62] 사람에서 rhACE2의 반감기는 약 10시간이며, 작용 시작 시간은 30분이고 효과 지속 시간은 24시간이다.^[62] rhACE2는 고전적인 레닌-안지오텐신 시스템 억제제(RAS 억제제)에 대한 내성이 있거나 순환 안지오텐신 II가 증가된 질병을 가진 사람들에게 유망한 약물이 될 수 있다.^[62]

임상 등급의 인간 재조합 가용성 ACE2(hrsACE2)는 시험관 내 연구에서 베로 세포로부터 SARS-CoV-2 회수를 1,000–5,000배 감소시켰다.^[63] 이는 rhsACE2가 레닌-안지오텐신 시스템의 균형을 회복시킬 뿐만 아니라, 바이러스 감염을 직접적으로 늦춘다는 것을 시사한다.^[63] ACE2 돌연변이는 SARS-CoV-2 Spike에 대해 훨씬 더 높은 친화성을 갖도록 설계되었으며 ''생체 외''에서 바이러스를 효과적으로 중화하는 것으로 나타났다.^[64] Spike에 나노몰 결합을 나타내는 ACE2 삼중 돌연변이체(sACE2.v2.4)는 인간 폐 세포주에서 의사 바이러스 세포 진입을 차단하고, ACE2 인간화 마우스 모델에서 SARS-CoV-2로 유도된 ARDS를 예방하는 것으로 나타났다.^[65]

rhACE2는 급성 호흡 부전 증후군 (ARDS) 치료를 위한 임상 시험에서 평가되었다.^[66] rhACE2는 중증 COVID-19에 대한 2상 임상 시험 중이다.^[67]

6. ACE/ACE2 발현에 영향을 미치는 요인

니코틴은 단기적으로 ACE의 발현 또는 활성을 증가시키는 반면, ACE2의 발현 또는 활성을 감소시켜^[78] 혈압을 상승시킨다. 그러나 흡연자 및 전 흡연자는 ACE2의 발현이 증가한다는 연구 결과도 있으며^[79], 중심 수축기 혈압이 높다는 보고도 있다^[80]。

ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 스타틴 등은 ACE2 발현에 영향을 미칠 수 있다.

당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환 등은 ACE2 발현에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다.

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