지방간

1. 개요

지방간은 간에 중성 지방이 과도하게 축적되어 발생하는 질환으로, 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간으로 분류된다. 2023년 이후에는 대사 기능 이상 관련 지방간 질환(MASLD) 등의 새로운 분류가 사용된다. 대부분 증상이 없으나 피로감이나 복부 통증이 나타날 수 있으며, 비만, 당뇨병 등 생활 습관병과 관련이 깊다. 지방간은 간 섬유화, 간경변, 간암으로 진행될 수 있으며, 섭취 칼로리 조절, 약물 치료, 비만 수술 등을 통해 치료할 수 있다. 서구 인구의 약 30%, 아시아 인구의 10%가 지방간을 앓고 있으며, 최근에는 대사 기능 장애 관련 지방간 질환(MAFLD) 용어가 사용되기도 한다.

2. 분류

대표적인 원인에 따라 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간으로 나뉜다. 알코올성 지방간은 금주, 비알코올성 지방간은 식생활 개선을 통해 치료할 수 있다. 지방간은 가역적인 질환으로서 예후는 대체로 좋은 편이지만, 만성적 지방간 환자 일부는 지방간염을 거쳐 간 손상을 일으키며, 장기적으로 간경변, 간암 발생과 밀접하게 관련되어 있다.

2.1. 기존 분류 (2023년 이전)

지방간 질환은 다음과 같이 분류되었다.
* 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 다음으로 구성된다.
* 비알코올성 지방간(NAFL) 또는 단순 지방간
* 비알코올성 지방간염(NASH)
* 알코올성 간 질환(ALD)
과거에는 음주량에 따라 알코올성 지방간(AFLD)과 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)으로 크게 분류했다.

2.2. 새로운 분류 (2023년 이후)

2023년에 새로운 명칭이 선택되었으며, 분류는 다음과 같다.

* 대사 기능 이상 관련 지방간 질환 (MASLD)
* 대사 기능 이상 관련 지방간염 (MASH)
* 대사 및 알코올 관련 간 질환(metALD): MASLD가 있으면서 ALD로 분류될 만큼은 아니지만, 주당 더 많은 양의 알코올을 섭취하는 경우를 설명한다.
* 알코올 관련 간 질환 (ALD)
* 특정 원인 SLD (약물 유발, 단일 유전자 질환 등 포함)

과거에는 음주량에 따라 알코올성 지방간(alcoholic fatty liver disease, AFLD)과 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)으로 크게 분류했으나, 2020년 새로운 분류 개념이 제창되어, 대사 증후군의 기준인 "비만", "제2형 당뇨병", "2가지 이상의 대사 이상"을 만족하는 경우에 한정하여 대사 기능 이상 관련 지방간 질환(Metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD), 대사 기능 이상 관련 지방간염(Metabolic dysfunction associated steatohepatitis, MASH), 알코올 관련 간 질환(Alcohol-associated (alcohol-related) liver disease, ALD)으로 변경되었다.

3. 증상

지방간은 대개 증상이 없거나 거의 나타나지 않는다. 드물게 피로감이나 복부 오른쪽 상단의 통증이 있을 수 있다.

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3.1. 합병증

지방간은 간 섬유화, 간경변 또는 간암으로 발전할 수 있다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 환자의 10년 생존율은 약 80%였다. 섬유화 진행 속도는 비알코올성 지방간염(NASH)의 경우 7년에 1단계, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 경우 14년에 1단계로 추정되며, 속도가 빨라지고 있다. 이러한 병리와 대사 질환(제2형 당뇨병, 대사 증후군) 사이에는 강한 연관성이 있다. 이러한 병리는 비만하지 않은 사람들에게도 영향을 미칠 수 있으며, 이 경우 위험이 더 높다.

알코올성 지방간 질환(FLD)으로 간경변증을 앓고 있는 사람 중 10% 미만이 성인에서 가장 흔한 원발성 간암인 간세포암을 앓게 되지만, 간경변이 없는 비알코올성 지방간염(NASH) 환자의 최대 45%가 간세포암을 앓을 수 있다. 이 질환은 또한 지방 대사에 영향을 미치는 다른 질병과도 관련이 있다.

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지방간은 질병으로 간주되지 않아 경시되기 쉽지만, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병 등의 생활 습관병과 밀접하게 관련되어 발생하는 경우도 있다. 한편, 건강검진 수진자 중 BMI 25 이하의 비만이 아니고 간 기능 검사에서 ALT(GPT)나 ALP(GOT)에 어떠한 이상치를 보이지 않는 그룹에서도 지방간 소견을 보이는 사람이 30% 정도 있다는 보고가 있다. 그러나 아시아 태평양 지역에서는 비알코올 지방간 질환(NAFLD) 환자의 15%에서 21%는 비만을 동반하고 있다. 또한, 장기간의 당뇨병 환자에서는 자신도 모르는 사이에 지방간에서 간경변으로 진행되는 경우도 있다.

과잉 영양으로 지방간이 될 수 있는 한편, 거식증이나 부적절한 다이어트에 의한 저영양이나 기아 상태가 장기간 지속된 경우에도 지방간이 되는 것으로 알려져 있다.

4. 원인

지방간은 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간으로 나뉜다. 알코올성 지방간은 주로 알코올 사용 장애에 의해 발생하며, 간에서 알코올 대사 과정 중 생성되는 독성 대사 산물인 알데히드가 원인이다. 만성적인 알코올 사용 장애와 함께 발생하는 경우가 많다. 전 세계적으로는 음주로 인한 알코올성 지방간염이 지방간의 대표적인 예이다.

비알코올성 지방간은 대사 증후군(당뇨병, 고혈압, 비만, 이상지질혈증)과 관련이 있지만, 그 외에도 다양한 원인으로 발생할 수 있다.

일본에서는 술 소비량이 감소하고 있음에도 지방간 환자 수가 증가하고 있는데, 특히 비알코올성 지방간염은 성인 건강 검진 수진자의 약 30%(남성 약 40%, 여성 약 17%)가 앓고 있는 것으로 알려져 있다. 일본인은 절약 유전자로 알려진 변이형 β-adrenergic receptor (Trp64Agr) 보유율이 높아 비알코올성 지방간 질환 발병 위험이 2.4배 상승한다.

탄수화물이나 당분 과다 섭취도 지방간의 원인이 될 수 있다. 여분의 당분은 중성 지방으로 합성되어 간세포 내에 축적되며, 특히 과당은 간 독성을 나타내고 인슐린 저항성을 유발하여 고인슐린혈증 및 각종 장기 손상을 초래할 수 있다. 반대로, 거식증 등 섭식 장애로 인한 장기간의 기아 상태에서도 지방간이 발생할 수 있다.

지방간에서는 혈청 페리틴 증가가 종종 관찰되며, 비알코올성 지방간 질환에서는 간 조직 내 철 과잉이 간 손상 악화 인자로 여겨진다.

5. 병리

지방간은 중성 지방이 간세포 내에 쌓여서 생기는 질환이다. 간세포에 쌓인 중성 지방은 처음에는 세포핵 근처에서 작은 미세수포성으로 발견되지만, 시간이 지나면서 수포가 커져 거대수포성 중성 지방이 된다. 이렇게 쌓인 지방 수포는 세포에 물리적 손상을 주고, 염증 반응을 일으켜 간염이나 간섬유화를 유발할 수 있다.

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지방 변화는 중성 지방이 세포질 내에 쌓이는 것을 말한다. 처음에는 간세포가 세포핵 주변에 작은 지방 공포(리포좀)를 보이다가(미세 소포 지방 변화), 점차 지방 방울이 커지면서 핵을 세포 가장자리로 밀어내 반지 모양을 띄게 된다(거대 소포 지방 변화). 이러한 소포는 조직 처리 과정에서 지방이 녹아 광학적으로 "비어" 보인다. 큰 공포는 합쳐져 지방 낭포를 생성할 수 있는데, 이는 되돌릴 수 없는 병변이다. 거대 소포 지방증은 가장 흔한 형태로, 주로 알코올, 당뇨병, 비만, 코르티코스테로이드와 관련이 있다. 임신 중 급성 지방간과 Reye 증후군은 미세 소포 지방 변화로 인한 심각한 간 질환의 예이다. 간 무게의 5~10%를 초과하는 지방이 쌓이면 지방증으로 진단한다.

지방산 대사의 결함은 지방간 질환을 일으키는 원인이 될 수 있다. 이는 에너지 소비와 연소의 불균형으로 인해 지질이 저장되거나, 지방 조직에서 간으로 지방산 수송이 증가하는 말초 인슐린 저항성의 결과일 수 있다. 지방산의 산화 및 합성을 조절하는 수용체 분자(PPAR-α, PPAR-γ, SREBP1)의 손상 또는 억제가 지방 축적에 영향을 주는 것으로 보인다. 또한, 알코올 사용 장애는 미토콘드리아 및 기타 세포 구조를 손상시켜 세포 에너지 메커니즘을 더욱 악화시킨다. 비알코올성 지방간 질환은 간세포 내 대사되지 않은 에너지의 과잉으로 시작될 수 있다. 간 지방증은 근본적인 원인이 줄거나 제거되면 어느 정도 회복될 수 있고 진행되지 않을 수 있다.

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심한 지방간은 때때로 염증을 동반하는데, 이를 지방간염이라고 한다. 알코올성 지방간염(ASH) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)으로의 진행은 유발 원인의 지속 또는 심각성에 따라 달라진다. 두 상태 모두 병리학적 병변은 비슷하지만, 염증 반응의 정도는 다양하며 항상 지방 축적 정도와 일치하지는 않는다. 지방증(지질의 보유)과 지방간염의 발생은 지방간 질환 진행의 연속적인 단계를 나타낼 수 있다.

광범위한 염증과 높은 수준의 지방증을 동반한 간 질환은 종종 더 심각한 형태로 진행된다. 이 단계에서 다양한 정도의 간세포 부풀어 오름과 괴사가 나타날 수 있다. 간세포 사멸 및 염증 반응은 간 성상 세포의 활성화를 유발하여 간 섬유증을 일으킨다. 섬유증의 정도는 매우 다양하며, 특히 성인에게서 가장 흔한 것은 말단 간 정맥 주변의 구역 3에서 주로 나타나는 주변동맥 섬유증이다.

간경변으로의 진행은 지방의 양, 지방간염의 정도, 그리고 다양한 다른 요인의 영향을 받을 수 있다. 알코올성 지방간 질환의 경우, 지속적인 알코올 섭취와 관련된 간경변으로의 전환은 잘 알려져 있지만, 비알코올성 지방간 질환과 관련된 과정은 덜 명확하다.

지방 축적이 진행되면 간세포는 점차 섬유화된다. 섬유화 단계는 다음과 같이 분류된다.

* Stage 1: 소엽 중심부의 섬유화가 부분적이거나 광범위하게 나타남
* Stage 2: Stage 1에 더하여 문맥역의 섬유화가 부분적이거나 광범위하게 나타남
* Stage 3: Bridging fibrosis (연결 섬유화)
* Stage 4: 간경변

섬유화 진행을 예측할 수 있는 지표로 FIB-4 지수가 있다.

; FIB-4 지수 산출 방법

: (AST $\backslash times$ 나이)$\backslash div$ (혈소판 수$\backslash times\; \backslash sqrt\{ALT\}$)

* 주기
* AST 및 ALT는 IU/L. 혈소판 수는 10⁹/L (0.1만/μL)
* 판정
* 2.67 이상: 간 섬유화가 확실하며 NASH의 가능성이 높음. 간 생검 필요
* ALT 값이 기준치 이내이더라도 NAFLD의 경우, 1.659 이상 (≧): 간 섬유화의 가능성
* 1.3 이하: 간 섬유화 없음. 경과 관찰

6. 진단

대부분 지방간 환자는 증상이 없으며, 다른 질환으로 검사 중 간 기능 이상이나 간 비대증이 우연히 발견되는 경우가 많다. 단순 지방증 환자의 50%에서 간 효소 수치 상승이 나타난다. 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수치는 비알코올성 지방간에서 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 수치보다 높은 경향이 있고, 알코올성 지방간에서는 AST:ALT 비율이 2:1을 초과한다.

간 섬유화 정도를 평가하는 혈액 검사(AST 대 혈소판 비율 지수(APRI 점수) 등)를 통해 질환의 심각성을 판단하고 간암 발생 가능성을 예측할 수 있다.

초음파 검사에서는 간이 "밝게" 보이며 에코가 증가한다. 컴퓨터 단층 촬영(CT)에서는 비장보다 낮은 밀도를 보이며, 자기 공명 영상(MRI)의 T1 강조 영상에서는 지방이 밝게 나타난다. 자기 공명 탄성 영상은 섬유화 진행을 진단하는 비침습적 방법으로 연구 중이다.

조직학적 간 생검은 섬유화 및 간 지방 진행의 가장 정확한 진단 방법이지만, 초음파, CT, MRI 등은 지방이 간 부피의 30% 이상일 때 지방간 질환을 감지할 수 있다.

B형 간염 바이러스(HBs 항원), C형 간염 바이러스(HVC 항체), 자가 항체(자가면역성 간염) 검사 등으로 원인 질환을 감별한다. 바이러스성 간염에서는 ALT, AST가 100(IU/L) 이상으로 높게 나타날 수 있지만, 비알코올성 지방간에서는 상승 정도가 작다. 비알코올성 지방간염(NASH)에서는 간세포 섬유화로 인해 ALT, AST 값이 오히려 낮아질 수 있다.

종합 남토호쿠 병원 자료에서 인용하여 개변.

* 초음파 검사:
* 간이 신장보다 밝게 보이는 '간신장 대조' 상승, 비장보다 밝게 보이는 '간비장 대조' 상승, 심부 감쇠 등이 나타난다. 간이 커지고, 간 우엽 하단이 오른쪽 신장 하극보다 아래에 위치하기도 한다. 담낭 벽이 불분명해지는 'fatty boundless sign'도 관찰된다.
* 국소적 지방 침착 정도에 따라 종양과 감별이 필요하며, 문맥 등 혈관 구조 유무로 감별한다.
* CT: 간 실질이 저흡수되고, 간/비장 CT 값 비율이 0.9 이하(지방 30% 이상)일 때 지방간으로 판단한다. 혈관이 간 실질보다 고흡수될 수 있다.
* MRI:
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간 생검을 통해 병리 조직 소견을 확인한다.
* 알코올성 지방간
* 비알코올성 지방간

; 진단 기준
관찰자 및 시설 간 차이를 줄이기 위해 NAS(NAFLD Activity Score) 병리 진단이 사용된다.

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📌 열 고정 해제

NAS (NAFLD Activity Score)

항목	정도	점수
간 지방화	5% 미만	0점
	5-33%	1점
	33-66%	2점
	66% 이상	3점
소엽 내 염증	병소 없음	0점
	200배 시야에서 2곳 이하 병소	1점
	200배 시야에서 2-4곳 병소	2점
	200배 시야에서 4곳 이상 병소	3점
간세포의 풍선양 변화	없음	0점
	소수의 풍선양 변성 세포	1점
	다수의 풍선양 변성 세포	2점
진단		합계
	지방간 (NAFL)	0-2점
	경계형 NASH	3-4점
	비알코올성 지방간염 NASH	0-8점

Younossi 진단 기준도 병용된다.
# 간세포 지방화 + 소엽 중심성 간세포 풍선양 변성 또는 Mallory-Denk체
# 간세포 지방화 + 소엽 중심성 세포/동양 주위 섬유화 또는 가교 형성

위 1 또는 2를 만족하면 NASH로 정의한다.

7. 치료

대표적인 원인에 따라서 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간으로 나뉜다. 알코올성 지방간은 기본적으로 금주, 비알코올성 지방간은 다이어트 등 식생활 개선을 통해 치료할 수 있다.

섭취 칼로리를 최소 30% 또는 하루 약 750kcal~1000kcal 줄이면 간 지방증이 개선된다. NAFLD 또는 NASH 환자의 경우, 식단과 운동을 병행하여 체중을 감량하면 질병이 개선되거나 해결되는 것으로 나타났다. 더 심각한 경우에는 인슐린 저항성을 감소시키는 약물, 고지혈증 치료제, 체중 감량을 유도하는 약물(예: 비만 수술), 비타민 E 등이 간 기능 개선 또는 해결에 효과가 있는 것으로 나타났다.

비만 수술은 2017년 현재 지방간 질환 단독 치료법으로 권장되지는 않지만, 비만 치료를 위해 이 수술을 받은 환자의 90% 이상에서 FLD, NAFLD, NASH 및 진행성 지방간염을 되돌리는 것으로 나타났다.

장기간의 완전 비경구 영양 공급으로 유발된 지방간 질환의 경우, 콜린이 증상을 완화하는 것으로 나타났다. 이는 메티오닌 주기의 결핍 때문일 수 있다.

* 알코올성 지방간의 경우, 금주를 하면 6주 이내에 증상이 개선된다. 필요하다면 식생활 개선을 실시한다. 간경변에 이르지 않은 지방간 상태의 간은 가역적이므로, 환자는 평생 금주가 아닌, 지방간이 정상적인 간으로 돌아올 때까지의 일시적인 단주로 충분한 경우가 있다. 간이 정상으로 진단된 후에는, 지방간이 재발하지 않는 정도의 적절한 음주라면 허용될 수 있다. 반대로, 알코올성 지방간임에도 불구하고 음주를 계속하는 경우, 알코올성 간염, 더 나아가 알코올성 간경변으로 진행되어 일시적인 금주가 아닌, 평생 금주가 필요하게 된다. 간경변은 비가역적인 간의 병변으로 연명 치료밖에 할 수 없지만, 음주는 간경변의 진행을 촉진하기 때문이다.
* 비만을 동반하는 비알코올성 지방간염의 경우, 다이어트 등의 식생활 개선이 기본이며, 간식, 야식 습관은 악화시킨다. 콜로라도 주립 대학교 교수인 마이클 팔리아소티(Michael Pagliassotti)는, 실험 동물을 섭취 에너지량의 20%를 설탕으로 사육한 결과, 수개월 후 지방간이 발생하고 인슐린 저항성이 생겼다. 설탕을 중단하자, 지방간은 빠르게 사라지고, 인슐린 저항성도 사라졌다고 보고했다.
* 거식증이나 단백질 섭취를 줄이는 다이어트가 원인인 경우, 섭취 칼로리의 주체가 탄수화물이나 당질이 과다(저단백-고탄수화물)인 경우가 많지만, 단백질이 주체인 (고단백-저탄수화물) 식단으로 바꾸는 것으로 개선된다.
* 식사 요법

8. 역학

비알코올 지방간은 서구 국가 인구의 약 30%, 아시아 인구의 10%에 영향을 미친다. 미국에서는 약 35%의 유병률을 보이며, 그중 약 7%가 심각한 형태인 NASH를 앓고 있다. 비알코올 지방간은 미국의 어린이들 중 약 10%에게 영향을 미친다.

새로운 정의에 따르면 MAFLD(대사 기능 장애 관련 지방간 질환)의 전 세계 유병률은 50.7%에 달한다. 비만인 사람의 최대 80%에서 지방간이 관찰되며, 그중 35%가 NASH로 진행되고, 정상 체중인 사람의 최대 20%에서도 지방간이 관찰된다. 지방간 질환(FLD)은 미국에서 비정상적인 간 기능 검사의 가장 흔한 원인이다. 지방간은 백인보다 히스패닉계에서 더 흔하며, 흑인에게서 가장 낮은 유병률을 보인다.

1990년대생 연구에서 1991년과 1992년에 태어난 사람들의 2.5%가 18세에 비알코올 지방간 질환을 앓고 있는 것으로 나타났다. 5년 후, 20% 이상이 간에 지방 침착이 있는 것으로 나타났으며, 그중 절반은 중증으로 분류되었다. 또한, 2.4%에서 간 섬유화가 나타났다.

코로나19 팬데믹 봉쇄 이후, 한 연구에서 간 지방증 환자의 48%가 체중 증가를 보였고, 16%는 지방증 등급이 악화된 것으로 나타났다.

일본에서는 여성의 중증 알코올성 지방간염이 증가 추세에 있으며, 1991-1998년에 미야기현에서 실시된 조사에 따르면, 지방간의 빈도는 16.6%에서 32.6%로 7년 만에 2배로 증가했다. 미국에서 실시된 조사에 따르면, 성인뿐만 아니라 소아의 13%가 지방간을 가지고 있으며, 비만 소아의 38%가 지방간을 가지고 있다는 보고가 있다.

일본의 지방간 중 비알코올성 지방간염은 성인 건강 검진 수진자의 약 30%(남성 약 40%, 여성 약 17%)가 앓고 있는 것으로 알려져 있다.

일본인은 절약 유전자라고 알려진 변이형 β-adrenergic receptor (Trp64Agr)의 보유율이 높고, Trp64Agr을 가지고 있는 경우 비알코올성 지방간 질환 발병 위험이 2.4배 상승한다.

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건강검진 수진자 중 BMI 25 이하의 비만이 아니고 간 기능 검사에서 이상치를 보이지 않는 그룹에서도 지방간 소견을 보이는 사람이 30% 정도 있다는 보고가 있다.

아시아 태평양 지역에서는 비알코올 지방간 질환(NAFLD) 환자의 15%에서 21%는 비만을 동반하고 있다.

9. 기타

거위나 오리의 간을 일부러 살찌워서 만든 고급 음식재료 푸아그라도 지방간에 해당한다.

지방간 질환은 파충류(특히 거북이)와 조류, 고양이나 개와 같은 포유류에게서 발생할 수 있다. 가장 흔한 원인은 과다 영양이다. 조류의 특징적인 징후는 부리 모양의 변형이다. 지방간은 강제 급여를 통해 푸아그라를 생산하기 위해 거위나 오리에게 유도될 수 있다. 지방간은 또한 양과 같은 반추 동물에게 고칼로리 식단을 통해 유도될 수 있다.