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간세포암

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목차

1. 개요

간세포암은 간에서 발생하는 악성 종양으로, 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나이다. 주로 B형 간염, C형 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환 등 만성 간 질환 환자에게서 발생하며, 남성에게서 더 흔하게 나타난다. 간세포암의 원인 및 위험 요인으로는 만성 바이러스성 간염, 독소 노출, 대사성 질환, 선천성 질환 등이 있으며, 병인으로는 유전자 및 후성유전학적 변화가 관여한다. 초기에는 증상이 거의 없지만, 종양이 진행되면 복통, 황달, 체중 감소 등의 증상이 나타날 수 있다. 진단은 혈액 검사, CT, MRI 등의 영상 검사를 통해 이루어지며, 필요에 따라 조직 검사를 시행하기도 한다. 치료 방법으로는 수술, 간 이식, 국소 치료, 경동맥 화학 색전술, 전신 항암 화학 요법, 방사선 치료 등이 있으며, 치료는 종양의 병기, 간 기능 상태, 환자의 전신 상태 등을 고려하여 결정된다. 간세포암의 예후는 좋지 않은 편이며, 예방을 위해서는 B형 간염 예방 접종, C형 간염 치료, 금주 등이 중요하다.

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간세포암
질병 정보
C형 간염 양성인 환자의 간세포암종. 부검 표본.
C형 간염 양성인 환자의 간세포암종 (부검 표본)
분야종양학
증상(정보 없음)
합병증(정보 없음)
발병 시기(정보 없음)
지속 기간(정보 없음)
유형(정보 없음)
원인(정보 없음)
위험 요인(정보 없음)
진단(정보 없음)
감별 진단(정보 없음)
예방(정보 없음)
치료(정보 없음)
약물(정보 없음)
예후(정보 없음)
빈도(정보 없음)
사망(정보 없음)
다른 이름간암종
식별
메들린플러스000280
eMedicine 주제med
eMedicine 항목787
메시D006528

2. 역학

B형 간염 바이러스 만성 보유자가 많아 간세포암 발생률이 높다. 1990년대부터 B형 간염 백신 접종 사업이 시행되면서 B형 간염 바이러스 보유율은 감소 추세에 있지만, 여전히 간세포암은 주요 사망 원인 중 하나이다. 최근에는 C형 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환에 의한 간세포암 발생이 증가하는 추세이다. 남녀 비율은 약 3:1로 남성이 많으며, 평균 발병 연령은 60대 초반이다.

2. 1. 한국의 역학

한국은 B형 간염 바이러스 만성 보유자가 많아 간세포암 발생률이 높다. 1990년대부터 B형 간염 백신 접종 사업이 시행되면서 B형 간염 바이러스 보유율은 감소 추세에 있지만, 여전히 간세포암은 주요 사망 원인 중 하나이다. 최근에는 C형 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환에 의한 간세포암 발생이 증가하는 추세이다. 남녀 비율은 약 3:1로 남성이 많으며, 평균 발병 연령은 60대 초반이다.

3. 원인 및 위험 요인

간세포암은 주로 간경변증 환자에게서 발생하므로 위험 요인에는 일반적으로 간경변증을 유발할 수 있는 만성 간 질환을 유발하는 요인이 포함된다. 하지만 특정 위험 요인은 다른 요인보다 간세포암종과 더 높은 연관성을 보인다. 예를 들어, 과음은 간경변의 60~70%를 유발하는 것으로 추정되지만, 간세포암의 대부분은 바이러스성 간염으로 인한 간경변에서 발생한다.[134] 알려진 위험 요인은 다음과 같다.


  • '''만성 바이러스성 간염:''' 전 세계적으로 간세포암 사례의 약 80%를 차지하는 것으로 추정된다.[134]
  • * 만성 B형 간염: 약 50%의 경우.[135] B형 간염 바이러스는 DNA 바이러스로, HBV 유전자가 감염 간세포의 암 유전자를 활성화하여 간경변으로 이어지기 전 만성 간염 단계에서도 간세포암을 유발할 수 있다.[134] 중국 남동부와 같이 B형 간염 감염이 만연한 지역에서는 B형 간염이 간세포암의 주요 원인이다.[144]
  • * 만성 C형 간염: 약 25%의 경우.[135] C형 간염은 대부분 간경변을 거쳐 간세포암으로 발병하며, 발암률은 연 7%~8%로 6~7년 후에는 50%가 발암한다.
  • '''독소:'''
  • * 알코올 사용 장애: 간경변의 가장 흔한 원인.[134] 과도한 알코올 섭취는 간경변을 유발하고, 간세포암 발생 위험을 높인다.
  • * 아플라톡신: 곰팡이에서 생성되는 독소로, 오염된 곡류나 견과류를 섭취하면 간에 축적되어 간세포암 발생 위험을 높인다.[134]
  • * 철분 과부하 상태 (혈색소 침착증)[134]
  • * 피롤리지딘 알칼로이드[134]
  • * 마이코톡신(곰팡이 독) 노출
  • '''대사성 질환:'''
  • * 비알코올성 지방간 질환: 비만, 당뇨병, 고지혈증 등과 관련이 있으며, 간에 지방이 축적되어 염증을 유발하고 간세포암 발생 위험을 높인다.[136][137]
  • * 비알코올성 지방간염: 최대 20%가 간경변으로 진행될 수 있다.[136]
  • * 제2형 당뇨병(비만이 원인일 수 있음):[138] 인슐린 저항성과 고인슐린혈증이 간세포암 발생 위험을 높이는 것으로 알려져 있다.[147][148] 제2형 당뇨병 환자의 간세포암종 위험은 당뇨병 유병 기간과 치료 프로토콜에 따라 비당뇨병 환자의 2.5배[13] ~ 7.1배[22]에 달한다.[23] 인슐린 조절이 잘 되지 않거나 인슐린 분비량을 증가시키는 치료를 받는 당뇨병 환자는 순환 인슐린 농도를 낮추는 치료를 받는 당뇨병 환자보다 간세포암 위험이 훨씬 더 높다.[13][22][24][25] 엄격한 인슐린 조절을 하는 일부 당뇨병 환자는 일반인과 구별할 수 없을 정도로 낮은 위험 수치를 보인다.[22][24] 인슐린 조절 불량은 대사 증후군(특히 비알코올성 지방간 질환의 증거가 있는 경우)과 같은 다른 질환에서도 발견되며, 이 경우에도 위험이 더 크다는 증거가 존재한다.[26][27]
  • '''선천성 질환:'''
  • * 알파 1-항트립신 결핍증[146]
  • * 윌슨병(논란의 여지가 있다. 일부에서는 위험성이 증가한다는 이론이 있지만,[139] 사례 연구는 드물고[140] 윌슨병이 실제로 보호 효과가 있을 수 있다는 반대의 의견도 있다.)[141]
  • * 혈우병은 통계적으로 간세포암 발생 위험이 높지만,[142] 이는 평생에 걸친 반복적인 수혈과 관련된 만성 바이러스성 간염 감염이 원인이다.[143]
  • '''기타:'''
  • * 간세포 선종과 같은 특정 양성 간 종양은 때때로 악성 간세포암과 연관될 수 있다. 양성 선종과 관련된 악성 종양의 실제 발생률에 대한 증거는 제한적이지만, 간 선종의 크기는 악성 종양의 위험과 일치하는 것으로 간주되므로 더 큰 종양은 수술로 제거할 수 있다. 특히 베타 카테닌 활성화 돌연변이가 있는 선종은 간세포암의 위험 증가와 관련이 있다.[145]
  • * 만성 간 질환은 어린이와 청소년에게 드물지만 담도 폐쇄증, 영아 담즙 정체, 글리코겐 저장 질환 및 기타 간경변 질환이있는 소아는 어린 시절에 간세포 성 간암이 발생하기 쉽다.[146]
  • * 희귀한 섬유라멜라 변종 간세포암에 걸린 젊은 성인에게는 간경변이나 간염과 같은 전형적인 위험 요인이 없을 수 있다.


이러한 위험 요인의 중요성은 전 세계적으로 다양하다. 중국 남동부와 같이 B형 간염 감염이 만연한 지역에서는 B형 간염이 주요 원인이다.[144] 미국과 같이 B형 간염 백신 접종으로 대부분 보호받는 인구에서 간세포암은 만성 C형 간염, 비만, 과도한 알코올 사용과 같은 간경변의 원인과 가장 많이 연관되어 있다.[145]

3. 1. 만성 바이러스성 간염

만성 바이러스성 간염은 전 세계 간세포암 사례의 80%를 차지하는 주요 원인으로 알려져 있다.[134]

만성 B형 간염은 전체 간세포암의 약 50%를 차지한다.[135] B형 간염 바이러스는 DNA 바이러스로, HBV 유전자가 감염 간세포의 암 유전자를 활성화하여 간경변으로 이어지기 전 만성 간염 단계에서도 간세포암을 유발할 수 있다.[134] 중국 남동부와 같이 B형 간염 감염이 만연한 지역에서는 B형 간염이 간세포암의 주요 원인이다.[144]

만성 C형 간염은 전체 간세포암의 약 25%를 차지한다.[135] C형 간염은 대부분 간경변을 거쳐 간세포암으로 발병하며, 발암률은 연 7%~8%로 6~7년 후에는 50%가 발암한다.

3. 2. 독소

알코올 사용 장애는 간경변의 가장 흔한 원인으로,[134] 과도한 알코올 섭취는 간경변을 유발하고, 간세포암 발생 위험을 높인다. 아플라톡신은 아스페르길루스(Aspergillus)라는 곰팡이에서 생성되는 독소로, 오염된 곡류나 견과류를 섭취하면 간에 축적되어 간세포암 발생 위험을 높인다.[134] 이외에도 철분 과부하 상태(혈색소 침착증)[134], 피롤리지딘 알칼로이드[134], 마이코톡신(곰팡이 독) 노출 등도 간세포암 발생과 관련이 있다.

3. 3. 대사성 질환

비알코올성 지방간 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증 등과 관련이 있으며, 간에 지방이 축적되어 염증을 유발하고 간세포암 발생 위험을 높인다.[136][137] 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 고인슐린혈증이 간세포암 발생 위험을 높이는 것으로 알려져 있다.[138][147][148] 제2형 당뇨병 환자의 간세포암종 위험은 당뇨병 유병 기간과 치료 프로토콜에 따라 비당뇨병 환자의 2.5배[13] ~ 7.1배[22]에 달한다.[23] 인슐린 조절이 잘 되지 않거나 인슐린 분비량을 증가시키는 치료를 받는 당뇨병 환자는 순환 인슐린 농도를 낮추는 치료를 받는 당뇨병 환자보다 간세포암 위험이 훨씬 더 높다.[13][22][24][25] 엄격한 인슐린 조절을 하는 일부 당뇨병 환자는 일반인과 구별할 수 없을 정도로 낮은 위험 수치를 보인다.[22][24] 인슐린 조절 불량은 대사 증후군(특히 비알코올성 지방간 질환의 증거가 있는 경우)과 같은 다른 질환에서도 발견되며, 이 경우에도 위험이 더 크다는 증거가 존재한다.[26][27]

3. 4. 선천성 질환

알파 1-항트립신 결핍증[146], 윌슨병(논란의 여지가 있다.[139][140][141]), 혈우병[142] 등은 간세포암 발생 위험을 높일 수 있다. 혈우병의 경우, 통계적으로 간세포암 발생 위험이 높지만,[142] 이는 평생에 걸친 반복적인 수혈과 관련된 만성 바이러스성 간염 감염이 원인이다.[143] 선천성 간 질환은 어린이와 청소년에게 드물지만 간세포암종 발병 가능성을 높이는 것과 관련이 있다.[146]

3. 5. 기타

간세포 선종과 같은 특정 양성 간 종양은 때때로 악성 간세포암과 연관될 수 있다. 양성 선종과 관련된 악성 종양의 실제 발생률에 대한 증거는 제한적이지만, 간 선종의 크기는 악성 종양의 위험과 일치하는 것으로 간주되므로 더 큰 종양은 수술로 제거할 수 있다. 특히 베타 카테닌 활성화 돌연변이가 있는 선종은 간세포암의 위험 증가와 관련이 있다.[145] 만성 간 질환은 어린이와 청소년에게 드물지만 담도 폐쇄증, 영아 담즙 정체, 글리코겐 저장 질환 및 기타 간경변 질환이있는 소아는 어린 시절에 간세포 성 간암이 발생하기 쉽다.[146] 희귀한 섬유라멜라 변종 간세포암에 걸린 젊은 성인에게는 간경변이나 간염과 같은 전형적인 위험 요인이 없을 수 있다.

4. 병인

간세포암은 다른 암과 마찬가지로 후성유전학적 변화와 돌연변이가 세포 기계에 영향을 미쳐 발생한다.[157] 세포가 더 빠른 속도로 복제되거나 세포 사멸을 피하게 되면서 간세포암이 발생한다.[157]

특히 B형 및 C형 간염의 만성 감염은 신체 자체의 면역 체계가 바이러스에 감염된 간세포를 반복적으로 공격하게 함으로써 간세포암의 발병을 도울 수 있다.[158] 활성화된 면역계 염증 세포는 활성 산소종과 산화질소 반응성 종과 같은 활성 산소를 방출하여 DNA 손상을 일으키고 발암성 유전자 돌연변이를 유발할 수 있다.[159] 활성 산소종은 또한 DNA 복구 부위에서 후성유전학적 변화를 일으킨다.[160]

만성 C형 간염은 간경변 단계를 거쳐 간세포암을 유발한다. 그러나 만성 B형 간염에서는 바이러스 게놈이 감염된 세포에 통합되어 간경변증이 없는 간에서 간세포암이 직접적으로 발생할 수 있다. 또는 다량의 에탄올을 반복적으로 섭취하는 것도 비슷한 효과를 가져올 수 있다. 특정 ''아스페르길루스'' 진균의 독소인 아플라톡신은 발암 물질이며 간에 축적되어 간세포암의 발암을 돕는다. 중국과 서아프리카와 같은 환경에서 아플라톡신과 B형 간염의 높은 유병률로 인해 이 지역에서는 간세포암 발병률이 상대적으로 높다. A형 간염과 같은 다른 바이러스성 간염은 만성 감염이 될 가능성이 없으므로 간세포암과 관련이 없다.[145]

텔로머라제 역전사효소 (TERT) 프로모터의 돌연변이는 간세포암 환자의 47~60%에서 나타난다.[5][37] 종양 억제 유전자 TP53의 돌연변이는 간세포암 환자의 약 30%에서 나타난다.[5] Wnt 신호전달의 돌연변이도 간세포암에서 관찰되는데, 특히 CTNNB1 돌연변이는 30%, AXIN1 돌연변이는 10%의 환자에서 나타난다.[5]

5. 증상

간세포암 초기에는 증상이 거의 나타나지 않는다. 대부분의 간세포암은 만성 간질환의 징후와 증상이 있는 사람에게서 발생하며, 암 발견 당시에는 증상이 악화되거나 없을 수도 있다.[133][8]

종양이 진행되면 복통, 메스꺼움, 구토, 피로감과 같은 비특이적 증상이 나타날 수 있다.[133][8] 간 질환과 더 밀접한 관련이 있는 증상으로는 황달, 복강 내 체액으로 인한 복부 부종, 혈액 응고 이상으로 인한 쉽게 멍이 드는 증상, 식욕 부진, 의도하지 않은 체중 감소 등이 있다.[133] 암 진행에 따라 간부전 증상(간성뇌병증, 황달, 출혈 경향, 복수, 부종 등)이 나타날수 있다. 다른 암과 마찬가지로 전이, 주변 장기 압박에 의한 증상도 나타나며, 거대한 종양은 파열되어 복강내 출혈이나 복강내 전이를 일으킬 수 있다.

드물게 종양 관련 증후군이 발생하기도 하는데, 설사(혈관운동성 장관 펩티드), 고지혈증, 저혈당(IGF-2 생성 종양), 다발성근염, RS3PE, 후발성 포르피린증이나 이상 피브리노겐증, 고칼슘혈증, 적혈구 증가증 등이 나타날 수 있다.

6. 진단

간세포암 진단 방법은 의료 영상 기술의 발전과 함께 진화해 왔다. 무증상 환자와 간 질환 증상이 있는 환자 모두 혈액 검사와 영상 평가를 통해 평가한다.[145] 과거에는 간세포암 진단을 증명하기 위해 종양 생검이 필요했다. 그러나 영상(특히 MRI) 소견은 조직 병리학적 확인 없이도 충분히 결정적일 수 있다.[145]

간세포암이 의심되는 경우, 예를 들어 증상이 있거나 혈액 검사(알파-페토프로테인(α-fetoprotein) 및 데스-감마 카르복시프로트롬빈(des-gamma carboxyprothrombin) 수치 등)[41]에서 이상이 발견된 경우에는 CT 또는 MRI를 이용한 간 영상 검사가 필요하다. 최적의 검사를 위해서는 간의 여러 관류 단계에서 정맥 조영제를 사용하여 스캔을 수행하여 간 병변의 검출 및 정확한 분류를 개선한다. 간세포암 종양의 특징적인 혈류 패턴으로 인해 검출된 간 병변의 특정 관류 패턴을 통해 간세포암 종양을 확실하게 검출할 수 있다. 또는 스캔에서 불확실한 병변이 발견될 수 있으며, 이 경우 병변의 생검을 통해 추가 평가를 수행할 수 있다.[20][42]

6. 1. 혈액 검사

혈액 검사와 영상 평가를 통해 간세포암을 평가한다.[145] 과거에는 간세포암 진단을 위해 종양 생검이 필요했지만, 영상(특히 MRI) 소견으로 조직 병리학적 확인 없이도 진단이 가능하다.[145]

종양표지자는 다음과 같다.

  • 알파-페토프로테인(AFP): 알파-페토프로테인/α-fetoprotein영어 렉틴 분획(AFP-L3)은 간세포암에 특이성이 높지만, 작은 간세포암에서는 상승하지 않는 경우가 많다.
  • PIVKA-II: DCP (des-gamma-carboxy prothrombin)라고도 하며, 비타민 K 결핍으로 생성되는 이상 프로트롬빈이다. 비타민 K 결핍이나 와파린 복용에 의해 유도될 수 있어 평가에 주의해야 한다.

6. 2. 영상 검사

간세포암의 삼상 조영제 CT.


간세포암 진단에는 혈액 검사와 영상 검사가 사용된다.[145] 과거에는 종양 생검이 필요했지만, 최근에는 영상(특히 MRI) 소견만으로도 충분히 진단이 가능하다.[145]

  • 복부 초음파 검사(복부 Echo 검사): 간편하고 비침습적인 검사로, 간세포암 선별 검사에 사용된다.[161] 종종 뚜렷하지 않은 경계를 가진 작은 저에코 병변으로 나타나며, 종양이 성장하면 섬유화, 지방 변화, 석회화 등으로 인해 주변 간 실질과 유사하게 보일 수 있다.[163] 조영제를 사용한 콘트라스트 에코법(조영 에코)도 병변 평가에 유용하다.
  • CT: 간세포암의 크기, 위치, 개수, 혈관 침범 여부 등을 평가하는 데 사용된다.[145] 간세포암은 문맥보다 간동맥에서 주로 영양을 공급받는 특징을 이용하여, 조영제 주입 후 동맥기에는 고흡수, 문맥기 및 후기에는 저흡수로 나타나는 전형적인 영상을 보인다.
  • MRI: CT보다 간세포암 진단에 더 민감하고 특이적인 검사로, 작은 크기의 간세포암도 발견할 수 있다.[165] 가돌리늄 조영 증강 영상과 확산 가중 영상을 결합하면 민감도가 더욱 높아진다.[163]
  • 간 영상 보고 및 데이터 시스템(LI-RADS): CT 및 MRI 소견을 기반으로 간세포암 가능성을 평가하는 표준화된 시스템이다.[166]


간세포암은 초기 진단이 늦어지는 경우가 많아 사망률이 높기 때문에, 간경변증 등 고위험군에서는 정기적인 선별 검사가 권장된다.[5] 미국 간질환 연구협회(AASLD)는 간경변증 환자에게 알파태아단백(AFP) 혈중 농도 측정 여부와 관계없이 6개월마다 초음파 검사를 권장한다.[161]

6. 3. 조직 검사

영상 검사에서 간세포암이 의심되지만 확진이 어려운 경우, 조직 검사를 시행하여 확진할 수 있다.[20][42] 그러나 조직 검사는 출혈, 종양 파종 등의 합병증 위험이 있어 모든 환자에게 시행하지는 않는다. 간세포암 진단은 의료 영상의 발전과 함께 발전해 왔으며, 과거에는 종양 생검이 필요했지만, 영상(특히 MRI) 소견은 조직 병리학적 확인 없이도 충분히 결정적일 수 있다.[145]

간세포암은 결절성 또는 침윤성 종양으로 나타나며, 결절형은 단일 또는 다발성일 수 있다. 종양 결절은 원형에서 타원형, 회색 또는 녹색이며, 외피는 잘 둘러싸여 있지만 캡슐화되어 있지는 않다. 미만성 유형은 외곽이 잘 둘러싸여 있지 않고 문맥 또는 간정맥에 침투한다 (드물게).[145] 현미경으로 볼 때 간세포암의 네 가지 구조적 및 세포학적 유형은 섬유라멜라형, 선상(아데노이드), 다형성(거대세포), 투명세포이다.[168][169] 잘 분화된 형태의 종양 세포는 간세포와 유사하며 섬유질, 끈, 둥지를 형성하고 세포질에 담즙 색소를 포함할 수 있다. 잘 분화되지 않은 형태의 악성 상피 세포는 원반형, 다형성, 역형성, 거대 세포이다. 종양은 혈관이 잘 형성되지 않아 기질이 부족하고 중심이 괴사한다.[167]

간세포 암종의 현미경 사진. 간 생검. 삼색 염색.


간 생검은 초음파 유도하에 체외에서 바늘을 삽입하여 종양 조직을 채취하는 검사지만, 천자 경로를 통한 종양 전이가 있을 수 있으므로, 적용 가능한 경우가 제한적이다.

7. 병기

간세포암의 예후는 종양의 병기와 간경변의 영향으로 인한 간 기능에 의해 영향을 받는다.[170] 간세포암의 병기 분류는 여러 가지가 있지만, 바르셀로나 간암 병기 분류(BCLC)가 널리 사용되며 치료 방침 결정에 중요한 지표로 활용된다. BCLC 병기 분류는 종양의 크기, 개수, 혈관 침범 및 간외 전이 여부, 간 기능, 환자의 전신 건강 상태를 모두 포함한다.[171]

'''바르셀로나 클리닉 간암 분류'''[172][173][174]
병기설명Child-Pugh 분류ECOG performance status
0(초기 단계)단일 결절, 3cm 미만A0
A(초기 단계)1-3 결절, 모두 3cm 미만A or B
B(중간 단계)다발성 결절성 종양
C(고급 단계)문맥 침범 및 간외 확산1 or 2
D(최종 단계)심각한 간 손상C3 or 4



치료의 가이드라인으로 사용되는 중요한 특징은 크기, 전이(병기), 간 혈관의 침범, 종양 캡슐의 존재, 간외 전이의 존재, 딸 결절의 존재, 종양의 혈관생성이다.[53] MRI는 종양 캡슐의 존재를 감지하는 데 가장 적합한 영상 촬영 방법이다. 가장 흔한 전이 부위는 폐, 복부 림프절, 뼈이다.[175]

TNM 분류도 간세포암의 진행도를 표현하는데 사용된다.

간세포암의 병기 분류 (UICC 8판)
깊이 및 전이전이
NON1M1
기호 ※설명림프절 전이 없음림프절에 전이 있음원격 전이 있음
T1a혈관 침윤 유무와 관계없이,
최대 직경이 2cm 이하인 종양이 1개		}}기}}기}}기
T1b혈관 침윤을 동반하지 않고,
최대 직경이 2cm를 넘는 종양이 1개		}}기
T2혈관 침윤을 동반하고,
최대 직경이 2cm를 넘는 종양이 1개,
또는 최대 직경이 5cm 이하인 종양이 2개		기
T3최대 직경이 5cm를 넘는 종양이 2개 이상}}기
T4문맥 또는 간정맥의 주요 분지에 침윤하는 종양,
또는 담낭 이외의 인접 장기(횡격막 포함)에 직접 침윤하는 종양,
또는 장측 복막을 관통하는 종양		}}기


  • 국립암센터 암 정보 서비스의 간세포암 병기(stage) 분류표[111]를 인용하여 수정.

8. 치료

간세포암의 치료는 종양의 병기, 간 기능 상태, 환자의 전신 상태 등을 고려하여 결정된다. 치료 방법에는 수술적 절제, 간 이식, 국소 치료, 경동맥 화학 색전술, 전신 항암 화학 요법, 방사선 치료 등이 있다.
수술 치료

간세포암의 거시적 해부학


간절제술은 간세포암(HCC) 종양의 외과적 절제술은 BCLC 0기 또는 A기 질환에 대한 선호되는 치료법이다.[5] 외과적 절제술은 5년 생존율이 60% 이상이지만, 재발률은 70% 이상이다.[5] 질병의 정도나 간 기능 저하로 인해 5~15%의 환자만이 외과적 절제술에 적합하다.[58] 수술은 정상적인 생리 기능을 유지하기 위해 충분한 기능성 간을 보존하면서 전체 종양을 안전하게 제거할 수 있는 경우에만 고려한다. 따라서 수술 전 영상 평가를 통해 HCC의 정도를 결정하고 수술 후 남아 있는 간의 양을 추정하는 것이 중요하다. 간 기능을 유지하기 위해 남은 간의 부피는 비 간경변 간에서는 전체 간 부피의 25%를 초과해야 하고, 간경변 간에서는 40%를 초과해야 한다.[59] 질병이 있거나 간경변이 있는 간에 대한 수술은 일반적으로 더 높은 이환율과 사망률과 관련이 있다.[59]

간 이식은 병든 간을 사체 또는 생체 간이식으로 교체하는 치료법이다. 초기 간이식 후 결과는 좋지 않았지만(생존율 20~36%),[20] 수술 기법의 향상과 이식 센터에서 밀란 기준(Milan criteria)의 채택으로 결과가 크게 개선되었다. 2000년대 후반의 연구에서는 67%~91%에 이르는 더 높은 생존율을 얻었다.[62] 간이식 후 5년 생존율에 대한 다른 추정치는 60~70%이며, 10년 생존율은 50%이다.[5] 간이식 후 간세포암 재발 위험은 15% 미만이다.[5]

한국에서는 뇌사 장기 기증자가 적기 때문에 간 이식의 대부분은 가족 등을 기증자로 하는 생체 간 이식이며, 뇌사 간 이식 적응증에 대해서는 엄격하게 등록 적응이 정해져 있다.
국소 치료고주파 절제술(RFA)은 고주파 방사파를 사용하여 국소 가열로 종양을 파괴하는 방법이다. 전극은 초음파 유도하에 경피적, 복강경적 또는 개복 수술 접근법을 사용하여 간 종양에 삽입된다. 이 방법은 2센티미터 이하의 작은 종양에 적합하며,[5] 4cm 미만의 단일 종양 환자에게 가장 좋은 결과를 보인다.[65] 국소 치료이며 정상적인 건강한 조직에 대한 영향이 최소화되므로 여러 번 반복할 수 있다.

경피적 에탄올 주입술은 작은(3cm 미만) 단일 종양에 잘 견딘다. 국소 치료는 소형 간세포암종 환자의 5년 생존율을 약 60%까지 달성할 수 있다.[68] 체표에서 간에 천자침을 삽입하여 종양과 그 주변만을 괴사시키는 방법이다. 간 예비능이 낮더라도 시행이 가능하며, 국소 마취에 의한 국소 치료이고, 침습이 적다는 점에서 널리 일반적으로 시행되고 있다.

마이크로웨이브에 의해 암세포 괴사를 일으키는 방법인 PMCT(percutaneous microwave coagulation therapy)는 PEIT보다 확실한 열 응고 괴사를 얻을 수 있다.
경동맥 화학 색전술(TACE)경동맥 화학 색전술(TACE)은 간동맥을 통해 항암제 (시스플라틴 등[5])와 방사선 불투과성 조영제 (예: 리피오돌), 색전 물질 (예: 젤폼[5], 젤라틴 스펀지 등)을 혼합하여 주입하는 방법이다.[5] 이 시술은 종양의 혈관 공급을 제한하는 동시에 표적 항암제를 공급하여 종양 괴사를 일으키는 것을 목표로 한다.[5] 간세포암은 간동맥 우위로 혈류가 지배되는 성질이 있기 때문에, 간동맥에 색전 물질과 항암제를 주입하면 효과적이다.

TACE는 간 기능이 비교적 양호하고, 종양이 다발성이거나 큰 경우에 시행할 수 있다. 간 이식에 대한 밀란 기준을 초과하는 환자에서 생존율을 높이고 간세포암을 병기 하향시키는 것으로 나타났다.[69] TACE 후 중앙 생존 기간은 26~40개월이며, 종양 반응률은 약 52%이다.[5]

최근에는 up-to-seven 기준(종양 최대 직경(cm)과 종양 개수의 합이 7 이하)이 TACE 적용 판단에 사용되고 있으며, up-to-seven 기준 외의 경우에는 분자표적약 등 다른 치료가 선택되는 경우가 많다. 문맥이 종양 침윤에 의해 폐쇄되어 있는 경우 등은 정상 세포에도 영향을 미치기 때문에 기본적으로 적용 대상이 아니다. 종양의 크기나 개수에 따라 수회 반복하여 시행되는 경우나, TACE→RFA와 같은 병용 치료도 널리 일반적으로 시행되고 있다.
전신 항암 화학 요법전신 항암 화학 요법은 종양이 간 외로 전이되었거나, 다른 치료에 반응하지 않는 경우에 시행할 수 있다.[5] 2007년, 경구용 다중 키나제 억제제인 소라페닙(sorafenib)이 진행성 간세포암의 1차 치료제로 최초 승인되었다.[75] 임상 시험 결과 전체 생존율이 다소 향상된 것으로 나타났다.[76][75]

렌바티닙(lenvatinib),[77] 레고라페닙(regorafenib),[5][78] 카보잔티닙(Cabozantinib),[5] 람시루맙(ramucirumab)[5] 등의 표적 치료제와 아테졸리주맙(atezolizumab)+베바시주맙(bevacizumab),[81] 트레멜리무맙/Tremelimumab영어 + 두르발루맙(durvalumab)[82] 등의 면역 항암제가 사용된다.

1차 치료에는 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법,[118][119] 두르발루맙 단독 요법 및 두르발루맙과 트레멜리무맙/Tremelimumab영어 병용 요법이[120][121] 사용된다. 2차 치료에는 소라페닙,[122] 렌바티닙이[123] 사용된다. 3차 치료 이후에는 레고라페닙,[124] 람실루맙,[125] 카보잔티닙이 사용된다.
방사선 치료간세포암 치료에서 방사선 치료는 기술 발전으로 다양하게 활용된다.[72][73]

입자선 치료 중 하나인 양성자 치료는 절제 불가능한 간세포암에서 광자 기반 방사선 치료보다 생존율을 향상시킬 수 있는데, 이는 치료 후 간 기능 저하 발생률 감소와 관련이 있다.[74] 중입자선 치료와 같은 입자선 치료는 간 손상을 최소화하면서 효과적인 치료가 가능하다.[113][114] 2022년 4월부터 일본에서는 장경 4cm 이상의 수술이 어려운 간세포암에 대해 입자선 치료가 건강보험 적용 대상이 되었다.[115]

체간부 정위 방사선 치료는 X선 치료의 위치 정확도를 높여 고선량으로 치료함으로써 기존에 치료가 어려웠던 간세포암 치료를 가능하게 한다.[116][117]

8. 1. 수술적 치료



간세포암(HCC) 종양의 외과적 절제술은 BCLC 0기 또는 A기 질환에 대한 선호되는 치료법이다.[5] 외과적 절제술은 5년 생존율이 60% 이상이지만, 재발률은 70% 이상이다.[5] 더 나은 암 예후를 위해서는 종양의 외과적 절제가 필요하지만, 질병의 정도나 간 기능 저하로 인해 5~15%의 환자만이 외과적 절제술에 적합하다.[58] 수술은 정상적인 생리 기능을 유지하기 위해 충분한 기능성 간을 보존하면서 전체 종양을 안전하게 제거할 수 있는 경우에만 고려한다. 따라서 수술 전 영상 평가를 통해 HCC의 정도를 결정하고 수술 후 남아 있는 간의 양을 추정하는 것이 중요하다. 간 기능을 유지하기 위해 남은 간의 부피는 비 간경변 간에서는 전체 간 부피의 25%를 초과해야 하고, 간경변 간에서는 40%를 초과해야 한다.[59] 질병이 있거나 간경변이 있는 간에 대한 수술은 일반적으로 더 높은 이환율과 사망률과 관련이 있다.[59] 싱가포르 간암 재발 점수는 수술 후 재발 위험을 추정하는 데 사용될 수 있다.[60]

병든 간을 사체 또는 생체 간이식으로 교체하는 간이식은 간세포암 치료에서 점점 중요한 역할을 하고 있다. 초기 간이식 후 결과는 좋지 않았지만(생존율 20~36%),[20] 수술 기법의 향상과 이식 센터에서 밀란 기준(Milan criteria)의 채택으로 결과가 크게 개선되었다. 중국에서는 확장된 상하이 기준(Expanded Shanghai criteria)을 통해 밀란 기준을 사용한 경우와 유사한 전반적인 생존율과 무병 생존율을 달성하였다.[61] 2000년대 후반의 연구에서는 67%~91%에 이르는 더 높은 생존율을 얻었다.[62] 간이식 후 5년 생존율에 대한 다른 추정치는 60~70%이며, 10년 생존율은 50%이다.[5] 간이식 후 간세포암 재발 위험은 15% 미만이다.[5] 대혈관 침범 또는 간외 전이(각각 혈관이나 간 외부로의 암 전이)는 간이식의 금기 사항이다.[5]

간이식의 위험은 수술 자체의 위험 외에도, 거부 반응을 막기 위해 수술 후 필요한 면역 억제제가 신체의 기능 이상 세포와 싸우는 능력을 손상시킨다는 점이다. 만약 이식 전에 종양이 간 밖으로 미처 발견되지 않고 전이되었을 경우, 약물은 질병 진행 속도를 실질적으로 높이고 생존율을 낮춘다. 간이식은 간외 전이가 없는 진행성 간세포암 환자에게 치료적 접근법이 될 수 있다.[63] 보상성 간경변증 환자의 경우, 간절제술과 비교하여 간이식은 생존율 향상과 관련이 없지만 비용은 훨씬 더 많이 든다.[64]

간 절제술은 병변이 단발성이고 간경변이 진행되지 않은 (차일드-퓨그 분류에서 A, B) 경우에 기본적인 적응증이 된다. 단발성 간암에 대해서는 수술적 절제가 매우 유용한 치료법이지만, 간세포암 환자의 대부분은 간경변이 기저 질환으로 있으며, 단발성이더라도 다른 부위에서의 재발이 많기 때문에 침습적인 간 절제술보다는 다른 국소 치료가 많이 시행된다.

간 이식은 65세 미만, 차일드-퓨그 분류 C, 혈관 침윤·간 외 전이가 없고, 다른 종양의 크기나 개수 등의 조건을 충족하는 경우에 시행된다. 한국에서는 뇌사 장기 기증자가 적기 때문에 간 이식의 대부분은 가족 등을 기증자로 하는 생체 간 이식이며, 뇌사 간 이식 적응증에 대해서는 엄격하게 등록 적응이 정해져 있다.

8. 2. 국소 치료

고주파 절제술(RFA)은 고주파 방사파를 사용하여 국소 가열로 종양을 파괴하는 방법이다. 전극은 초음파 유도하에 경피적, 복강경적 또는 개복 수술 접근법을 사용하여 간 종양에 삽입된다. 이 방법은 2센티미터 이하의 작은 종양에 적합하며,[5] 4cm 미만의 단일 종양 환자에게 가장 좋은 결과를 보인다.[65] 국소 치료이며 정상적인 건강한 조직에 대한 영향이 최소화되므로 여러 번 반복할 수 있다. 302명의 환자를 대상으로 한 한 연구에서 5cm 초과, 2.1~5cm, 2cm 이하 병변의 3년 생존율은 각각 59%, 74%, 91%였다.[66] 소형 간세포암종에 대한 외과적 절제술과 RFA를 비교한 대규모 무작위 대조 시험에서 RFA로 치료받은 환자의 4년 생존율이 유사하고 합병증이 적은 것으로 나타났다.[67] 간 이식을 기다리는 환자에게 종양 부담을 줄이고 치료 반응을 개선하기 위해 사용될수 있다.[5]

경피적 에탄올 주입술은 작은(3cm 미만) 단일 종양에 잘 견딘다. 국소 치료는 소형 간세포암종 환자의 5년 생존율을 약 60%까지 달성할 수 있다.[68] 체표에서 간에 천자침을 삽입하여 종양과 그 주변만을 괴사시키는 방법이다. 간 예비능이 낮더라도 시행이 가능하며, 국소 마취에 의한 국소 치료이고, 침습이 적다는 점에서 널리 일반적으로 시행되고 있다.

마이크로웨이브에 의해 암세포 괴사를 일으키는 방법인 PMCT(percutaneous microwave coagulation therapy)는 PEIT보다 확실한 열 응고 괴사를 얻을 수 있다.

8. 3. 경동맥 화학 색전술(TACE)

경동맥 화학 색전술(TACE)은 간동맥을 통해 항암제 (시스플라틴 등[5])와 방사선 불투과성 조영제 (예: 리피오돌), 색전 물질 (예: 젤폼[5], 젤라틴 스펀지 등)을 혼합하여 주입하는 방법이다.[5] 이 시술은 종양의 혈관 공급을 제한하는 동시에 표적 항암제를 공급하여 종양 괴사를 일으키는 것을 목표로 한다.[5] 간세포암은 간동맥 우위로 혈류가 지배되는 성질이 있기 때문에, 간동맥에 색전 물질과 항암제를 주입하면 효과적이다.

TACE는 간 기능이 비교적 양호하고, 종양이 다발성이거나 큰 경우에 시행할 수 있다. 간 이식에 대한 밀란 기준을 초과하는 환자에서 생존율을 높이고 간세포암을 병기 하향시키는 것으로 나타났다.[69] 시술을 받은 환자는 CT 스캔으로 추적 관찰하며, 종양이 지속될 경우 추가 TACE 시술이 필요할 수 있다.[69] TACE 후 중앙 생존 기간은 26~40개월이며, 종양 반응률은 약 52%이다.[5] TACE와 전신 치료(소라페닙 또는 브리바닙)를 병행해도 생존율이 향상되지 않는다.[5] TACE를 포함한 경동맥 치료 후 사망 위험은 약 1%이며, 일반적으로 간부전으로 인한 것이다.[5]

최근에는 up-to-seven 기준(종양 최대 직경(cm)과 종양 개수의 합이 7 이하)이 TACE 적용 판단에 사용되고 있으며, up-to-seven 기준 외의 경우에는 분자표적약 등 다른 치료가 선택되는 경우가 많다. 문맥이 종양 침윤에 의해 폐쇄되어 있는 경우 등은 정상 세포에도 영향을 미치기 때문에 기본적으로 적용 대상이 아니다. 종양의 크기나 개수에 따라 수회 반복하여 시행되는 경우나, TACE→RFA와 같은 병용 치료도 널리 일반적으로 시행되고 있다.

8. 4. 전신 항암 화학 요법

전신 항암 화학 요법은 종양이 간 외로 전이되었거나, 다른 치료에 반응하지 않는 경우에 시행할 수 있다.[5] 2007년, 경구용 다중 키나제 억제제인 소라페닙(sorafenib)이 진행성 간세포암의 1차 치료제로 최초 승인되었다.[75] 임상 시험 결과 전체 생존율이 다소 향상된 것으로 나타났다.[76][75] 소라페닙의 가장 흔한 부작용으로는 수족 피부 반응과 설사가 있다.[76]

렌바티닙(lenvatinib),[77] 레고라페닙(regorafenib),[5][78] 카보잔티닙(Cabozantinib),[5] 람시루맙(ramucirumab)[5] 등의 표적 치료제와 아테졸리주맙(atezolizumab)+베바시주맙(bevacizumab),[81] 트레멜리무맙/Tremelimumab영어 + 두르발루맙(durvalumab)[82] 등의 면역 항암제가 사용된다.

약물 요법은 기본적으로 Child-pugh 분류 A의 간 기능이 양호한 환자를 주요 대상으로 하며, Child-pugh 분류 B 환자에 대한 투여는 신중한 대응이 요구된다. 또한, Child-pugh 분류 C 환자에 대한 투여는 권장되지 않는다.

1차 치료에는 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법,[118][119] 두르발루맙 단독 요법 및 두르발루맙과 트레멜리무맙/Tremelimumab영어 병용 요법이[120][121] 사용된다. 2차 치료에는 소라페닙,[122] 렌바티닙이[123] 사용된다. 3차 치료 이후에는 레고라페닙,[124] 람실루맙,[125] 카보잔티닙이 사용된다.

8. 5. 방사선 치료

간세포암 치료에서 방사선 치료는 기술 발전으로 다양하게 활용된다.[72][73] 전이성 간세포암의 경우 완화 치료에 사용될 수 있다.

입자선 치료 중 하나인 양성자 치료는 절제 불가능한 간세포암에서 광자 기반 방사선 치료보다 생존율을 향상시킬 수 있는데, 이는 치료 후 간 기능 저하 발생률 감소와 관련이 있다.[74] 중입자선 치료와 같은 입자선 치료는 간 손상을 최소화하면서 효과적인 치료가 가능하다.[113][114] 반복 치료가 가능하며, 3cm를 초과하거나 주요 혈관에 가까운 병변, 혈관 내 진전이 있는 병변에도 높은 치료 효과를 얻을 수 있다. 2022년 4월부터 일본에서는 장경 4cm 이상의 수술이 어려운 간세포암에 대해 입자선 치료가 건강보험 적용 대상이 되었다.[115]

체간부 정위 방사선 치료는 X선 치료의 위치 정확도를 높여 고선량으로 치료함으로써 기존에 치료가 어려웠던 간세포암 치료를 가능하게 한다.[116][117] 높은 국소 제어율을 얻을 수 있지만, 5cm를 초과하는 병변은 치료가 어렵고, 간 손상 발생 가능성이 문제가 될 수 있다.

9. 예방

B형 및 C형 간염은 간세포암의 주요 원인 중 하나이므로, 감염을 예방하는 것이 중요하다.[176][54] 어린 시절 B형 간염 예방 접종을 받으면 향후 간암 위험을 줄일 수 있다.[176] 만성 C형 간염 감염 환자의 경우, 약물을 사용한 C형 간염 치료는 간세포암 발생 위험을 줄인다.[5] 간경변증 환자는 알코올 섭취를 피해야 하며, 일부 환자에게는 혈색소침착증 선별 검사가 도움이 될 수 있다.[177][55] 간경변증이 있는 만성 간 질환 환자의 경우 6개월에 한 번씩 초음파 검사를 실시하고 알파-태아단백 검사를 병행하거나 하지 않는등 간세포암 감시가 필요하다.[5]

10. 예후

간세포암의 예후는 일반적으로 좋지 않은데, 수술로 완전히 제거할 수 있는 경우가 10~20%에 불과하기 때문이다. 암을 완전히 제거할 수 없다면, 질병은 보통 3~6개월 안에 치명적이다.[85] 이는 종양이 진행된 후에야 발견되는 경우가 많기 때문이지만, 간세포암 발병률이 높은 지역의 의료 전문 지식 및 시설 부족도 영향을 미친다. 그러나 생존 기간은 다를 수 있으며, 때때로 6개월 이상 생존하는 경우도 있다. 전이성 또는 절제 불가능한 간세포암의 예후는 고식적 간세포암 치료제로 소라페닙이 승인되면서 개선되었다.

간 절제술 또는 경피적 에탄올 주입술(PEIT), Microwave Coagulation Therapy (MCT), 고주파 열치료(RFA)가 가능했던 경우의 예후는 비교적 양호하며, 5년 생존율은 50~60%이다.[126][127] 그러나 간세포암은 만성 간염을 기반으로 발생하기 때문에, 치료가 완료되어도 새로운 암이 발생할 확률이 높고, 암의 발생을 조기에 발견하여 반복적으로 효과적인 치료를 할 수 있는지 여부가 예후를 좌우한다.[126][127]

11. 연구 동향

간세포암 발생 기전을 밝히고, 새로운 치료 표적을 발굴하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 간세포암에서 조절 이상을 보이는 유전자, 항헤파란가수 항체,[95] 단백질 마커,[96] 비암호화 RNA[97] (예: TUC338)[98] 및 기타 예측 바이오마커를 찾는 연구가 진행 중이다.[99][100] 이러한 연구를 통해 비정상적인 유전자와 그 결과 생성되는 단백질을 확인하면 간세포암에 대한 약리적 개입을 확인하는 데 도움이 될 것으로 기대된다.[101]

세포독성 활성을 가진 타프시가르긴 기반 프로드러그인 미프사가르긴(G-202)은 간세포암(HCC)의 항암화학요법 치료제로서 희귀의약품으로 지정되었다.[93] 2상 시험 결과 G-202가 최초의 PSMA 표적 프로드러그이며 임상 시험으로 진행되어야 함을 제시했다.[94] JX-594(JX-594)는 온콜리틱 바이러스의 일종으로, 간세포암에 대한 희귀의약품 지정을 받았으며 임상 시험 중이다.[106] 경구용 암 백신인 Hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5) 또한 미국 FDA로부터 간세포암에 대한 희귀의약품 지정을 받았다.[107]

3차원 배양법의 개발은 환자 유래 오가노이드를 사용한 암 치료의 전임상 연구에 대한 새로운 접근 방식을 제공한다. 이러한 소형화된 오가노이드는 환자 종양의 '아바타'로서 원래 종양의 여러 특징을 재현하여 간세포암 및 기타 유형의 원발성 간암에 대한 약물 감수성 검사 및 정밀 의학을 위한 매력적인 모델이 된다.[102]

전향적 연구에 따르면, 간세포암 위험 증가는 종양 진단 몇 년 전에 사람들에게서 측정된 주요 순환 담즙산 수치가 높은 것과 관련이 있다.[104] 마우스 모델을 사용한 또 다른 연구에서, 조절이상 간 담즙산이 협력적으로 간 발암을 촉진한다는 사실이 밝혀졌다.[105]

6개의 마이크로RNA 서명이라는 바이오마커는 간세포암 환자의 효과적인 치료를 가능하게 하고 간에서의 재발을 예측할 수 있다.[103] 한편, 진행성 간세포암 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험 결과 에베롤리무스와 파시레오티드 병용 요법의 효과는 나타나지 않았다.[109]

참조

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