할로세인
1. 개요
할로테인은 1951년 합성된 휘발성 마취제로, 1950년대 후반부터 1980년대까지 전 세계적으로 널리 사용되었다. 강력한 마취 효과를 가지지만, 부정맥, 호흡 억제, 간독성 등의 부작용이 있으며, 특히 간 손상 위험으로 인해 사용이 감소했다. 할로테인은 GABAA 수용체 등을 활성화하여 마취 작용을 나타내며, 2-브로모-2-클로로-1,1,1-트라이플루오로에테인으로 화학명이 정의된다. 현재는 세보플루란 등 새로운 마취제에 의해 대체되었지만, 저렴한 가격으로 인해 개발도상국에서는 여전히 사용되고 있다.
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| 상품명 | 플루오테인 (Fluothane) |
|---|---|
| 화학명 | 2-브로모-2-클로로-1,1,1-트라이플루오로에탄 |
| CAS 등록번호 | 151-67-7 |
| ATC 코드 | N01AB01 |
| 약물 은행 (DrugBank) ID | DB01159 |
| 화학 스파이더 (ChemSpider) ID | 3441 |
| UNII | UQT9G45D1P |
| KEGG | D00542 |
| ChEBI | 5615 |
| ChEMBL | 931 |
| IUPHAR 리간드 | 2401 |
| 기타 이름 | 할로센 |
| 투여 경로 | 흡입 |
|---|---|
| 생체 이용률 | 해당 없음 (흡입 투여) |
| 단백질 결합 | 해당 없음 |
| 대사 | 간 (CYP2E1) |
| 배설 | 신장, 호흡기 |
| 반감기 | 해당 없음 |
| 분자량 | 197.381 g/mol |
|---|---|
| 밀도 | 1.871 (20 °C) |
| 녹는점 | -118 °C |
| 끓는점 | 50.2 °C |
| SMILES | BrC(Cl)C(F)(F)F |
| 표준 InChI | 1S/C2HBrClF3/c3-1(4)2(5,6)7/h1H |
| 표준 InChIKey | BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N |
| 법적 지위 | Rx-only (미국) |
|---|---|
| 브라질 | C1 |
| 적응증 | 전신 마취 |
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| 등재 여부 | 등재됨 |
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흡입제 -
아산화 질소
아산화 질소는 화학식 N₂O를 갖는 무색 기체 화합물로, 의료, 산업 분야에서 다양한 용도로 사용되지만 온실 가스이며 남용 시 위험이 있다. -
흡입제 -
클로로에테인
클로로에테인은 화학식 C2H5Cl를 갖는 할로젠화 알킬로, 과거 테트라에틸납 생산에 주로 사용되었으나 현재는 에틸 셀룰로스 합성, 국소 마취제, 오락용 흡입제 등으로 사용되며 폭발성과 마취 작용의 위험이 있다. -
5-HT3 작용제 -
케타민
케타민은 NMDA 수용체 길항제로 작용하여 진통, 마취, 항우울 효과를 나타내지만, 정신과적 부작용, 남용 가능성, 장기 사용 시 독성 위험으로 인해 엄격히 규제되는 아릴시클로헥실아민 유도체이다. -
5-HT3 작용제 -
트라이클로로에틸렌
트라이클로로에틸렌은 1836년 발견된 유기 염소 화합물로, 용매 및 세척제로 널리 사용되었으나 인체 발암 물질로 분류되어 규제가 강화되고 있다. -
마취제 -
미다졸람
미다졸람은 벤조디아제핀 계열의 단시간 작용 약물로, 마취, 진정, 간질 치료 등에 사용되며 과다 복용 시 부작용이 나타날 수 있고, 법적으로 통제되는 물질이다. -
마취제 -
부피바카인
부피바카인은 국소 마취제로, 국소 침윤, 말초 신경 차단, 경막외 마취 등에 사용되며, 에피네프린과 함께 작용 시간을 연장하고, 과민 반응, 심장 독성 등의 부작용이 있을 수 있다.
2. 역사
임페리얼 케미컬 인더스트리(ICI)의 C. W. 서클링이 1951년에 할로테인을 처음 합성하였다. 1956년, 영국의 맨체스터에서 M. 존스턴이 임상적으로 처음 사용하였다. 초기에는 많은 약리학자와 마취과 의사들이 이 새로운 약물의 안전성과 효능에 대해 의문을 가졌으나, 할로테인은 안전한 투여를 위해 전문 지식과 기술이 필요했고, 새로 설립된 국민 보건 서비스가 더 많은 전문 컨설턴트를 필요로 하는 시기에 영국 마취과 의사들에게 그들의 전문 분야를 재편할 기회를 제공했다. 이러한 맥락에서 할로테인은 트리클로로에틸렌, 디에틸 에테르, 사이클로프로판과 같은 다른 휘발성 마취제를 대체하는 불연성 전신 마취제로 인기를 얻었다. 1958년, 미국에서 의료용으로 승인되었다.
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1980년대 이후 아이소플루란과 엔플루란과 같은 새로운 흡입 마취제의 등장으로 선진국에서는 사용이 감소하였지만, 저렴한 가격으로 인해 개발도상국에서는 여전히 널리 사용되고 있다. 한국에서는 1960년대부터 전신 마취에 널리 사용되었으나, 2015년 8월에 판매가 중단되었다.
3. 의학적 용도
할로테인은 최소 폐포 농도가 0.74%로, 마취 유도 및 회복 시간이 중간 정도인 강력한 마취제이다. 혈액/가스 분배 계수는 2.4이다. 진통 효과는 미미하며, 근육 이완 효과는 중간 정도이다.
할로테인은 마취용 기화기에서 빨간색으로 코드화되어 있다.
4. 약리 작용
최소 폐포 농도(MAC)는 0.74%로, 마취 작용 시작과 회복 속도가 중간 정도이다. 진통 및 근육 이완 효과 역시 중간 정도이다. 혈액/가스 분배 계수가 2.4이므로, 마취 유도 및 회복 시간은 중간 정도이다.
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전신 마취제의 정확한 작용 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 할로테인은 GABAA 수용체와 글리신 수용체를 활성화한다. 또한 NMDA 수용체 길항제로 작용하며, 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하고, 5-HT3 수용체 및 twin-pore K+ 채널을 활성화한다. AMPA 수용체 또는 카이네이트 수용체에는 영향을 미치지 않는다.
5. 부작용
할로세인의 부작용은 다음과 같다.
* 심혈관계: 부정맥, 심근 억제, 저혈압 등이 발생할 수 있다. 특히 카테콜아민에 대한 심장 민감도를 증가시켜 부정맥 위험을 높일 수 있으며, 이 경우 치명적인 심장 부정맥을 유발할 수 있다. 치과 마취에서 특히 문제가 되는 것으로 보인다. 소아를 대상으로 한 무작위 대조 시험에서 부정맥 발생률이 세보플루란(28%)보다 할로테인(62%)에서 유의하게 높았다.
* 호흡기계: 호흡 억제가 발생할 수 있다.
* 간: 드물게 간독성(할로테인 간염)이 발생할 수 있으며, 반복 노출 시 위험이 증가한다. 이는 약 10,000번 노출당 1번 꼴로 발생한다. 할로테인 간염은 면역 알레르기성 기전으로, 간에서 산화 반응을 통해 할로테인이 트리플루오로아세트산으로 대사되기 때문에 발생하는 것으로 생각된다. 흡입된 할로테인의 약 20%는 간에서 대사되며, 이 대사 산물은 소변으로 배설된다. 할로테인 간염의 사망률은 30%에서 70%에 이른다. 간염에 대한 우려로 인해 1980년대에 성인에게 할로테인의 사용이 급격히 감소했으며, 아이소플루란과 엔플루란으로 대체되었다.
* 악성 고열증: 유전적 소인이 있는 환자에게서 드물게 발생할 수 있는 치명적인 부작용이다.
* 기타: 자궁 평활근 이완으로 인한 분만 또는 임신 중절 시 출혈량 증가, 포르피린증 환자에게는 비교적 안전한 것으로 알려져 있다. 임신 중 사용이 아기에게 해로운지 여부는 불분명하며, 일반적으로 제왕 절개 중에는 사용이 권장되지 않는다.
6. 화학적 및 물리적 성질
할로세인(2-브로모-2-클로로-1,1,1-트라이플루오로에테인)은 밀도가 높고 휘발성이 강하며, 투명하고 무색이며, 가연성이 없는 액체로, 클로로포름과 유사한 달콤한 냄새가 난다. 물에는 매우 약간 용해되며 다양한 유기 용매와 혼화성이 있다. 할로세인은 빛과 열에 의해 플루오린화 수소, 염화 수소, 브로민화 수소로 분해될 수 있다.
화학적으로, 할로세인은 많은 다른 마취제와 달리 알킬 할라이드(에테르가 아님)이다. 이 구조는 하나의 입체 중심을 가지고 있어 (R)- 및 (S)-광학 이성질체가 존재한다. 할로세인은 키랄 분자이며, 라세미체로 사용된다.
7. 합성과 관련 물질
트리클로로에틸렌을 이용한 할로테인의 상업적 합성이 이루어진다. 엔플루란과 이소플루란은 할로테인과 유사한 흡입 마취제이지만 간독성 위험이 더 낮다. 세보플루란과 데스플루란과 같은 더 현대적인 흡입 마취제는 마취 유도 및 회복이 더 빠르다.
7.1. 합성
할로테인의 상업적 합성은 트리클로로에틸렌에서 시작되며, 130°C에서 삼염화 안티몬 존재 하에 불화 수소와 반응하여 2-클로로-1,1,1-트리플루오로에탄을 생성한다. 이어서 450°C에서 브롬과 반응하여 할로테인을 생성한다.
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7.2. 관련 물질
엔플루란과 이소플루란은 할로겐화 에테르 화합물로, 할로테인과 유사한 흡입 마취제이지만 간독성 위험이 더 낮다. 엔플루란의 간독성 가능성은 논쟁의 여지가 있지만, 대사는 매우 적게 일어난다. 이소플루란은 거의 대사되지 않으며, 간 손상 보고는 매우 드물다. 할로테인과 이소플루란 대사 과정에서 소량의 트리플루오로아세트산이 생성될 수 있으며, 이는 약물 간 교차 감작을 유발할 수 있다.
세보플루란과 데스플루란과 같은 더 현대적인 흡입 마취제는 혈액 용해도가 낮아 마취 유도 및 회복이 더 빠르다.
8. 사회와 문화
세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 휘발성 액체 형태로 용기당 30, 50, 200, 250ml로 제공되지만, 많은 선진국에서는 새로운 제제에 의해 대체되어 더 이상 사용되지 않는다.
할로세인은 공유 결합된 플루오린(F) 원자를 포함하여 대기의 창에서 흡광을 나타내므로 온실 가스이다. 그러나 대기 중 수명이 약 1년으로 짧아, 100년 이상인 다른 염화플루오린화탄소 및 브롬플루오린화탄소보다 훨씬 덜 강력하다. 짧은 수명에도 불구하고, 할로세인은 여전히 이산화탄소의 47배에 달하는 지구 온난화 지수를 가지고 있지만, 이는 가장 풍부한 불소화 가스보다 100배 이상 작고, 500년 동안 육불화황의 지구 온난화 지수보다 약 800배 작다. 할로세인은 지구 온난화에 무시할 만한 기여를 하는 것으로 여겨진다.
할로세인은 오존 파괴 물질이며, ODP는 1.56이고, 전체 성층권 오존층 파괴의 1%를 차지하는 것으로 추산된다.