케타민

1. 개요

케타민은 1962년에 합성된 아릴시클로헥실아민 유도체로, 마취 및 통증 완화, 그리고 항우울 효과를 위해 사용되는 약물이다. 마취제로 사용될 때는 호흡 억제 효과가 적고, 통증 완화에는 저용량으로 사용된다. 최근에는 치료 저항성 우울증에 대한 효과가 연구되고 있으며, NMDA 수용체 길항 작용을 통해 다양한 정신 질환 치료에 대한 가능성이 탐구되고 있다. 하지만 오락적 사용으로 인한 남용과 부작용, 법적 규제에 대한 문제점도 존재한다.

2. 역사

케타민은 1962년 웨인 주립대학교 화학과 교수이자 파크-데이비스 자문이었던 캘빈 L. 스티븐스에 의해 처음 합성되었다. 개발 코드명은 CI-581이었다. 같은 해, 미국의 제약회사 파크 데이비스(Park-Davis)는 자사가 개발한 마취제 펜사이클리딘(PCP)의 대체물로 케타민을 합성하였다.

1964년, 동물을 대상으로 한 전임상 연구에 이어 수감자를 대상으로 케타민 실험이 진행되었다. 이 연구에서 케타민은 작용 시간이 짧고 행동 독성이 적어 펜사이클리딘(PCP)보다 유리한 마취제임이 밝혀졌다. 1963년 미국에서 PCP가 마취제로 승인되었으나, 마취에서 깨어날 때 망상 등의 부작용이 발생하여 2년 후 사용이 중단되었고, 1969년 부작용이 거의 없는 케타민이 "케탈라(Ketalar)"라는 상품명으로 승인되었다.

연구자들은 케타민 마취 상태를 "꿈꾸는 상태"라고 부르고자 했지만, 파크-데이비스는 이를 승인하지 않았다. 케타민 연구에 참여한 약리학자 에드워드 F. 도미노 박사의 부인은 케타민을 투여받은 사람들의 "단절된" 모습에 착안하여 "해리성 마취"라는 용어를 제안했다. PCP나 케타민과 같은 해리성 마취제는 호흡기나 심혈관을 억제하지 않아 소아 마취 등 심혈관계 기능 저하 방지에 적합하다. (참고: 프로포폴에 의한 사망사고)

1970년 FDA 승인을 받은 후, 케타민은 베트남 전쟁 중 미국 군인들에게 처음 사용되었다.

2000년 케타민의 항우울 작용이 발견된 것은 50년 이상 우울증 치료에서 가장 중요한 진전으로 여겨진다. 이는 우울증에 대한 NMDA 수용체 길항제에 대한 관심을 불러일으켰고, 항우울제 연구 및 개발의 방향을 바꾸었다.

3. 의학적 용도

케타민은 근육 이완이 필요하지 않은 단기간 수술이나 외상성 쇼크 상태의 환자 등에게 사용되는 마취제이다. 호흡기계와 순환기계에 미치는 영향이 다른 마취제와 달리 호흡 억제 효과가 훨씬 적고 순환계를 자극하는 특징이 있다. 기관지 확장 특성이 있어 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 환자에게도 사용될 수 있다.

케타민은 급성 및 만성 통증 치료에도 사용된다. 특히 만성 통증의 경우, 신경병성 통증에 효과가 있으며, 척수 감작이나 윈드업 현상을 상쇄하는 이점이 있다.

최근에는 치료 저항성 우울증 및 양극성 장애 치료제로 주목받고 있다. 단일 투여로도 수 시간 내에 기분 개선 효과가 나타나며, 자살 충동 감소에도 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(OCD), 사회 불안 장애(SAD)와 같은 질환에도 효과를 보인다는 연구 결과가 있다. 케타민의 거울상 이성질체인 에스케타민은 비강 스프레이 형태(상품명 SPRAVATO)로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받아 사용되고 있다.

이 외에도 케타민은 표준 치료에 반응하지 않는 강직간질 상태, 중증 급성 천식 환자에게 사용될 수 있으며, 알코올 의존증 및 오피오이드 의존증 치료에도 효과가 있다는 연구 결과가 있다.

하지만 케타민은 오남용 및 불법 사용의 위험성도 가지고 있다. 대한민국에서는 '클럽 마약'으로 불리며 오용되는 사례가 빈번하게 발생하고 있으며, 2023년에는 유아인, 이선균 등 유명 연예인들이 케타민 투약 혐의로 기소되거나 사망하는 사건이 발생하기도 했다.

3.1. 마취

근육 이완이 필요하지 않은 단기간 수술에 적합한 약물이다. 케타민이 호흡기계와 순환기계에 미치는 영향은 다른 마취제와 다르다. 대부분의 다른 마취제보다 호흡 억제 효과가 훨씬 적다. 마취 용량으로 사용될 경우, 케타민은 일반적으로 순환계를 억제하기보다는 자극한다. 보호적인 기도 반사는 유지되며, 때로는 기도에 대한 보호 조치 없이 케타민 마취를 시행할 수 있다. 정신모방 작용은 케타민의 사용을 제한하지만, 벤조디아제핀 또는 프로포폴 투여로 이러한 작용을 상쇄할 수 있다.

케타민은 중상을 입은 사람들에게 자주 사용되며, 이러한 환자에게 안전한 것으로 나타났다. 외상성 쇼크 상태에 있으며 저혈압 위험이 있는 사람들에게는 적합한 약물이다. 케타민은 혈압을 낮출 가능성이 적은데, 이는 중증 두부 손상 환자에게 위험하다. 실제로 혈압을 상승시킬 수 있으므로, 이러한 손상 치료에 유용한 경우가 많다.

케타민은 소아의 경우 단독 마취제로서 경미한 수술을 하거나, 신경근 차단제와 기관 삽관 후 유도제로 사용될 수 있다. 특히 청색증성 심장 질환과 신경근 질환이 있는 어린이는 케타민 마취의 적합한 대상이다.

케타민의 기관지 확장 특성으로 인해 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그리고 활동성 기관지 경련을 포함한 심한 반응성 기도 질환이 있는 사람들의 마취에 사용될 수 있다.

프로포폴이나 펜타닐과 같은 강압성 마취제와 병용하는 경우가 많다. 프로포폴, 케타민, 펜타닐을 병용하는 마취는 PKF 마취라고 불린다. 피부 표면의 수술에 자주 사용된다.

다른 해리성 마취제와 마찬가지로 대뇌 피질 등을 억제하고 대뇌 변연계에 선택적인 작용을 나타내기 때문에 다른 마취제처럼 호흡을 억제하지 않지만, 과량 투여하거나 정맥 주사 속도가 너무 빠른 경우 호흡 억제가 발생할 수 있다.

기관지 확장 작용이 있기 때문에 기관지 천식 환자에게도 비교적 안전하게 사용할 수 있지만, 승압 작용이 있어 뇌혈관 장애, 허혈성 심질환, 고혈압 환자에게는 거의 사용되지 않는다.

3.2. 통증

케타민 주입은 응급실 및 수술 전후 난치성 통증 환자의 급성 통증 치료에 사용된다. 사용되는 용량은 마취 용량보다 낮은 아마취 용량이다. 케타민은 모르핀과 병용하거나 단독으로 사용하여 수술 후 모르핀 사용량, 통증 수준, 메스꺼움 및 구토를 감소시킨다. 케타민은 수술 후 심한 통증이 예상되는 환자와 오피오이드 내성 환자에게 가장 유익할 가능성이 높다.

케타민은 효과가 뛰어나고 호흡 억제 위험이 낮아 응급 의료 현장에서 특히 유용하다. 병원 응급실에서 케타민은 급성 통증 관리 및 시술 통증 조절에 있어 오피오이드와 유사한 효능을 보인다. 또한 오피오이드 유발 과민증 및 마취 후 떨림을 예방할 수 있다.

만성 통증의 경우, 케타민은 주로 신경병성 통증에 정맥 내 진통제로 사용된다. 케타민은 척수 감작 또는 윈드업 현상과 같은 만성 통증에서 경험되는 현상을 상쇄하는 추가적인 이점이 있다. 여러 임상 시험에서 케타민 주입은 신경병성 통증, 외상성 척추 손상 후 통증, 섬유근육통, 복합부위 통증 증후군(CRPS) 환자에게 단기적인 통증 완화 효과를 제공했다. 그러나 2018년 만성 통증에 대한 합의 가이드라인에서는 전반적으로 척추 손상 통증에 대한 케타민 사용을 뒷받침하는 증거가 약하고, CRPS에 대한 케타민 사용을 뒷받침하는 증거는 중간 정도이며, 혼합 신경병성 통증, 섬유근육통 및 암성 통증에 대한 케타민 사용을 뒷받침하는 증거는 약하거나 없다는 결론을 내렸다. 특히 CRPS의 경우에만 중장기적인 통증 완화 효과를 보이는 증거가 있다.

3.3. 우울증

케타민은 치료 저항성 우울증 및 양극성 장애 환자에게 빠르게 효과를 나타내는 항우울제로 주목받고 있다. 단일 투여로도 수 시간 내에 기분 개선 효과가 나타나며, 효과는 수일에서 수주까지 지속될 수 있다. 자살 충동 감소에도 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.

2006년 미국 국립정신건강연구소(National Institute of Mental Health)의 무작위 대조 시험에서는 치료 저항성 우울증에 효과가 있는 것으로 나타났다. 임상시험에 의하면 투여 후 2시간에 효과가 나타나고, 29%가 다음 날에 관해되며, 그 효과는 7-10일에 이르는 등, 속효성이 있고 강력한 효과가 있는 것이 밝혀졌다. 투여 1시간 만에 급속하게 증상이 완화되지만, 10-14일 후에는 투여 전과 같은 원래 증상에 가까워진다.

외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(OCD), 사회 불안 장애(SAD)와 같은 질환에도 효과를 보인다는 연구 결과가 있다.

한국에서는 경희대학교에서 2022년부터 치료 저항성 우울증 환자를 대상으로 케타민 임상 연구를 진행하고 있다. 주 2회, 총 4회에 걸쳐 정맥 주사용 케타민염산염(시험약명: 케타라르)(0.5 mg/kg)을 혼합한 생리식염수 50mL를 40분에 걸쳐 정맥 내 투여하는 방법이다.

케타민의 거울상 이성질체인 에스케타민은 비강 스프레이 형태(상품명 SPRAVATO)로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받아 사용되고 있다. 임상 시험 중 일부 피험자에게 진정, 시각 장애, 발화 곤란, 착란, 마비, 현기증·실신이 나타난 것을 감안하여, 투여는 의료기관에서 실시하고 최소 2시간 이상 경과 관찰한다는 조건이 붙었다.

3.4. 기타 의학적 용도

케타민은 표준 치료에 반응하지 않는 강직간질 상태 치료에 사용될 수 있다. 중증 급성 천식 환자에게 기관지 확장제로 사용될 수 있다는 연구 결과가 있다. 약물 의존증 치료에도 효과가 있다는 연구 결과가 있으며, 특히 알코올 의존증 및 오피오이드 의존증에 대한 연구가 진행 중이다. 1997년부터 2018년 사이에 실시된 7건의 케타민 약물 의존증 치료 적용에 대한 체계적 검토에서는 알코올, 헤로인, 아편을 포함한 오피오이드에 대해 금단율 향상이 인정되었고, 특히 알코올과 오피오이드의 경우 1회 투여로 최대 2년간 효과가 지속되었다고 보고되었다. 러시아 정신과 의사 예브게니 쿠르피츠키(Евгений Курпицкий)는 20년에 걸쳐 케타민을 사용한 알코올 의존증 치료 결과, 111명의 피험자 중 66%가 최소 1년간 금주를 지속한 반면, 대조군에서는 24%였다고 보고했다.

4. 부작용 및 금기 사항

케타민 사용 시 주의해야 할 금기 사항은 다음과 같다.

케타민은 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 마취 용량 투여 시 회복 과정에서 불쾌한 정신과적 반응, 강직-간대 운동, 구토, 후두경련 등이 나타날 수 있다. 저용량에서는 어지러움, 시야 흐림, 입 마름, 고혈압, 메스꺼움 등의 부작용이 일반적이다. 상습적인 케타민 사용은 방광염, 수신증, 신부전 등의 요독성을 유발할 수 있으며, 간 손상, 담석 발작, 악액질, 위장관 질환, 급성 신손상 등과도 관련이 있다. 케타민 마취 중에는 임사체험과 유사한 경험을 할 수 있다는 보고도 있다.

4.1. 부작용

마취 용량으로 투여 시, 성인의 10~20%, 어린이의 1~2%에서 마취 회복 중 불쾌한 정신과적 반응이 나타난다. 이는 꿈, 불쾌감에서부터 환각 및 회복기 섬망까지 다양하다. 라모트리진과 니모디핀을 추가하면 정신병 유사 효과가 감소하고, 벤조디아제핀 또는 프로포폴로 사전 치료하면 이를 상쇄할 수 있다. 케타민 마취는 일반적으로 강직-간대 운동(사람들의 10% 이상)을 유발하고 드물게 긴장항진을 유발한다. 환자의 5~15%에서 구토가 예상되며, 프로포폴로 사전 치료하면 이 또한 완화된다. 후두경련은 케타민에서 드물게 발생한다. 케타민은 일반적으로 호흡을 촉진하지만, 고용량의 빠른 정맥 주사 후 처음 2~3분 동안 일시적인 호흡 억제를 일으킬 수 있다.

낮은 용량에서는 정신과적 부작용이 두드러진다. 대부분 이상하거나, 멍하거나, 어지럽거나, 붕 뜨는 느낌, 시각 왜곡이나 마비를 경험한다. 말하기 어려움, 혼란, 도취감, 졸음, 집중력 저하도 매우 빈번하게(20~50%) 나타난다. 구멍 속으로 들어가는 것, 사라지는 것, 녹는 것 같은 느낌, 색깔을 경험하는 것, 환각과 같은 정신병 증상은 6~10%에서 보고된다. 어지러움, 시야 흐림, 입 마름, 고혈압, 메스꺼움, 체온 상승 또는 하강, 홍조는 일반적인(10% 이상) 비정신과적 부작용이다. 이러한 부작용은 주사가 끝날 무렵 가장 두드러지고, 40분 후에는 현저하게 감소하며, 주사 후 4시간 이내에 완전히 사라진다.

케타민의 요독성은 주로 다량의 케타민을 상습적으로 사용하는 사람들에게서 발생하며, 빈번한 사용자의 20~30%가 방광 질환을 경험한다. 여기에는 방광염부터 수신증, 신부전까지 다양한 질환이 포함된다. 케타민 유발 방광염의 전형적인 증상은 빈뇨, 배뇨통, 뇨의 긴급성이며, 때때로 배뇨 시 통증과 혈뇨를 동반하기도 한다. 방광벽 손상은 간질성 방광염과 호산구성 방광염 모두와 유사하다. 방광벽이 두꺼워지고 기능적 방광 용량은 10~150ml로 감소한다. 연구에 따르면 케타민 유발 방광염은 케타민과 그 대사산물이 요로상피와 직접 상호 작용하여 방광 내벽의 상피세포 손상을 일으키고 요로상피 장벽의 투과성을 증가시켜 임상 증상이 나타나는 것으로 나타났다.

케타민 유발 방광염의 치료는 케타민 사용 중단을 우선적으로 포함한다. 그 후 NSAID와 항콜린제를 사용하고, 반응이 충분하지 않으면 트라마돌을 사용한다. 2차 치료는 경구 펜토산 폴리설페이트 또는 방광내 주입으로 히알루론산과 같은 상피 보호제이다. 방광내 보툴리눔 독소도 유용하다.

케타민의 간독성은 더 높은 용량과 반복 투여와 관련이 있다. 만성 고용량 케타민 사용자 그룹에서 간 손상 빈도는 약 10%로 보고되었다. 만성 통증 치료에 케타민을 사용하면 간 효소 수치가 증가한다는 사례 보고가 있다. 만성 케타민 남용은 담석 발작, 악액질, 위장관 질환, 담도 질환, 급성 신손상과도 관련이 있다.

케타민 마취 중 꿈을 기억할 수 있었던 대부분의 사람들은, 임사체험(NDE)의 정의를 최대한 넓게 해석할 경우 임사체험을 경험했다고 보고한다. 케타민은 일반적으로 임사체험과 관련된 특징들을 재현할 수 있다. 2019년 대규모 연구에 따르면 케타민 경험에 대한 서면 보고서는 다른 약물 경험에 대한 서면 보고서와 비교했을 때 임사체험에 대한 서면 보고서와 매우 유사한 점이 많았다.

우울증에 대한 케타민 치료 부작용을 연구한 『랜싯 정신의학』의 체계적 문헌고찰에 따르면, 두통이 35%로 가장 많았고, 그 외에 어지러움이 33%, 해리 현상이 28%에서 나타났다.

건강한 사람을 피험자로 하여 위약을 대조군으로 사용한 이중맹검 무작위 대조시험(RCT)에서, 0.5mg/kg 용량의 정맥 내 투여에 의해 정신분열병(양성 증상과 음성 증상)과 유사한 행동이 나타나고, 내인성 정신병과 유사한 증상이 유발되는 것이 확인되었다.

4.2. 금기 사항

* 불안정형 협심증 또는 조절되지 않는 고혈압과 같은 심각한 심혈관 질환 환자
* 증가된 두개내압 또는 안압 (최근 연구에서는 논란의 여지가 있음)
* 조절되지 않는 정신병 환자
* 간경변증과 같은 중증 간 질환 환자
* 임신
* 활동성 물질 사용 장애 환자 (반복적인 케타민 주사의 경우)
* 생후 3개월 미만의 영아

5. 약리학

케타민은 다양한 분자 표적과 상호작용하는 복잡한 약물이다. 주요 작용 기전은 NMDA 수용체 길항 작용으로, 마취, 진통, 정신유사작용을 유발한다. 또한, 척수 후각 신경세포에서 중추 감각 과민화를 방지하여 척수에서의 통증 전달을 억제한다.

케타민은 에스케타민(esketamine)과 아르케타민(arketamine)이라는 두 가지 거울상이성질체의 혼합물이다. 에스케타민은 NMDA 수용체 길항 작용이 더 강력하며, 항우울제로 개발되기도 했다. 그러나 메만틴(memantine) 등 다른 NMDA 수용체 길항제들은 우울증에 효과를 보이지 못했다.

최근 연구에서는 NMDA 수용체 길항 작용이 약한 아르케타민과, NMDA 수용체 친화력은 낮지만 알파-7 니코틴성 수용체 길항 작용을 하는 대사산물 (2R,6R)-히드록시노르케타민이 항우울 작용을 할 수 있다는 가능성이 제시되었다. 이는 NMDA 수용체 길항 작용 외에 다른 기전이 케타민의 항우울 효과에 관여할 수 있음을 시사한다. 측면 시상하부핵(lateral habenula)의 급성 억제 또한 가능한 메커니즘으로 연구되고 있다.

케타민의 항우울 작용에는 NMDA 수용체 외에도 뇌유래신경영양인자(BDNF), mTOR 등 조절 인자의 하류 효과가 관여할 수 있다. 케타민의 활성 대사산물인 히드록시노르케타민(hydroxynorketamine)은 AMPA 수용체를 간접 활성화하여 빠른 항우울 효과를 나타낼 수 있다.

NMDA 수용체 길항 작용은 뇌의 글루탐산 방출을 증가시켜 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체(AMPA 수용체) 활성화를 유도한다. 이는 변연계의 신경 전달에 영향을 주어 항우울 효과를 나타낸다. AMPA 수용체 활성화는 뇌유래신경영양인자(BDNF) 상향 조절, 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB) 활성화, 포유류 라파마이신 표적 단백질(mTOR) 경로 활성화, 글리코겐 합성효소 키나제 3(GSK-3) 비활성화, 진핵생물 신장 인자 2(eEF2) 키나제의 인산화 억제 등 다양한 하류 작용을 유발한다.

케타민은 이온 채널 및 알로스테릭 부위에 결합하여 NMDA 수용체를 억제한다. S(+) 및 R(-) 거울상이성질체는 NMDA 수용체에 대한 결합 친화력이 다르다. 또한, 도파민 D₂(High) 수용체에 대한 결합 친화력도 가진다.

케타민은 모노아민 수송체를 억제하여 카테콜아민 유리 작용을 나타내고, 교감신경을 자극하여 기관지 확장, 빈맥, 승압 작용을 유발한다. 최면, 진통, 진정 효과와 함께 건망증을 일으킬 수 있으며, 신경 보호 작용도 보고되었다.

케타민은 NMDA 수용체 외에도 다양한 분자 표적과 상호작용한다. 주요 분자 표적은 다음과 같다:

케타민은 주로 NMDA 수용체 기공 차단제로 작용하며, S-(+) 및 R-(–) 입체이성질체는 디조실핀 부위에 결합한다. S-(+) 입체이성질체가 R-(–) 입체이성질체보다 NMDA 수용체에 대한 친화도가 약 3~4배 높다.

다른 수용체에 대한 케타민의 작용은 NMDA 수용체 길항 작용보다 약하다.

케타민은 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 정맥 주사 시 생체 이용률이 100%로 가장 높다. 근육 주사(93%), 경막외 주사(77%), 비강 내 투여(45–50%), 경구 투여(16–20%), 설하 및 직장 투여(25–50%) 순으로 생체 이용률을 보인다.

흡수 후 케타민은 뇌와 다른 조직으로 빠르게 분포되며, 혈장 단백질 결합률은 23–47%이다.

케타민은 CYP3A4, CYP2B6 동종효소에 의해 노르케타민으로 생체변환되고, CYP2A6, CYP2B6에 의해 하이드록시노르케타민, 데하이드로노르케타민으로 전환된다. 경구 생체 이용률이 낮은 이유는 일차 통과 효과와 CYP3A4에 의한 장관 대사 때문이다.

케타민은 대부분 대사산물 형태로 배설되며, 변화되지 않은 상태는 2%에 불과하다. 결합된 수산화 유도체(80%)와 데하이드로노르케타민(16%)이 소변에서 가장 많이 검출된다. 반감기는 약 3시간이며, 지속 투여 시 축적은 어렵지만 대사산물에도 작용이 있다.

5.1. 작용 기전

케타민은 에스케타민(esketamine)과 아르케타민(arketamine)이라는 두 가지 거울상이성질체가 동일한 비율로 혼합된 물질이다. 에스케타민은 아르케타민보다 강력한 NMDA 수용체 길항제이다. NMDA 수용체 차단은 케타민의 마취, 진통, 정신유사작용 효과를 나타낸다. 이는 후근 신경세포에서 중추 감각 과민화를 방지하여 척수에서의 통증 전달을 방해하는 작용이다.

케타민의 항우울 작용 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않아 활발한 연구가 진행 중이다. 에스케타민은 NMDA 수용체 길항 작용이 항우울 효과의 기저가 된다는 가설에 따라 항우울제로 개발되었다. 그러나 메만틴(memantine), 라니세민(lanicemine), 리스레네미다즈(rislenemdaz), 라파스티넬(rapastinel), 4-클로로키누렌닌(4-chlorokynurenine)을 포함한 여러 다른 NMDA 수용체 길항제들은 우울증에 대한 효과를 보여주지 못했다.

동물 연구에서는 NMDA 수용체 길항 작용이 약한 아르케타민과 NMDA 수용체에 대한 친화력은 무시할 만하지만 강력한 알파-7 니코틴성 수용체 길항 작용을 가진 대사산물인 (2R,6R)-히드록시노르케타민이 항우울 작용을 가질 수 있음을 시사한다. 이는 NMDA 수용체 길항 작용이 케타민의 항우울 효과에 대한 주된 원인이 아닐 수 있다는 주장을 강화한다. 측면 시상하부핵(lateral habenula)의 급성 억제는 또 다른 가능한 메커니즘이다. 측면 시상하부핵은 중뇌변연계 보상경로를 억제하는 뇌의 일부분으로 "반보상 중추"라고도 불린다.

케타민의 항우울 작용에 대한 가능한 생화학적 메커니즘에는 NMDA 수용체에 대한 직접적인 작용과 BDNF 및 mTOR와 같은 조절 인자에 대한 하류 효과가 포함된다. 케타민 자체만으로 항우울 작용에 충분한지 또는 그 대사산물도 중요한지 명확하지 않다. NMDA 수용체와 상호 작용하지 않지만 AMPA 수용체를 간접적으로 활성화하는 케타민의 활성 대사산물인 히드록시노르케타민(hydroxynorketamine) 또한 케타민의 빠른 발현 항우울 효과에 관여할 수도 있다.

NMDA 수용체 길항 작용에서 뇌의 NMDA 수용체의 급성 차단은 글루탐산 방출을 증가시켜 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체(AMPA 수용체) 활성화를 유도한다. 이는 다양한 하류 신호 전달 경로를 조절하여 변연계의 신경 전달에 영향을 미치고 항우울 효과를 매개한다. AMPA 수용체 활성화의 하류 작용에는 상향 조절된 뇌유래신경영양인자(BDNF) 및 그 신호 수용체인 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB) 활성화, 포유류 라파마이신 표적 단백질(mTOR) 경로 활성화, 글리코겐 합성효소 키나제 3(GSK-3) 비활성화, 진핵생물 신장 인자 2(eEF2) 키나제의 인산화 억제가 포함된다.

케타민은 개방 채널 및 알로스테릭 부위에 결합하여 NMDA 수용체를 억제한다. 중추신경계 시냅스 후막에 있는 NMDA 수용체에 선택적으로 작용하여 흥분성 신경 전달을 차단한다. S(+) 및 R(-) 거울상이성질체는 NMDA 수용체에 대한 결합 친화력이 다르며, 각각 K_i=3,200nM 및 K_i=1,100nM이다. 도파민 D₂(High) 수용체에 대한 결합 친화력은 K_i=55nM이다.

케타민은 NMDA 수용체에 길항 작용을 할 뿐만 아니라, 모노아민 수송체를 억제한다. 따라서 카테콜아민 유리 작용이 있으며, 교감신경을 자극하여 기관지 확장 작용, 빈맥, 승압 작용을 나타낸다. 최면 상태를 유발하여 진통 및 진정 효과를 얻을 수 있으며, 건망증을 일으킬 수 있다. 또한, 신경 보호 작용이 보고되었다.

5.2. 분자 표적

케타민은 NMDA 수용체 외에도 다양한 분자 표적과 상호작용한다. 주요 분자 표적은 다음과 같다:

케타민은 주로 NMDA 수용체의 기공 차단제로 작용하며, 이는 이온성 글루탐산 수용체의 일종이다. 케타민의 S-(+) 및 R-(–) 입체이성질체는 NMDA 수용체의 디조실핀 부위에 결합하는데, 그 친화도는 서로 다르며, 전자의 경우 후자보다 약 3~4배 더 높은 수용체에 대한 친화도를 보인다.

몇 가지 예외를 제외하고, 다른 수용체에서의 케타민 작용은 NMDA 수용체 길항 작용보다 훨씬 약하다.

5.3. 약동학

케타민은 수용성과 지용성을 모두 가지고 있어 다양한 경로로 투여할 수 있다. 정맥 주사 시 케타민의 생체 이용률은 100%로 가장 높다. 근육 주사는 약 93%, 경막외 주사는 77%이다. 피하 주사의 생체 이용률은 측정되지 않았지만 높을 것으로 추정된다. 덜 침습적인 경로 중에서는 비강 내 투여가 45–50%로 가장 높고, 경구 투여가 16–20%로 가장 낮다. 설하 및 직장 투여의 생체 이용률은 약 25–50%로 중간 정도이다.

흡수 후 케타민은 뇌 및 다른 조직으로 빠르게 분포된다. 케타민의 혈장 단백질 결합률은 23–47%로 다양하다.

체내에서 케타민은 광범위한 대사를 거친다. CYP3A4와 CYP2B6 동종효소에 의해 노르케타민으로 생체변환되며, 이는 다시 CYP2A6와 CYP2B6에 의해 하이드록시노르케타민과 데하이드로노르케타민으로 전환된다. 케타민의 경구 생체 이용률이 낮은 것은 일차 통과 효과와 CYP3A4에 의한 케타민 장관 대사 때문일 수 있다.

삼중수소로 표지된 케타민을 정맥 주사한 후 방사능의 91%는 소변에서, 3%는 대변에서 회수된다. 이 약물은 대부분 대사산물의 형태로 배설되며, 변화되지 않은 상태로 남아있는 것은 2%에 불과하다. 케타민의 결합된 수산화 유도체(80%)와 데하이드로노르케타민(16%)이 소변에서 검출되는 가장 흔한 대사산물이다.

반감기는 약 3시간이다. 지속 투여된 경우 축적되기 어렵지만, 대사산물에도 작용이 있다.

6. 화학적 특성

케타민은 아릴시클로헥실아민 유도체이며, 키랄 화합물이다. 거울상이성질체인 에스케타민(esketamine)과 아르케타민(arketamine) 두 가지 형태로 존재한다. 이 중 에스케타민((S)-케타민)은 더 강력한 강력한 NMDA 수용체 길항제로, 케타네스트 S라는 상품명으로 의료용으로 사용된다. 아르케타민((R)-케타민)은 임상용으로 시판된 적이 없다. S-케타민은 NMDA 수용체 길항 작용을 통해 진통제 및 마취제로 더 효과적이지만, R-케타민은 항우울제로서 더 오래 지속되는 효과를 나타낸다.

케타민의 특정 거울상이성질체의 광회전은 염과 유리 염기 형태에 따라 달라질 수 있다. (S)-케타민의 유리 염기 형태는 우선성을 나타내므로 (S)-(+)-케타민으로 표시되지만, 염산염은 좌선성을 나타내므로 (S)-(-)-케타민 염산염으로 표시된다.

상온 및 상압에서 케타민은 흰색 분말 형태의 고체이다. 녹는점은 314.74도이며, 개미산에 매우 잘 녹고, 물과 에탄올에도 잘 녹는다. 반면 무수 아세트산과 디에틸 에테르에는 거의 녹지 않는다. 주사제는 염산염 수용액이며 pH는 3.5~5.5이다.

7. 사회 및 문화

케타민은 원래 동물용 마취제로 사용되었으나, 미국의 클럽 등지에서 엑스터시라는 마약의 대용품으로 사용되기 시작했다. 버닝썬 게이트에서 약용된 바 있어 '클럽 마약', '버닝썬 마약'이라고도 불리며, 우울증 약으로도 쓰인다.

2009년, 배우 주지훈은 케타민 복용 혐의로 징역형의 집행유예를 선고받았다. 2016년에는 최순실씨가 자주 드나든 것으로 알려진 강남구 논현동 '김00 의원'이 향정신성의약품 관리대장을 파기했다는 의혹을 받았다.

2023년, 배우 유아인이 마약 혐의로 불구속 기소되었다. 국립과학수사연구원 검사 결과 프로포폴, 대마, 코카인 외에 케타민 등 모두 4종류의 약물이 확인됐다. 같은 해 8월, 관세청은 마약류 밀수 중 케타민이 크게 늘었다고 발표했다. 국과수 서울과학수사연구소 김지현 연구관은 "전날(20일) 들어온 마약 감정의뢰 30여 건 중 7건(약 23%)이 케타민이었다"며 "감정의뢰 건수를 보면 남용이 늘고 있다는 걸 알게 된다"고 말했다. 10월에는 최근 3년 6개월간 강남구 소재 의원에서 약 78만 명의 환자가 케타민을 처방받은 것으로 나타나 전국에서 압도적인 양의 케타민 처방전이 강남구에서 발급되었음이 밝혀졌다. 같은 달, 할리우드 유명 코미디 시리즈 <프렌즈>의 스타 배우 매슈 페리 (배우)가 전신마취제로 쓰이는 '케타민'의 급성 영향으로 사망했다.

2023년 8월 2일 발생한 롤스로이스 사건과 관련해, 경찰은 사건 발생 직후 피의자 신모(28)씨에 대해 구속 영장을 신청하지 않은 것은 의사의 “케타민 처방했다” 진술이 있었기 때문이라고 밝혔다. 12월 27일에는 톱스타 배우 이선균이 자살했다. 강남구 유흥업소 실장 김모(여·29)씨는 "이씨가 빨대를 이용해 케타민을 코로 흡입하는 걸 봤다"고 경찰에 진술했다. 마약 투약 등 전과 6범인 김씨는 평소 알던 성형외과 의사 B(42·남) 씨로부터 건네받은 마약을 이 씨에게 전달한 의혹도 받고 있다. 이 씨에게 마약 투약 장소로 자신의 집을 제공하기도 했다. 경찰은 이 씨에게 마약류를 건넨 것으로 지목된 유흥업소 실장 김 씨와, 김 씨에게 마약류를 공급한 혐의를 받는 성형외과 의사를 구속하면서 관련 증거와 진술을 확보했다.

7.1. 법적 규제

케타민은 전 세계 여러 국가에서 합법적으로 판매되고 있지만, 많은 국가에서 마약류로 규제되고 있다.

7.2. 오락적 사용

케타민은 마취 용량보다 적은 양을 사용했을 때 해리 상태를 유발하는데, 이는 자신의 몸과 주변 환경에서 분리된 듯한 느낌을 말하며, 탈개인화와 탈현실화라고도 한다. 충분히 많은 양을 사용하면 시각 및 청각 환각을 동반한 "케이홀"이라는 해리 상태를 경험할 수 있다.

환각제로 알려져 남용 문제가 발생하기도 한다. 케타민 가루를 코로 흡입하거나, 먹거나, 정맥 주사하면 임사 체험과 비슷한 환각 작용이 나타나지만, 악몽을 꾸는 경우도 있다. "K"나 "스페셜 K"와 같은 은어로 불리며, 트랜스 음악을 트는 클럽에서 불법으로 유통되기도 했다.

케타민은 효과가 짧게 지속되어 과다 복용을 유발하고, 반복 사용하면 내성이 생긴다. 일부 사용자는 사용을 중단하면 금단 증상을 겪기도 한다. 케타민을 자주, 오락 목적으로 사용하는 사람은 인지 능력 저하, 해리, 망상 증상을 겪을 수 있다.

오락 목적의 케타민 사용은 전 세계적으로 사망과 관련 있으며, 우발적 중독, 익사, 교통사고, 자살 등이 포함된다. 사망자는 대부분 젊은 층이다. 케타민은 혼란과 기억상실을 일으켜 데이트 강간 약물로 사용되기도 한다.

7.3. 범죄와의 연관성

2009년, 배우 주지훈은 케타민 복용 혐의로 징역형의 집행유예를 선고받았다. 2023년에는 배우 유아인이 마약 혐의로 불구속 기소되었는데, 국립과학수사연구원 검사 결과 프로포폴 외에도 대마, 코카인, 케타민 등 4종류의 약물이 검출되었다. 같은 해, 톱스타 배우 이선균은 자살했는데, 강남 유흥업소 실장의 진술에 따르면 이선균이 빨대를 이용해 케타민을 코로 흡입하는 것을 보았다고 한다. 마약 투약 장소로 자신의 집을 제공한 유흥업소 실장과 케타민을 공급한 혐의를 받는 성형외과 의사가 구속되기도 하였다.

케타민은 '클럽 마약', '버닝썬 마약'으로도 불리는데, 2019년 버닝썬 게이트에서 약용된 바 있다. 2023년 8월에는 이른바 ‘클럽용 마약’으로 불리는 케타민의 감정 건수가 늘었다는 관세청 발표가 있었다. 2023년 10월, 강남구 소재 의원에서 최근 3년 6개월간 약 78만 명의 환자가 케타민을 처방받은 것으로 나타나 전국에서 압도적인 양의 케타민 처방전이 강남구에서 발급되었음이 밝혀졌다.

2023년 8월 2일 발생한 롤스로이스 사건 피의자에게 케타민이 처방된 것이 확인되어 논란이 되었다.

7.4. 동물 마취 대체

케타민은 고양이, 개, 토끼, 쥐 등 소형 동물 마취 및 진통에 자주 사용된다. 말 마취에도 자주 사용되며, 설치류 마취용 약물 혼합물인 "설치류 칵테일"의 중요 성분이기도 하다. 수의사들은 균형 잡힌 마취와 진통 유도, 통각 과민화 예방을 위해 진정제와 케타민을 함께 사용하기도 한다. 케타민은 대형 동물 통증 관리에도 사용되며, 말 수술 시 데토미딘, 티오펜탈, 과이페네신 등과 함께 사용되는 주요 정맥 마취제이다.

하지만 케타민은 달팽이에게는 진정이나 마취 효과 대신 흥분 효과를 보인다.

일본에서는 마취총에 케타민이 필수적이었으나, 마약 및 향정신성의약품 단속법에 따라 마약으로 지정되면서 유해 야생동물 구제 목적의 수렵에 지장을 초래하고 있다. 대체 약물 연구가 진행 중이며, 다음과 같은 약물이 사용되지만 케타민만큼 편리한 마취제는 아직 발견되지 않았다.

* 프로포폴 유도 및 이소플루란 유지
* 틸레타민과 Zolazepam^영어 혼합제

유기견 포획 등 야외 케타민 대체 약품 검토를 위한 실내 실험에서, 크실라진, 메데토미딘, 미다졸람 중 2종 조합이 케타민과 메데토미딘 혼합 주사와 동등한 효과를 보였다는 보고가 있다.

미국에서는 스케줄 III로 지정되어 수의사나 보호관이 마약 면허 없이도 케타민을 취급할 수 있다.

8. 연구 동향

케타민은 치료 저항성 우울증 치료의 잠재성에 대해 연구되고 있다. 케타민은 빠르고 지속적인 신경가소성을 촉진할 수 있는 화합물로 알려진 정신작용물질이다.

케타민은 쥐에서 매우 높은 농도로 구충제 활성을 보였으며, 이베르멕틴과 알벤다졸과 비슷한 효과를 나타냈다.