맨위로가기

게피티닙

"오늘의AI위키"는 AI 기술로 일관성 있고 체계적인 최신 지식을 제공하는 혁신 플랫폼입니다.
"오늘의AI위키"의 AI를 통해 더욱 풍부하고 폭넓은 지식 경험을 누리세요.
목차

1. 개요

게피티닙은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 티로신 키나아제 도메인을 선택적으로 억제하는 최초의 EGFR 억제제로, 비소세포폐암 등의 특정 암종 치료에 사용된다. EGFR 유전자 변이가 있는 환자에게 효과적이며, 특히 아시아인, 여성, 비흡연자, 선암 환자에게서 높은 반응률을 보인다. 게피티닙은 2002년 일본에서 처음 승인되었으며, 이후 미국, 유럽 등 여러 국가에서 비소세포폐암 치료제로 사용되고 있다. 부작용으로는 피부 발진, 설사 등이 흔하며, 드물게 간질성 폐질환이 발생할 수 있다. 한국에서는 게피티닙 투여 후 발생한 간질성 폐렴으로 인한 사망 사건과 관련하여 소송이 진행된 바 있다.

더 읽어볼만한 페이지

  • 퀴나졸린 - 리나글립틴
    리나글립틴은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선하기 위해 식이요법 및 운동과 병행하여 사용되는 DPP-4 저해제 계열의 약물로, 특정 환자에게는 투여가 금지될 수 있으며 부작용을 유발할 수 있고 트라젠타라는 상품명으로 판매된다.
  • 모르폴린 - 아프레피탄트
    아프레피탄트는 NK1 수용체 길항제로서 화학요법 및 수술 후 오심 및 구토를 예방하며, 뇌혈관장벽을 통과하여 뇌의 NK1 수용체에 결합하고, CYP3A4를 중등도로 저해하며 CYP2C9를 유도하고, 2003년 미국 FDA에서 승인되었다.
  • 모르폴린 - 티모롤
    티모롤은 녹내장, 고안압증 치료에 사용되는 약물로, 점안액, 경구 투여, 젤 형태로 사용되며, 부작용으로 심장 부정맥, 기관지 경련, 우울증 등을 일으킬 수 있다.
  • 클로로아렌 - 암로디핀
    암로디핀은 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제로, 고혈압과 협심증 치료에 사용되며 혈관을 이완시켜 혈압을 낮추고 심근으로의 산소 공급을 증가시키지만, 말초 부종이나 현기증 등의 부작용이 있을 수 있고 특정 질환에서는 사용이 금지된다.
  • 클로로아렌 - 클로로퀸
    클로로퀸은 자가면역질환 치료제로 사용되며, 과거에는 말라리아 치료에도 사용되었지만 현재는 내성 문제와 다양한 부작용, COVID-19 치료 효과 없음으로 인해 사용이 제한된다.
게피티닙
기본 정보
Gefitinib 구조
화학 구조
Gefitinib 3D 공 막대 모델
3D 모델
상품명이레사, 기타
Drugs.comgefitinib
MedlinePlusa607002
DailyMed IDGefitinib
임신 범주 (호주)C
투여 경로입으로
ATC 코드L01EB01
법적 지위 (호주)S4
법적 지위 (호주) 설명참고 자료
법적 지위 (캐나다)처방전 필요
법적 지위 (캐나다) 설명참고 자료
법적 지위 (영국)POM
법적 지위 (미국)처방전 필요
법적 지위 (미국) 설명참고 자료
법적 지위 (유럽 연합)처방전 필요
법적 지위 (유럽 연합) 설명참고 자료
생체 이용률59% (경구)
단백질 결합90%
대사간 (주로 CYP3A4)
제거 반감기6–49시간
배설대변
IUPHAR 리간드4941
CAS 등록번호184475-35-2
PubChem123631
DrugBankDB00317
ChemSpider ID110217
UNIIS65743JHBS
KEGGD01977
ChEBI49668
ChEMBL939
동의어ZD1839
IUPAC 이름'N'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민
분자식C22H24ClFN4O3
SMILES 표기법C1COCCN1CCCOc2c(OC)cc3ncnc(c3c2)Nc4cc(Cl)c(F)cc4
StdInChI1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
StdInChIKeyXGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
분자량446.902
ATC 코드L01XX31
대사간 (주로 CYP3A4)
배설糞中86%, 尿中4% 미만
제거 반감기6시간 - 49시간
임신 범주 (미국)D
법적 지위극약, 지정 의약품, 처방전 의약품
투여 경로경구 투여
적응증
사용비소세포폐암 치료에 사용
설명특정 유전자 변이를 가진 비소세포폐암 치료에 주로 사용됨. EGFR 티로신 키나제 억제제로 작용함.
기타 정보
세계보건기구 필수 의약품 목록포함됨
최초 제네릭 의약품 승인미국 식품의약국(FDA)에서 승인 (2022년 10월 17일)
외부 링크이레사정 250 첨부 문서
이레사, 폐암 치료제로 FDA 승인
유럽 연합에서 게피티닙 (이레사) 판매 허가 신청 철회
게피티닙 (이레사로 판매) 정보
이레사, 유럽에서 비소세포폐암 치료제로 판매 승인

2. 작용 기전

게피티닙은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 티로신 키나아제를 억제하는 약물이다. EGFR은 세포 표면에 있는 단백질로, 세포 성장과 분열에 중요한 역할을 한다. 게피티닙은 EGFR 티로신 키나아제의 아데노신 삼인산(ATP) 결합 부위에 결합하여 EGFR의 활성화를 막는다.[9] 이로 인해 EGFR의 하위 신호 전달 경로가 차단되어 암세포의 성장이 억제된다.[10]

더 자세하게 설명하자면, 게피티닙은 EGFR의 티로신 키나아제 ATP 결합 부위에 ATP와 경쟁적으로 결합하여 EGFR의 자가 인산화를 억제한다.[72] 이를 통해 항세포자멸사 Ras 신호 전달 경로 활성화가 억제되어, 결국 악성 세포의 증식이 억제된다.[10]

2004년에는 게피티닙에 의해 종양 크기가 줄어든 폐암 환자의 EGFR에서 유전자 변이가 발견되었고, 이 변이와 게피티닙의 효과 사이에 강한 상관관계가 있다는 사실이 밝혀졌다.[35][36]

2. 1. EGFR의 역할

표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 세포 표면에 존재하는 수용체 단백질로, 세포 성장과 분열에 중요한 역할을 한다. EGFR은 Her1(EGFR), Her2(erb-B2), Her3(erb-B3) 및 Her4(Erb-B4)를 포함하는 수용체 계열(ErbB)에 속한다.[7] 특정 암에서는 EGFR이 과발현되거나 돌연변이가 발생하여 암세포의 무제한 증식을 유발한다. 비소세포폐암에 대한 연구에 따르면 EGFR 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이가 항세포자멸사 Ras 신호 전달 경로의 활성화에 책임이 있다.[7][8] 이러한 돌연변이는 게피티닙과 에를로티닙과 같은 티로신 키나아제 억제제에 대한 민감성을 증가시키는 경향이 있다. 비소세포폐암 조직학 유형 중 선암은 이러한 돌연변이를 가장 많이 가지는 유형이며, 아시아인, 여성, 비흡연자에게서 더 흔하게 나타난다.[35][36]

2. 2. EGFR 억제제

게피티닙은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 티로신 키나아제 도메인을 선택적으로 억제하는 최초의 EGFR 억제제이다. 표적 단백질(EGFR)은 Her1, Her2, Her3 및 Her4를 포함하는 수용체 계열(ErbB)에 속한다.[7]

EGFR은 폐암과 유방암과 같은 특정 유형의 인간 암종 세포에서 과발현된다. 이는 항세포자멸사 Ras 신호 전달 경로의 부적절한 활성화로 이어져 세포의 무절제한 증식을 초래한다. 게피티닙에 민감한 비소세포폐암 연구에 따르면 EGFR 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이가 항세포자멸사 경로 활성화에 관여한다.[7][8] 이러한 돌연변이는 게피티닙과 에를로티닙과 같은 티로신 키나아제 억제제에 대한 민감성을 증가시키는 경향이 있다. 비소세포폐암 조직학 유형 중 선암은 이러한 돌연변이를 가장 많이 가지는 유형이며, 아시아인, 여성, 비흡연자에게서 더 흔하게 나타난다.[8]

게피티닙은 효소의 아데노신 삼인산(ATP) 결합 부위에 결합하여 EGFR 티로신 키나아제를 억제한다.[9] 따라서 항세포자멸사 Ras 신호 전달 경로를 활성화하는 EGFR 티로신 키나아제의 기능이 억제되고 악성 세포가 억제된다.[10]

게피티닙은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)의 신호 전달을 차단하여 종양 증식을 억제하고 아포토시스(세포사멸)을 유도한다. EGFR의 티로신 키나아제 ATP 결합 부위에 ATP와 경쟁적으로 결합하여 EGFR의 자가 인산화를 억제한다.[35][36] 실험에서는 정상 EGFR에도 효과가 있지만,[33][34] 임상에서는 종양 세포의 EGFR 유전자에 특정 변이가 있는 경우에 효과가 크다.[35][36]

게피티닙은 EGFR 티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI)로, EGFR의 ATP 결합 부위에 결합하여 신호 전달을 차단하고 세포 증식을 억제한다.[72] 실험실에서는 다양한 암세포에 효과적이었지만,[33][34] 실제 비소세포폐암 환자에게는 제한적인 효과를 보였다.[42][41] EGFR 발현과 게피티닙 효과 사이에 상관관계가 없다는 사실이 밝혀졌고,[76] 작용 기전은 불명확했다.

2004년, 게피티닙에 의해 축소된 폐암의 EGFR에 유전자 변이가 발견되었고, 이 변이와 게피티닙 효과 사이에 강한 상관관계가 있음이 밝혀졌다.[35][36] 유전자 변이 EGFR은 구조적 변화로 활성화되어 악성도가 높아지고, 게피티닙과의 친화력이 높아져 종양 축소 효과를 나타낸다. 비흡연자, 선암, 여성, 동양인에게 효과가 높다는 보고는 이들에게 EGFR 유전자 변이가 많기 때문일 가능성이 제시되었다.[43] 2차 유전자 변이는 게피티닙 내성을 유발한다.[77][78]

하지만, EGFR 유전자 사본 수 증가가 유전자 변이보다 종양 축소 및 예후와 더 관련있다는 반론도 있었다.[79] 에르로티닙 시험에서는 EGFR 유전자 변이가 생존 이익을 가져오지 않았고,[80] 종양 축소 효과는 유전자 사본 수 증가와 상관관계가 있었다.[81] 그러나 전향적 시험[50][51]에서 EGFR 유전자 변이 환자의 약 75%가 게피티닙에 반응하여, 변이가 종양 축소 예측 인자라는 정설이 확립되었다. 변이 외 치료 효과 결정 인자 존재 가능성은 남아있다.

게피티닙은 표준 화학요법과의 병용 효과를 검증한 제3상 시험(INTACT1&2) 사후 분석에서, EGFR 유전자 변이 자체가 예후 양호 인자일 가능성이 제기되었다. 게피티닙의 예후 연장 효과는 미결 문제로, 추가 연구가 필요하다.

EGFR 유전자 변이 환자 대상 비교 시험에서 게피티닙이 무병 생존 기간에서 우수함이 보고되어 현재 표준 치료 중 하나가 되었다.

2. 3. 내성 기전

게피티닙 및 기타 1세대 EGFR 억제제는 수용체 단백질에 가역적으로 결합하여 ATP 결합 부위에 대한 경쟁을 효과적으로 차단한다. 그러나 결합 부위를 변경하는 이차 돌연변이가 발생할 수 있는데, 가장 흔한 돌연변이는 T790M이다. 이는 아미노산 790번 위치에서 트레오닌이 메티오닌으로 치환되는 돌연변이이다.[21] 790번 트레오닌은 게이트키퍼 잔기로, 결합 부위의 특이성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 2008년 현재, 게피티닙에 대한 내성의 메커니즘은 효소 수준에서 EGFR의 ATP 친화도가 증가하여 단백질이 게피티닙보다 ATP에 우선적으로 결합한다는 가설이 제기되고 있다.[23]

이러한 획득된 내성에 대처하기 위해 연구자들은 네라티닙 또는 다코미티닙과 같은 비가역적 EGFR 억제제(티로신 키나아제 억제제)를 사용했다. 이러한 약물은 ATP 결합 부위에 공유 결합하므로, EGFR에 부착되면 ATP에 의해 치환될 수 없다.[24] 돌연변이된 EGFR 버전이 ATP에 대해 더 높은 친화도를 가지더라도 결국 비가역적 억제제를 리간드로 사용하게 되어 활성이 효과적으로 차단된다. 게피티닙으로 비소세포폐암의 진행이 일시적으로 멈추더라도, T790M 돌연변이와 같은 획득된 내성으로 인해 9~13개월 후에는 암이 진행된다. 다코미티닙과 같은 TKI는 전반적인 생존 기간을 거의 1년 연장했다.[26]

또한, EGFR 유전자 변이에 2차적인 유전자 변이가 발생하면 게피티닙 내성이 된다는 것이 밝혀졌다.[77][78]

3. 임상적 பயன்ப

게피티닙은 여러 국가에서 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로 사용되고 있다. 2005년 6월, 미국 식품의약국(FDA)은 생명 연장 효과에 대한 증거 부족으로 신규 환자에 대한 게피티닙 사용 승인을 철회했다.[11] 그러나 다른 대부분의 국가에서는 적어도 한 차례의 이전 화학요법을 받은 진행된 NSCLC 환자에 대해 게피티닙을 승인했으며, 최신 과학적 근거를 바탕으로 EGFR 돌연변이를 가진 환자의 1차 치료제로서의 사용을 확대하기 위한 신청이 진행 중이다.[14][15]

3. 1. 일본

게피티닙은 2002년 7월 일본에서 세계 최초로 비소세포폐암 치료제로 승인되었다.

3. 2. 미국

2003년 5월, 미국 식품의약국(FDA)은 백금 기반 및 도세탁셀 화학요법에 모두 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 단독 요법으로 게피티닙을 승인했다.[3] 2015년 7월에는 EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 1차 치료제로 승인했다.[17]

3. 3. 유럽

유럽 연합에서는 2009년부터 EGFR 돌연변이를 가진 환자의 진행된 비소세포폐암에 대해 모든 치료 단계에서 게피티닙이 적응증으로 허가되었다.[12] 이는 게피티닙이 EGFR 돌연변이를 가진 환자에서 백금 이중 요법에 비해 무진행 생존기간을 상당히 개선하는 1차 치료로 입증된 후 부여되었다. IPASS는 이 환자군에서 게피티닙의 우월성을 확인한 4건의 3상 시험 중 첫 번째 시험이었다.[12][13]

3. 4. 기타 국가

2002년 7월 일본에서 이레사(Iressa)라는 이름으로 승인 및 판매되어, 게피티닙을 수입한 최초의 국가가 되었다.[3]

유럽 연합에서는 2009년부터 EGFR 돌연변이를 가진 환자의 진행된 비소세포폐암에 대해 모든 치료 단계에서 게피티닙이 적응증으로 허가되었다. 이는 게피티닙이 EGFR 돌연변이를 가진 환자에서 백금 이중 요법에 비해 무진행 생존기간을 상당히 개선하는 1차 치료로 입증된 후였다. IPASS는 이 환자군에서 게피티닙의 우월성을 확인한 4건의 3상 시험 중 첫 번째 시험이었다.[12][13]

다른 대부분의 국가에서는 적어도 한 차례의 이전 화학요법을 받은 진행된 NSCLC 환자에 대해 게피티닙이 승인되었다. 그러나 최신 과학적 근거를 바탕으로 EGFR 돌연변이를 가진 환자의 1차 치료제로서의 사용을 확대하기 위한 신청이 진행 중이다.[14][15] 2012년 8월 기준으로 뉴질랜드는 EGFR 돌연변이를 가진, 치료를 받지 않은 국소 진행성 또는 전이성, 절제 불가능한 NSCLC 환자에 대한 1차 치료제로 게피티닙을 승인했다. 이는 최초 4개월 동안 공공 자금으로 지원되며, 질병 진행이 없을 경우 갱신된다.[16]

4. 약물 동태학

게피티닙은 경구 투여 후 비교적 느리게 흡수되며, 최고 혈중 농도에 도달하는 시간은 3~5시간이고, 생체 이용률(흡수 효율)은 약 60%로 식사의 영향을 받지 않는다.[37] 225mg/일 경구 투여 후 최고 혈중 농도는 약 320ng/ml(약 0.7μmol/l)이다.[38] 혈중 농도가 정상 상태에 도달하는 데는 매일 복용하여 7~10일이 걸린다.[39] 혈중 반감기는 48시간이다.[37] 주로 간에서 시토크롬 P450 3A4에 의해 대사되며, 86%는 대변으로, 4% 미만은 소변으로 배설된다.[37] 혈장 단백질 결합률은 90%이다.[40]

5. 효과

게피티닙은 비소세포폐암 환자의 약 10~20%에서 종양 축소 효과를 보이며, 특히 동양인, 여성, 비흡연자, 선암 환자에서 더 높은 반응률을 보인다. 이는 EGFR 유전자 변이와 관련이 있을 가능성이 있다. 1~2종류의 항암화학요법 종료 후 진행성 비소세포폐암에 대해 게피티닙은 도세탁셀(docetaxel)과 동등한 생명 연장 효과를 보일 수 있다. 비흡연자, 선암, 아시아인의 미치료 진행성 비소세포폐암 대상 임상시험에서는 게피티닙이 항암화학요법보다 무진행 생존 기간을 연장했다.

악성 재발성 뇌교모세포종에 게피티닙(250mg/일-1500mg/일) 또는 엘로티닙(150mg/일-500mg/일)을 투여한 49례 중 9례에서 25% 이상의 종양 축소가 관찰되었다. EGFRvIII와 PTEN이 모두 발현된 경우 종양 축소와 유의미한 상관관계가 있었다.[52]

두경부 편평상피암 환자 52명을 대상으로 게피티닙(500mg/일)의 효과를 검토한 2상 임상시험에서 객관적 반응률 10.6%, 질병 조절률 53%의 효과를 보였다.[53] 게피티닙 250mg/일을 사용한 임상시험에서는 70명 중 1명에게서만 종양 축소(PR)가 관찰되었다.[54]

진행성 신장암 환자 31명을 대상으로 게피티닙(500mg/일)의 효과를 검토한 2상 시험에서 종양이 감소한 경우는 없었고, 8명(38%)에서만 종양의 증대가 관찰되지 않았다.[55]

5. 1. 비소세포폐암

게피티닙은 비소세포폐암 환자의 약 10~20%에서 종양 축소 효과를 보인다. 특히 동양인, 여성, 비흡연자, 선암 환자에서 더 높은 반응률을 보이는데, 이는 EGFR 유전자 변이와 관련이 있을 가능성이 있다.

1~2종류의 항암화학요법 종료 후 진행성 비소세포폐암에 대해 게피티닙은 도세탁셀(docetaxel)과 동등한 생명 연장 효과를 보일 수 있다. 비흡연자, 선암, 아시아인의 미치료 진행성 비소세포폐암 대상 임상시험에서는 게피티닙이 항암화학요법보다 무진행 생존 기간을 연장했다.

5. 1. 1. EGFR 유전자 변이

EGFR 유전자 변이는 게피티닙의 효과를 예측하는 중요한 인자이다. EGFR 유전자 변이가 있는 비소세포폐암 환자의 약 70~80%에서 종양 축소 효과가 나타난다.[50][51] 이는 게피티닙이 EGFR의 아데노신삼인산(ATP) 결합 부위에 ATP와 경쟁적으로 결합하여 신호 전달을 차단하기 때문이다.

2004년, 보스턴 매사추세츠 종합병원의 토마스 린치(Thomas Lynch) 등[35]과 보스턴 다나-파버 암 연구소의 길예르모 파에즈(Guillermo Paz-Ares) 등[36]은 게피티닙에 의해 축소된 폐암의 EGFR에 유전자 변이가 있으며, 이 변이와 게피티닙의 임상 효과 사이에 강한 상관관계가 있음을 발표했다. 유전자 변이를 가진 EGFR은 ATP 결합 부위에 구조적 변화가 발생하여 게피티닙과의 친화력이 높아져 종양 축소 효과를 나타낸다.

게피티닙은 비흡연자, 선암, 여성, 동양인에게 효과가 높다는 보고가 있었는데, 이는 이들에게 EGFR 유전자 변이를 가진 비율이 높기 때문일 가능성이 여러 후향적 연구에서 제시되었다.[43]

하지만, EGFR 유전자 변이가 없어도 게피티닙이 효과적인 경우도 존재하며, EGFR 유전자 변이 외에도 치료 효과를 결정하는 다른 인자가 있을 가능성도 있다. 또한, EGFR 유전자 변이 자체가 예후 양호 인자일 가능성도 지적되고 있어, 게피티닙이 EGFR 유전자 변이를 가진 비소세포폐암을 축소시키더라도, 그것이 예후를 연장시키는 것과 연결되는지는 앞으로 더 연구가 필요하다.

EGFR 유전자 변이를 가진 환자를 대상으로 한 임상시험에서 게피티닙은 기존 표준 치료인 백금 제제 병용 화학요법보다 무병 생존 기간에서 유의하게 우수한 결과를 보였고, 현재는 표준 치료 중 하나로 사용되고 있다.

5. 1. 2. 임상 시험

IPASS(IRESSA Pan-Asia Study)는 게피티닙과 카보플라틴/파클리탁셀을 진행성 비소세포폐암의 1차 치료제로 비교한 무작위 대규모 이중맹검 연구였다.[19] IPASS는 흡연 경험이 없거나 과거 흡연자였던, 확진된 선암 조직학을 가진 환자 1,217명을 대상으로 연구했다. 사전 계획된 하위 그룹 분석 결과, EGFR 돌연변이 양성 종양 환자의 경우 게피티닙이 화학요법보다 무진행 생존 기간(PFS)이 유의미하게 더 길었으며(위험비 0.48, 95% 신뢰구간 0.36~0.64, p<0.0001), EGFR 돌연변이 음성 종양 환자의 경우 화학요법이 게피티닙보다 무진행 생존 기간이 유의미하게 더 길었다(위험비 2.85, 95% 신뢰구간 2.05~3.98, p<0.0001). 이는 2009년 표적 단일 요법이 이중 화학요법보다 유의미하게 더 긴 무진행 생존 기간을 보여준 최초의 사례였다.

동일본 게피티닙 연구 그룹에서 실시한 EGFR 유전자 변이를 가진 미치료 진행성 비소세포폐암 환자만을 대상으로 한 무작위 비교 3상 임상시험 결과, 게피티닙 치료는 카보플라틴/파클리탁셀 병용 화학요법보다 무진행 생존 기간을 유의하게 연장하는 것으로 나타났다.

5. 2. 기타 암

악성 재발성 뇌교모세포종 49례에 대해 게피티닙(250mg/일-1500mg/일) 또는 엘로티닙(150mg/일-500mg/일)이 투여되었고, 이 중 9례에서 2방향 측정으로 25% 이상의 종양 축소가 관찰되었다. EGFR의 세포내 영역 변이례는 없었으며, EGFRvIII와 PTEN이 모두 발현된 경우 종양 축소와 유의미한 상관관계가 있었다.[52]

52명의 두경부 편평상피암 환자를 대상으로 게피티닙(500mg/일)의 효과를 검토한 2상 임상시험에서 객관적 반응률 10.6%, 질병 조절률 53%의 효과를 보였다.[53] 게피티닙 250mg/일을 사용한 임상시험에서는 70명 중 1명에게서만 종양 축소(PR)가 관찰되었다.[54]

31명의 진행성 신장암 환자를 대상으로 게피티닙(500mg/일)의 효과를 검토한 2상 시험에서 종양이 감소한 경우는 없었고, 8명(38%)에서만 종양의 증대가 관찰되지 않았다.[55]

6. 부작용

게피티닙은 선택적 항암제이므로, 기존의 세포독성 약제보다 내약성이 좋다. 약물 부작용은 생명을 위협하는 질병에 대해서는 허용 가능하다.[20] 일반적인 부작용과 중대한 부작용은 하위 섹션을 참고하면 된다.

6. 1. 일반적인 부작용

여드름과 유사한 발진이 매우 흔하게 보고된다. 기타 흔한 부작용(환자의 1% 이상)에는 설사, 메스꺼움, 구토, 식욕부진, 구내염, 탈수, 피부 반응, 조갑주위염, 간 효소의 무증상 상승, 쇠약, 결막염, 안검염이 포함된다.[20]

6. 2. 중대한 부작용

게피티닙은 세포독성 약제보다 내약성이 우수하며, 생명을 위협하는 질병에 대한 약물 부작용은 허용 가능한 수준이다. 그러나 다음과 같은 중대한 부작용이 드물게 발생할 수 있다.[20][27]

  • '''간질성 폐질환''': 환자의 0.1–1%에서 발생한다.[20] 급성 폐 손상·간질성 폐렴을 동반(1~10%)하여 사망에 이를 수 있다.
  • '''중증 설사'''(<1%), '''탈수'''(<1%)
  • '''소화관 문제''': 소화관 천공(<1%), 소화관 궤양(<1%), 소화관 출혈(<1%)
  • '''피부 반응''': 중독성 표피괴사융해증(<1%), 피부점막안증후군(<1%), 다형 홍반(<1%)
  • '''간 기능 장애''': 간염(<1%), 황달(<1%), 간부전(<1%), 간 효소 (AST(GOT), ALT(GPT), LDH, γ-GTP, Al-P, 빌리루빈 등) 상승 (10% 초과)
  • '''급성 췌장염'''(<1%)
  • '''비뇨기계 문제''': 혈뇨(<1%), 출혈성 방광염(<1%)
  • '''기타''': 각막 침식, 비정상적인 속눈썹 및 모발 성장 (환자의 0.1–1%)[20]

6. 3. 급성 폐 손상 및 간질성 폐렴

게피티닙은 세포독성 약제보다 내약성이 우수하며, 약물 부작용은 생명을 위협하는 질병에 대해 허용 가능하다. 드물게 발생하는 부작용(환자의 0.1–1%)에는 간질성 폐질환이 포함된다.[20] 급성 폐 손상·간질성 폐렴을 동반(1~10%)할 수 있으며, 이로 인해 사망에 이를 수 있다.

일본에서 게피티닙 투여 후 8주 이내의 급성 폐 손상·간질성 폐렴(이하 폐 손상)의 발병률은 약 5.8%(193례/3322례), 폐 손상에 의한 사망률은 2.3%(75례/3322례)였다.[56][57] PS(performance status) 2 이상, 흡연력이 있는 사람, 이미 간질성 폐렴을 앓고 있는 사람, 화학요법을 받은 적이 있는 사람은 폐 손상이 일어나기 쉽다는 것이 시사되었다.[56][57] 게피티닙 투여 12주 이내의 폐 손상 발병률은 화학요법에 의한 폐 손상 발병률의 1.9배(4.0% 대 2.1%)였으며, 배경 요인을 조정하면 3.2배 높았다.[58]

그러나 유럽과 미국에서는 폐 손상이 거의 문제가 되지 않았으며, ISEL 시험에서는 게피티닙 투여군에서 3%, 플라세보 투여군에서 4%의 발병률을 보여, 게피티닙에 의한 폐 손상의 위험은 증가하지 않았다. 게피티닙에 의한 폐 손상에는 민족 차이가 있을 가능성이 있다.[59]

7. 이레사 소송 (한국)

한국에서는 게피티닙(이레사) 투여 후 발생한 간질성 폐렴으로 인한 사망 사건으로 인해 국가와 제약회사를 상대로 소송이 제기되었다. 비록 일본에서의 소송 내용[64]이 주를 이루지만, 이는 의약품 부작용으로 인한 피해 구제 및 예방에 대한 사회적 관심을 불러일으키는 중요한 사건이었다.

7. 1. 소송 경과

다른 약의 심사에 보통 1년 정도 걸리지만, 이레사는 우선 심사로 5개월 만에 승인되었다. 초기에는 부작용이 적다고 알려졌으나, 임상시험 및 임상시험 외 사용에서 간질성 폐렴이 발생해 사망자가 나오기도 했다.[60] 2002년 10월부터 12월까지 게피티닙 복용 후 급성 폐 손상·간질성 폐렴 등으로 사망했다는 보고가 증가했지만, 이후 감소했다. 2006년 3월까지 총 643명이 사망한 것으로 보고되었다.[63]

2004년, 환자 유족들은 국가와 제약회사를 상대로 오사카 지방법원과 도쿄 지방법원에 소송을 제기했다.[64] 2011년 2월 25일, 오사카 지방법원은 아스트라제네카(AstraZeneca)에 배상을 명령했으나, 국가 책임은 인정하지 않았다.[65] 2011년 3월 23일, 도쿄 지방법원은 국가와 제약회사 양측 책임을 일부 인정했다.[67]

그러나 2012년 5월 25일 오사카 고등법원 판결[68]과 2011년 11월 15일 도쿄 고등법원 판결[69][70]에서는 제약회사와 국가 양측의 배상 책임을 모두 인정하지 않고 원고 패소 판결을 했다. 2013년 4월 12일, 일본 최고재판소는 상고를 기각하고 2심 판결을 확정했다.[71]

7. 2. 사회적 영향

이레사 소송은 의약품 부작용 피해 구제 및 예방에 대한 사회적 관심을 높이는 계기가 되었다.[60][61][62][63] 이 사건으로 인해, 더불어민주당은 의약품 부작용 피해 구제 제도를 강화하고, 환자 중심의 의료 환경을 조성하기 위한 정책을 추진하고 있다.

일반적으로 다른 약의 심사에 1년 정도가 걸리지만, 이레사는 우선 심사를 거쳐 5개월 만에 승인되었다.[60] 초기에는 부작용이 적다고 알려졌으나, 임상시험과 시판 후 조사에서 간질성 폐렴 등의 부작용이 보고되었다.[60][61][62] 2002년 10월부터 2006년 3월까지 일본에서만 누계 643명이 게피티닙 복용 후 급성 폐 손상·간질성 폐렴 등으로 사망했다는 보고가 있었다.[63]

2004년, 환자 유족들은 국가와 제약회사를 상대로 소송을 제기했다.[64] 2011년 오사카 지방법원은 아스트라제네카(AstraZeneca)에 일부 배상 책임을 명령했지만, 국가의 책임은 부인했다.[65] 같은 해 도쿄 지방법원은 국가와 제약회사 양측에 일부 책임을 인정했다.[67] 그러나 2012년 오사카 고등법원과 도쿄 고등법원은 1심 판결을 취소하고 원고 패소 판결을 내렸으며, 2013년 일본 최고재판소는 상고를 기각하여 2심 판결을 확정했다.[68][69][70][71]

참조

[1] 웹사이트 AUSPAR Gefitinib https://www.tga.gov.[...] 2024-08-01
[2] 웹사이트 Iressa Product information https://health-produ[...] 2024-03-31
[3] 웹사이트 Iressa- gefitinib tablet, coated https://dailymed.nlm[...] 2024-03-31
[4] 웹사이트 Iressa EPAR https://www.ema.euro[...] 2024-03-31
[5] 간행물 The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023) World Health Organization
[6] 웹사이트 First Generic Drug Approvals https://www.fda.gov/[...] 2022-11-28
[7] 논문 EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib 2004-09-01
[8] 논문 Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways 2004-08-01
[9] 논문 Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib http://repository.cs[...] 2004-05-01
[10] 서적 Australian Medicines Handbook Australian Medicines Handbook 2004-01-01
[11] 웹사이트 Gefitinib (marketed as Iressa) Information https://www.fda.gov/[...] 2018-11-03
[12] 논문 Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma 2009-09-01
[13] 논문 First-line treatment of EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer: critical review on study methodology 2014-03-01
[14] 논문 Nationwide Real-world Cohort Study of First-line Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment in Epidermal Growth Factor Receptor-mutated Non-small-cell Lung Cancer https://research.rug[...] 2020-11-01
[15] 논문 Overall survival in advanced epidermal growth factor receptor mutated non-small cell lung cancer using different tyrosine kinase inhibitors in The Netherlands: a retrospective, nationwide registry study 2023-04-01
[16] Media release PHARMAC funds new targeted lung cancer drug http://www.pharmac.g[...] PHARMAC 2012-07-10
[17] 웹사이트 FDA approves targeted therapy for first-line treatment of patients with a type of metastatic lung cancer https://www.fda.gov/[...]
[18] 뉴스 Lung cancer drug 'could help treat ectopic pregnancy' https://www.bbc.co.u[...] 2013-09-09
[19] 논문 Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma 2009-09-01
[20] 서적 Australian Medicines Handbook Australian Medicines Handbook 2004-01-01
[21] 논문 Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer https://www.reposito[...] 2015-09-01
[22] 논문 EGFR T790M: revealing the secrets of a gatekeeper
[23] 논문 The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP 2008-02-01
[24] 논문 Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib 2005-05-01
[25] 논문 MEK/ERK-mediated phosphorylation of Bim is required to ensure survival of T and B lymphocytes during mitogenic stimulation 2009-07-01
[26] 논문 Clinical evaluation of dacomitinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): current perspectives 2019-01-01
[27] 웹사이트 イレッサ錠250 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2015-01-01
[28] 뉴스 Iressa, FDA Approves Drug for Lung Cancer http://www.medicinen[...] MedicineNet.com 2005-06-20
[29] 논문 Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer; ISEL)
[30] 보도자료 GEFITINIB (IRESSA™) MARKETING AUTHORISATION APPLICATION WITHDRAWN IN EU http://www.astrazene[...] AstraZeneca Pharmaceuticals 2005-01-04
[31] 웹사이트 Gefitinib (marketed as Iressa) Information http://www.fda.gov/D[...]
[32] 보도자료 イレッサ、欧州にて非小細胞肺がんを対象に販売承認取得 http://www.astrazene[...] アストラゼネカ ジャパン 2009-07-06
[33] 논문 ZD1839 (Iressa), a novel epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, potently inhibits the growth of EGFR-positive cancer cell lines with or without erbB2 overexpression
[34] 논문 Review. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor
[35] 논문 Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib
[36] 논문 EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy
[37] 논문 Gefitinib. A review of its use in the management of advanced non-small-cell lung cancer
[38] 논문 Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types
[39] 논문 ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a phase I trial
[40] 웹사이트 Iressa Label http://www.accessdat[...] 2011-10-06
[41] 논문 Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer
[42] 논문 Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial
[43] 논문 EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib
[44] 논문 Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence
[45] 논문 Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 1
[46] 논문 Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 2
[47] 논문 Phase III study, V-15-32, of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer
[48] 웹사이트 イレッサ（ゲフィチニブ）アジアにおける進行非小細胞肺がん患者を対象とした大規模臨床試験結果（IPASS） － 欧州臨床腫瘍学会にて発表 － http://www.astrazene[...] アストラゼネカ 2015-06-03
[49] 웹사이트 IPASS試験の最終解析結果から、 イレッサがEGFR遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺がんに対する 有用なファーストライン治療選択肢であることが確認される http://www.astrazene[...] アストラゼネカ 2015-03-23
[50] 논문 Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations
[51] 논문 A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations
[52] 논문 Molecular determinants of the response of glioblastomas to EGFR kinase inhibitors
[53] 논문 Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck
[54] 논문 Phase II trial of gefitinib 250 mg daily in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck
[55] 논문 A phase II trial of gefitinib (Iressa, ZD1839) in stage IV and recurrent renal cell carcinoma
[56] 논문 ゲフィチニブ プロスペクティブ調査（特別調査）結果報告 http://www.iyaku-j.c[...]
[57] 웹사이트 イレッサ錠250プロスペクティブ調査（特別調査）調査報告書について https://www.mhlw.go.[...] 2011-10-06
[58] 웹사이트 非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与および非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスクおよび危険因子を検討するためのコホート内ケースコントロールスタディ 結果報告書 https://www.mhlw.go.[...] 2011-10-06
[59] 논문 肺癌：個別化医療への最先端研究：人種差、性差を考えたゲフィチニブ治療 http://jdream2.jst.g[...]
[60] 뉴스 「薬事行政の根幹」と反発 イレッサ訴訟、強硬姿勢の国 - 中国新聞 http://www.chugoku-n[...] 2011-10
[61] 뉴스 「イレッサ」副作用訴訟、2月25日に初判決 http://www.nikkei.co[...] 2011-10-06
[62] 웹사이트 平成16年(ワ)第25016号外 薬害イレッサ東日本損害賠償請求事件原告最終準備書面(第3分冊) http://iressabengoda[...] 2011-10-06
[63] 보도자료 ゲフィチニブ服用後の急性肺障害・間質性肺炎等に係る副作用報告の報告件数等について https://www.mhlw.go.[...] 厚生労働省 2011-10-06
[64] 뉴스 イレッサ訴訟、国も和解拒否へ http://sankei.jp.msn[...] 2011-10
[65] 뉴스 イレッサ副作用、国の責任否定＝製薬会社に6000万円賠償命令-大阪地裁 http://www.jiji.com/[...] 2011-10
[66] 웹사이트 【イレッサ訴訟】国の「不作為責任」は認めず 大阪地裁「合理性認められる」MSN産経ニュース http://sankei.jp.msn[...]
[67] 웹사이트 東京地裁判決の骨子および要旨 http://iressabengoda[...] 薬害イレッサ弁護団 2012-08-24
[68] 뉴스 イレッサ訴訟、企業の責任認めず　患者側逆転敗訴、大阪高裁 http://www.47news.jp[...] 2012-05-26
[69] 뉴스 原告側が逆転敗訴…イレッサ訴訟控訴審 https://web.archive.[...]
[70] 뉴스 患者側が逆転敗訴　イレッサ訴訟で東京高裁 http://www.nikkei.co[...]
[71] 법원판결 平成24年(受)第293号 損害賠償請求事件 平成25年4月12日 第三小法廷判決 https://web.archive.[...]
[72] 논문 ZD1839 ('Iressa') as an anticancer agent
[73] 논문 ErbB2-targeted therapeutic approaches in human cancer
[74] 논문 Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis
[75] 논문 Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer
[76] 논문 Gefitinib in pretreated non-small-cell lung cancer (NSCLC): analysis of efficacy and correlation with HER2 and epidermal growth factor receptor expression in locally advanced or metastatic NSCLC
[77] 논문 Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain
[78] 논문 EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib
[79] 논문 Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer
[80] 논문 Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome
[81] 논문 Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer


본 사이트는 AI가 위키백과와 뉴스 기사,정부 간행물,학술 논문등을 바탕으로 정보를 가공하여 제공하는 백과사전형 서비스입니다.
모든 문서는 AI에 의해 자동 생성되며, CC BY-SA 4.0 라이선스에 따라 이용할 수 있습니다.
하지만, 위키백과나 뉴스 기사 자체에 오류, 부정확한 정보, 또는 가짜 뉴스가 포함될 수 있으며, AI는 이러한 내용을 완벽하게 걸러내지 못할 수 있습니다.
따라서 제공되는 정보에 일부 오류나 편향이 있을 수 있으므로, 중요한 정보는 반드시 다른 출처를 통해 교차 검증하시기 바랍니다.

문의하기 : help@durumis.com