흑색질
"오늘의AI위키"의 AI를 통해 더욱 풍부하고 폭넓은 지식 경험을 누리세요.
1. 개요
흑색질은 중뇌에 위치한 기저핵의 일부로, 뇌에서 가장 큰 핵 중 하나이다. 망상부와 치밀부로 나뉘며, 운동 조절, 보상 회로, 학습, 중독 등 다양한 뇌 기능에 중요한 역할을 한다. 파킨슨병, 조현병, 다계통 위축증 등 여러 질병과 관련 있으며, 레보도파, MPTP, 암페타민, 코카인 등 다양한 화학 물질의 영향을 받는다. 1784년 펠릭스 빅 다르지르에 의해 처음 발견되었고, 1963년 올레 호르니키에비츠는 흑색질 세포 소실이 선조체 내 도파민 결핍의 원인일 수 있다는 것을 발표했다.
더 읽어볼만한 페이지
- 중간뇌 - 배쪽 피개부
배쪽 피개부는 뇌의 주요 도파민 시스템으로서 보상, 동기 부여, 인지 기능, 약물 의존과 관련된 다양한 뇌 영역에 신경 섬유를 투사하며, 편도체로부터 감정적 정보를 처리하고 회피 및 공포 조건화에 관여하여 약물 중독, 조현병, ADHD와 같은 질환과 관련되는 중요한 역할을 한다. - 중간뇌 - 아래둔덕
아래둔덕은 중뇌에 위치하여 청각 정보를 처리하고 음원 위치 결정 및 반사 작용에 중요한 역할을 하며, 다양한 뇌 영역과 연결되어 소리 분석 등의 기능을 수행한다. - 기저핵 - 측좌핵
측좌핵은 기저핵의 일부인 배쪽 선조체에 위치하며, 겉질과 속질로 구성되어 보상, 쾌락, 중독 등 다양한 기능과 관련이 있고, 임상적 의의를 지닌다. - 기저핵 - 선조체
선조체는 대뇌 기저핵의 가장 큰 구조로, 신선조체와 복측 선조체로 나뉘어 운동, 인지, 보상 등 다양한 기능을 수행하며, 기능 이상은 여러 질병 및 장애와 관련된다.
| 흑색질 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| |
| 라틴어 이름 | substantia nigra |
| 약어 | SN |
| 위치 | 중뇌, 뇌간, 기저핵 |
| 구성 요소 | 흑색질 망상부(SNr), 흑색질 치밀부(SNc) |
| 상세 정보 | |
| 기능 | 운동 조절, 보상, 중독 |
| 관련 질병 | 파킨슨병 |
| 신경 전달 물질 | 도파민 |
| 특징 | 신경멜라닌 함유 |
| 식별 | |
| 그레이 해부학 | '188' |
| 그레이 해부학 단락 | '5' |
| NeuroNames ID | '536' |
| NIF | 흑색질 |
2. 구조
흑색질은 다른 네 개의 핵과 함께 기저핵의 일부이다. 이것은 중뇌에서 가장 큰 핵이며, 대뇌각의 등쪽에 위치한다. 인간은 정중선을 기준으로 양쪽에 하나씩, 총 두 개의 흑색질을 가지고 있다.
SN은 크게 두 부분, 즉 망상부(SNpr)와 치밀부(SNpc)로 나뉜다. 치밀부는 망상부의 안쪽(내측)에 자리 잡고 있다. 때때로 세 번째 영역으로 외측부가 언급되기도 하지만, 일반적으로 망상부의 일부로 간주된다. 흑색질 망상부(SNpr)와 내부 담창구(GPi)는 속섬유막에 의해 분리된다.[4]
2. 1. 흑색질 망상부 (Pars reticulata, SNpr)
흑색질 망상부(Pars reticulata|파르스 레티쿨라타la, SNpr)는 담창구의 내부 분절(GPi)과 구조적, 기능적으로 강한 유사성을 보인다. 이 둘은 속섬유막에 의해 분리되지만, 때때로 동일한 구조의 일부로 간주되기도 한다.[4] 담창구 내부 분절처럼, 흑색질 망상부의 뉴런도 주로 GABA를 신경전달물질로 사용하는 GABA성 뉴런이다.[5][6] 망상부의 뉴런은 흑색질 치밀부(SNpc)에 비해 세포 분포 밀도가 낮으며, 형태적으로는 치밀부의 도파민성 뉴런보다는 담창구의 뉴런과 더 유사하다.흑색질 망상부로 들어오는 주요 입력은 선조체로부터 온다. 선조체로부터의 입력은 직접 경로와 간접 경로 두 가지를 통해 이루어진다. 직접 경로는 선조체의 중간 가시 세포에서 망상부로 직접 연결되는 억제성 GABA 경로이다. 간접 경로는 선조체에서 담창구 외부 분절(GPe)로, GPe에서 시상하핵(STN)으로 이어지는 GABA성 억제 경로와, STN에서 흑색질 망상부로 이어지는 흥분성 글루탐산 경로로 구성된다.[6][7] 따라서 선조체의 직접 경로 활성화는 망상부 뉴런을 억제하고, 간접 경로 활성화는 망상부 뉴런을 흥분시킨다. 이 외에도 담창구 외부 분절로부터 직접적인 GABA 입력과 시상하핵으로부터의 글루탐산 입력을 받는다.
흑색질 망상부는 기저핵의 주요 출력핵 중 하나로 간주된다. 주요 출력 경로는 시상(복외측핵(VA), 복전핵(VL))과 상구, 그리고 다리뇌피개핵 등 뇌간의 일부 영역으로 이어진다.[8] 이 출력 경로는 GABA를 신경전달물질로 사용하며, 이를 통해 시상이나 상구 등의 목표 영역을 억제한다 (흑색질 시상로). 흑색질 망상부의 뉴런은 일반적으로 높은 빈도로 지속적인 발화 활동을 보인다. 선조체로부터 오는 직접 경로의 입력 신호는 망상부 뉴런의 발화를 일시적으로 억제하며, 이는 망상부의 억제성 투사를 받는 목표 영역의 활동을 탈억제시켜 운동 시작에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.
또한, 흑색질 망상부 뉴런의 축삭은 여러 개의 곁가지(collaterals)를 내어 흑색질 치밀부와 망상부 내부에 분포하는데, 이를 통해 흑색질 치밀부(SNpc)의 도파민 활성을 조절할 가능성이 있다.[9]
2. 2. 흑색질 치밀부 (Pars compacta, SNpc)
'''흑색질 치밀부'''(substantia nigra pars compacta||SNceng)는 사람의 뇌에서 뉴로멜라닌 색소를 함유한 뉴런이 많이 존재하여 검은색을 띤다. 그러나 노화가 진행됨에 따라 뉴로멜라닌의 양은 감소한다. 뉴로멜라닌은 도파(히드록시페닐알라닌)가 중합된 것으로, 이 색소 침착은 뇌 절편에서 뚜렷한 검은 반점으로 관찰되며, 이것이 '흑색질'이라는 이름의 유래가 되었다.
흑색질 치밀부의 많은 뉴런은 도파민 작용성이며 (A9 세포 집단[64]), 특히 굵고 긴 수상돌기를 가진다. 복측(배쪽) 방향으로 뻗어 나가는 수상돌기는 흑색질 치밀부의 경계를 넘어 망상부 안까지 깊숙이 침투한다.
흑색질 치밀부 자체는 '''배쪽 층'''(Ventral Tier||A9veng)과 칼빈딘(calbindineng) 양성[65]인 '''등쪽 층'''(Dorsal Tier||A9deng)으로 구분된다. 등쪽 층(A9d)은 복측 피개야 (VTA; A10 세포 집단) 및 적핵 후부 (RRF; A8 세포 집단)와 밀접한 관련이 있다[66].
치밀부의 도파민성 뉴런의 긴 수상돌기는 GABA 작용성의 선조체로부터 입력을 받는다. 또한, 치밀부 뉴런은 망상부에 있는 GABA 작용성 뉴런의 축삭 측지로부터 억제성 입력을 받는다[67]. 이 뉴런들은 축삭을 '''흑색질선조체로'''를 따라 선조체로 투사하며, 신경 전달 물질인 도파민을 분비한다. 도파민성 축삭은 다른 기저핵 구성 요소들에도 투사하는데, 여기에는 담창구[68], 흑색질 망상부, 시상하핵[69] 등이 포함된다.
3. 기능
흑색질은 뇌 기능에서 매우 중요한 역할을 담당하며, 특히 안구 운동, 운동 계획, 보상 회로, 학습, 중독과 같은 다양한 과정에 관여한다.[10] 흑색질의 많은 기능은 선조체라는 뇌 영역을 통해 이루어진다. 흑색선조체 경로를 통해 선조체로 전달되는 흑색질의 도파민성 신호는 선조체의 기능과 밀접하게 연결되어 있다.[10]
흑색질과 선조체는 서로 깊은 영향을 주고받는다. 예를 들어, 흑색질을 전기적으로 자극한다고 해서 직접적인 움직임이 일어나지는 않는다. 하지만 파킨슨병처럼 흑색질의 신경세포가 손상되면 운동 능력에 심각한 문제가 발생하는 것을 통해, 흑색질이 운동 조절에 간접적으로 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 선조체를 통한 기능 외에도, 흑색질은 뇌의 여러 다른 영역에 GABA라는 신경전달물질을 통해 억제 신호를 보내는 중요한 역할을 한다.
흑색질의 도파민성 뉴런은 단순히 운동 제어에만 관여하는 것이 아니라, 학습 과정에서도 중요한 역할을 한다. 특히 어떤 행동이 음식이나 성관계와 같은 보상으로 이어질지 예측하고 학습하는 데 관여하는 것으로 생각된다.[70] 이 뉴런들은 예상보다 큰 보상을 얻었을 때 활발하게 반응하며(이를 '''보상 예측 오차 신호'''라고 한다), 이는 습관이나 절차 기억 형성에 기여하는 것으로 추정된다.[70]
또한, 코카인과 같은 많은 중독성 약물은 흑색질의 도파민 시스템을 자극하여 강력한 보상 반응을 일으키기 때문에 약물 중독의 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
3. 1. 흑색질 망상부 (Pars reticulata, SNpr)
'''흑색질 망상부'''(substantia nigra pars reticulata|la, SNpr)는 GABA 작용성 뉴런을 고밀도로 포함하는 신경핵으로,[5][6] 담창구 내절과 함께 대뇌 기저핵의 주요 출력 핵 중 하나로 간주된다. 이곳의 뉴런들은 고빈도로 지속적인 활동 전위를 자발적으로 발생시키는 특징이 있다. 흑색질 망상부는 구조적으로나 기능적으로 밖둔구(담창구 외절)의 내부 부분과 매우 유사하여, 때로는 속섬유막에 의해 분리된 동일 구조의 일부로 여겨지기도 한다. 망상부 뉴런은 치밀부에 비해 세포 분포 밀도가 낮으며, 형태적으로는 치밀부의 도파민 작용성 뉴런보다 창백핵의 뉴런과 더 유사하다.이 영역은 기저핵에서 처리된 최종 신호를 시상과 상구로 전달하는 중요한 처리 센터 역할을 한다. 망상부의 GABA성 뉴런은 자발적으로 활동 전위를 발생시키는데, 예를 들어 쥐의 경우 그 빈도는 약 25Hz에 달한다.[11] 이러한 지속적인 신경 활동은 기저핵의 표적 영역을 억제하는 역할을 하며, 이 억제가 일시적으로 감소(탈억제)하는 것이 운동을 시작하는 데 중요한 기전으로 여겨진다.[12] 선조체로부터 오는 직접 경로의 GABA성 입력은 망상부의 활동을 일시적으로 억제하여, 결과적으로 망상부의 투사 대상(예: 시상)의 활동을 촉진시킨다.
시상하핵은 망상부 뉴런에 흥분성 글루탐산 입력을 제공하여 자발적 활동 전위의 발화 속도를 조절한다. 그러나 시상하핵에 병변이 생겨도 망상부의 발화율은 약 20% 정도만 감소하는데, 이는 망상부 자체적으로 활동 전위를 생성하는 능력이 상당 부분 자율적임을 시사한다.[13] 또한, 망상부는 축삭 측지를 통해 치밀부의 도파민성 뉴런 활성을 억제하기도 하지만, 이 연결의 구체적인 기능적 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.
흑색질 망상부는 특히 사카데 눈 운동 조절에 중요한 역할을 한다. 망상부에서 상구로 투사되는 GABA성 뉴런들은 높은 수준의 지속적인 억제 신호를 보내며, 이 억제가 일시적으로 해제될 때 사카데 운동이 일어난다.[14] 꼬리핵에서 상구로 직접 투사되는 경로 역시 사카데 눈 운동 조절에 관여한다.
| 구분 | 출처/대상 | 신경전달물질 | 주요 경로 | 기능적 영향 |
|---|---|---|---|---|
| 주요 입력 | 선조체 | GABA | 직접로 | 망상부 활동 억제 |
| 담창구 외절 | GABA | 간접로 | 망상부 활동 조절 (복잡) | |
| 시상하핵 | 글루탐산 | - | 망상부 활동 흥분 (발화 속도 조절) | |
| 주요 출력 | 시상 (VA 핵 등) | GABA | - | 시상 활동 억제 (운동 조절) |
| 상구 | GABA | - | 상구 활동 억제 (눈 운동 조절) | |
| 다리뇌피개핵 | GABA | - | 뇌간 운동 조절 | |
| 흑색질 치밀부 | GABA | 축삭 측지 | 도파민 뉴런 활동 억제 (기능 불명확) |
흑색질 망상부 뉴런의 발화 패턴(단일 스파이크 또는 버스트 발화 등)에 변화가 생기는 것은 파킨슨병[15]이나 간질[16]과 같은 신경계 질환과 관련이 있는 것으로 보고된다.
3. 2. 흑색질 치밀부 (Pars compacta, SNpc)
'''흑색질 치밀부'''(substantia nigra pars compactalat, SNc)는 사람의 뇌에서 뉴로멜라닌 색소를 함유한 뉴런(신경세포)이 많이 존재하여 검은색을 띤다. 하지만 나이가 들면서 뉴로멜라닌의 양은 감소한다. 뉴로멜라닌은 도파(L-DOPA)가 중합된 것으로, 이 색소 침착 때문에 뇌 절편에서 뚜렷한 검은 반점으로 보여 '흑색질'이라는 이름이 붙었다. 이곳의 많은 뉴런은 도파민을 분비하는 도파민성 뉴런(A9 세포 집단[64])이며, 특히 굵고 긴 수상돌기를 가진다. 이 수상돌기 중 일부는 복측(배쪽) 방향으로 뻗어 흑색질 망상부 안으로 깊숙이 침투한다.흑색질 치밀부와 유사한 도파민성 뉴런은 수는 더 적지만 중뇌 안에서 흑색질보다 더 안쪽 및 뒤쪽으로 연속적으로 분포하는데, 이 영역들은 '''복측 피개야'''(ventral tegmental areaeng, VTA; A10 세포 집단[64]) 및 '''적핵 후부'''(retrorubral fieldeng, RRF; A8 세포 집단[64])로 불린다.
흑색질 치밀부 자체는 복측부(Ventral Tier, A9v)와, 칼빈딘(calbindin)이라는 단백질이 양성 반응을 보이는[65] 배측부(Dorsal Tier, A9d)로 나뉜다. 배측부 A9d는 A8 및 A10 영역과 서로 관련이 깊다.[66] 치밀부의 도파민성 뉴런은 긴 수상돌기를 통해 선조체에서 오는 GABA 작용성 입력을 받는다. 또한, 흑색질 망상부에 있는 GABA 작용성 뉴런의 축삭 측지(axon collateral)로부터 억제성 입력을 받는다.[67] 이 뉴런들은 축삭을 '''흑색선조체 경로'''를 따라 선조체로 투사하여 신경전달물질인 도파민을 분비한다. 도파민성 축삭은 창백핵[68], 흑색질 망상부, 시상하핵[69] 등 다른 기저핵 구성 요소들에도 신호를 보낸다.
흑색질 치밀부의 주요 기능 중 하나는 운동 조절이다.[17] 하지만 이 역할은 간접적이다. 흑색질을 직접 전기적으로 자극해도 움직임이 일어나지 않는데, 이는 흑색질의 운동 영향이 선조체를 통해 매개되기 때문이다. 흑색질 치밀부는 선조체를 흥분시키는 D1 경로를 통해 선조체에 흥분성 신호를 보낸다. 이는 결과적으로 GABA가 담창구(globus pallidus)에 방출되도록 하여, 시상 핵에 대한 억제 효과를 줄인다. 이로 인해 시상에서 대뇌 피질로 가는 경로(시상피질 경로)가 흥분되어 운동 신호가 피질로 전달되고 움직임이 시작될 수 있게 된다. 파킨슨병 환자에게서는 이 과정이 원활하지 않다. 흑색질 치밀부 신경세포의 손실은 움직임에 큰 영향을 미치며, 이는 파킨슨병의 주요 증상으로 나타난다. 흑색질 치밀부의 운동 역할은 특히 미세 운동 조절과 관련될 수 있으며, 이 부위에 손상이 있는 동물 모델 연구에서 확인되었다.[18]
흑색질 치밀부는 자극에 대한 학습된 반응에도 중요한 역할을 한다. 영장류 연구에 따르면, 새로운 자극이 제시될 때 흑색질선조체 경로의 도파민성 뉴런 활동이 증가한다.[19] 이 활동은 자극이 반복되면 감소하지만,[19] 보상과 같이 행동적으로 중요한 자극이 주어지면 도파민성 뉴런은 계속 활성화된다. 특히 복측 피개 영역(VTA)에서 전전두피질(중피질 경로) 및 측좌핵(중변연계 경로)으로 가는 도파민성 경로는 보상, 쾌락, 중독 행동과 밀접하게 연관되어 있다.
흑색질 치밀부 도파민 뉴런의 기능은 복잡하다. 처음 생각했던 것처럼 운동 제어에 직접 관여하는 것이 아니라, "새롭고 예상치 못한 자극, 보상을 예측하게 하는 자극이 없을 때의 1차 보상, 그리고 학습 중에 활성화된다"고 알려져 있다.[70] 도파민 뉴런은 어떤 행동이 음식이나 성관계와 같은 보상을 가져올지 예측하는 학습 과정에 관여하는 것으로 생각된다. 특히, 예측했던 것보다 보상이 클 때 도파민 뉴런이 발화하는데, 이는 '보상 예측 오차 신호'로 불린다. 이 신호는 강화 학습 이론의 TD 오차 신호와 유사하여, 기저핵의 신경 회로에서 강화 학습이 이루어진다는 가설의 중요한 근거가 된다. 이 보상 예측 오차 신호는 행동의 기대값을 갱신하고, 습관 형성이나 절차 기억 형성에 기여하는 것으로 추정된다. 도파민 뉴런의 발화는 투사 대상인 선조체에서 도파민 방출을 유발하며, 이는 선조체 뉴런의 D1 및 D2 수용체에 작용한다. 코카인과 같은 많은 남용 약물은 이 보상 반응을 인위적으로 자극하여 약물 중독을 유발하는 것으로 여겨진다.
또한 흑색질 치밀부는 공간 학습, 즉 환경과 공간에서의 위치에 대한 정보를 처리하는 데 중요하다. 이 부위에 병변이 생기면 동일한 움직임을 반복하는 학습에 결함이 나타나며,[20] 일부 연구는 흑색질 치밀부가 전통적으로 공간 기억이나 에피소드 기억을 담당한다고 알려진 해마와는 비교적 독립적으로 작동하는, 배쪽 선조체 의존적인 반응 기반 기억 시스템에 관여함을 시사한다.[21]
흑색질 치밀부는 시간 처리에도 중요한 역할을 하며, 시간 간격을 판단하거나 재현할 때 활성화된다. 이 부위의 병변은 시간 지각 능력에 결함을 유발한다.[22] 최근에는 흑색질 치밀부가 수면-각성 주기를 조절하는 데 관여한다는 증거가 제시되고 있다.[23] 이는 파킨슨병 환자에게서 흔히 보고되는 불면증이나 렘 수면 행동 장애와 같은 증상과 관련이 있을 수 있다. 운동 조절에 영향을 미치지 않을 정도의 부분적인 도파민 결핍이라도 수면-각성 주기에 장애를 일으킬 수 있으며, 특히 깨어 있는 동안 해마 등에서 렘 수면과 유사한 신경 활동 패턴이 나타나는 현상을 유발할 수 있다.[24]
4. 임상적 의의
흑색질은 파킨슨증 및 파킨슨병을 포함한 여러 질병 및 증후군의 발생과 밀접한 관련이 있다. 특히 흑색질 치밀부(SNpc)에 있는 도파민성 뉴런의 변성은 파킨슨병의 주요 병리로 알려져 있다. 대부분의 파킨슨병은 도파민 작용성 뉴런이 사멸하는 정확한 원인이 밝혀지지 않았지만, 일부는 유전적 요인이나 뇌염과 같은 바이러스 감염, MPTP와 같은 특정 화학 물질 노출에 의해 유발되기도 한다.
또한, 도파민 작용성 뉴런의 병리학적 변화는 조현병이나 우울증에서 나타나는 정신 운동 지연 현상과 관련이 있을 수 있다.
한편, 흑색질의 특정 부위(좌측)에 고주파 자극을 가하면 일시적으로 급성 우울증 증상이 나타날 수 있다는 연구 결과도 있다.[25]
4. 1. 파킨슨병 (Parkinson's disease)
파킨슨병은 흑색질 치밀부(SNpc)에 있는 도파민성 신경 세포가 죽어가는 것을 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환이다. 파킨슨병의 주요 증상으로는 진전, 운동 불능증, 운동 완만증, 경직 등이 있다.[26] 다른 증상으로는 자세 장애, 피로, 수면 이상, 우울한 기분 등이 있다.[27]
흑색질 치밀부의 도파민성 신경 세포가 사멸하는 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 그러나 몇 가지 요인이 이 세포들의 취약성에 기여하는 것으로 알려져 있다. 첫째, 도파민성 신경 세포는 미토콘드리아 복합체 1 기능에 이상을 보일 수 있으며, 이는 알파-시누클레인 단백질의 응집을 유발하여 단백질 처리 과정에 문제를 일으키고 결국 신경 세포 사멸로 이어질 수 있다.[28] 둘째, 흑색질 치밀부의 도파민성 신경 세포는 다른 부위의 도파민성 신경 세포에 비해 세포 내 칼슘 이온 수송에 관여하는 단백질인 칼빈딘을 적게 함유하고 있다.[29] 세포 내 칼슘 농도가 과도하게 높아지면 독성을 나타낼 수 있는데, 칼빈딘 부족은 흑색질 치밀부 세포가 파킨슨병에서 다른 뇌 영역(예: 배쪽 피개 영역)보다 더 큰 손상을 입는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.
신경 세포 사멸의 원인과 관계없이, 흑색질 치밀부는 상당한 적응 능력(가소성)을 가지고 있다. 일반적으로 도파민성 신경 세포의 30% 이상이 손실되기 전까지는 파킨슨병 증상이 뚜렷하게 나타나지 않는다.[30] 이러한 적응 능력의 상당 부분은 신경 화학적 수준에서 일어나는데, 예를 들어 도파민 수송 시스템의 속도가 느려져 도파민이 시냅스에 더 오래 머무르게 된다.[31]
2010년 Menke 등의 연구에서는 확산 텐서 영상과 T1 매핑 기법을 사용하여 파킨슨병 환자와 건강한 사람의 흑색질 치밀부(SNpc) 및 흑색질 망상부(SNpr)의 부피 차이를 비교했다. 연구 결과, 파킨슨병 환자들은 일관되게 흑색질 망상부, 특히 흑색질 전체의 부피가 더 작다는 것이 밝혀졌다. 흑색질 망상부는 후부 시상, 배쪽 시상 및 특히 운동 피질과 연결되어 있으므로, 이 영역의 부피 감소가 파킨슨병 환자에게 나타나는 운동 장애, 특히 진전과 같은 통제되지 않는 움직임의 원인이 될 수 있다고 연구자들은 제안했다.[32]
나이가 들어감에 따라 흑색질 치밀부에서 발생하는 산화 스트레스와 그로 인한 손상은 파킨슨병 발병 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.[33] 산화 스트레스로 인해 발생하는 DNA 손상은 알파-시누클레인에 의해 조절되는 과정을 통해 DNA 복구될 수 있다.[34] 알파-시누클레인은 흑색질에서 발현되지만, 루이 소체를 포함하는 신경 세포에서는 이 단백질의 DNA 복구 기능이 손상된 것으로 보인다.[1] 이러한 기능 손실은 결국 세포 사멸로 이어질 수 있다.[35][36][37]
흑색질 치밀부 뉴런의 변성이 파킨슨병의 주된 병리로 여겨진다. 일부 유전성 파킨슨병 사례도 존재하지만, 대부분의 경우 도파민 작용성 뉴런이 사멸하는 근본적인 이유는 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 파킨슨 증상은 뇌염과 같은 바이러스 감염이나 MPTP와 같은 특정 화학 물질 노출에 의해서도 유발될 수 있다. 또한, 도파민 작용성 뉴런의 병리학적 변화는 조현병이나 우울증에서 때때로 관찰되는 정신 운동 지연 현상과도 관련이 있을 것으로 추정된다.
4. 2. 조현병 (Schizophrenia)
높은 수준의 도파민이 조현병 발달과 관련되어 있다는 도파민 가설이 오랫동안 제기되어 왔다.[38] 그러나 이 가설을 둘러싼 논쟁은 오늘날까지 계속되고 있다. 이러한 논란에도 불구하고, 도파민 길항제는 조현병의 표준적이고 성공적인 치료법으로 남아 있다. 1세대(전형적) 항정신병 약물인 부티로페논, 페노티아진, 티옥산텐 등이 있으며, 최근에는 2세대(비정형) 항정신병 약물인 클로자핀, 팔리페리돈 등으로 대체되는 추세이다. 이 약물들은 일반적으로 도파민 생성 신경 자체보다는 시냅스 후 뉴런의 수용체에 작용한다.도파민 가설을 뒷받침하는 비약리학적 증거로는 흑색질 치밀부의 구조적 변화, 예를 들어 시냅스 말단 크기 감소 등이 있다.[39] 또한 흑색질에서 NMDA 수용체 발현 증가와 디스빈딘 발현 감소 같은 변화도 관찰된다. NMDA 수용체 증가는 조현병에서 글루탐산-도파민 상호작용의 관련성을 시사할 수 있다. 조현병과 연관된 디스빈딘은 도파민 방출을 조절할 수 있으며, 흑색질에서의 낮은 디스빈딘 발현은 조현병 발병에 중요할 수 있다.[40] 도파민 신경세포의 병리학적 변화는 조현병이나 우울증에서 때때로 나타나는 정신 운동 지연과도 관련이 있는 것으로 여겨진다.
조현병 환자의 뇌에서 나타나는 흑색질의 변화를 바탕으로, 신경 멜라닌 특이적 영상과 같은 특정 영상 기술을 이용해 흑색질에서 조현병의 생리적 징후를 감지할 수 있을 가능성이 제기된다.[41]
4. 3. 나무 가슴 증후군 (Wooden Chest Syndrome)
나무 가슴 증후군, 또는 펜타닐 흉벽 경직 증후군이라고도 불리는 이 질환은 펜타닐, 설펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐과 같은 합성 오피오이드 계열 약물의 드문 부작용이다. 이 증후군은 전반적인 골격근의 근육 긴장도가 비정상적으로 증가하는 특징을 보인다. 발생 기전은 정확히 밝혀지지 않았지만, 흑색질과 선조체에 있는 신경 세포에서 도파민 방출이 증가하고 GABA 방출이 감소하여 발생하는 것으로 추정된다. 이러한 근육 경직 효과는 특히 가슴벽 근육에서 두드러지게 나타나며, 이로 인해 환기 장애를 유발할 수 있다. 나무 가슴 증후군은 주로 해당 약물을 정맥 내로 신속하고 고용량으로 투여하는 마취 상태에서 가장 흔하게 관찰된다.4. 4. 다계통 위축증 (Multiple system atrophy)
다계통 위축증은 선조체 및 흑색질의 신경 퇴행을 특징으로 하며, 이전에는 ''선조체흑색 변성''이라고 불렸다.5. 흑색질의 화학적 변형
흑색질의 화학적 조작 및 변형은 신경약리학 및 독성학 분야에서 중요한 연구 주제이다. 레보도파나 MPTP와 같은 특정 화합물들은 파킨슨병의 치료나 연구 과정에서 흑색질에 직접적인 영향을 미치며, 이 외에도 다양한 약물이 흑색질 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
5. 1. 암페타민 (Amphetamine) 및 미량 아민 (Trace amines)
연구에 따르면, 특정 뇌 영역에서 암페타민과 미량 아민은 시냅스 틈새에서 도파민의 농도를 증가시켜, 시냅스 후 뉴런의 반응을 높이는 것으로 나타났다.[45] 암페타민과 미량 아민이 도파민 농도에 영향을 미치는 다양한 메커니즘은 광범위하게 연구되었으며, 도파민 수송체(DAT)와 소포 모노아민 수송체 2(VMAT2) 모두 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.[45][46][47]암페타민은 도파민 및 미량 아민과 구조적으로 유사하다. 그 결과, 암페타민은 도파민 수송체(DAT)를 통해 뿐만 아니라 신경 막을 직접 확산하여 시냅스 전 뉴런에 들어갈 수 있다.[45] 시냅스 전 뉴런에 들어가면 암페타민과 미량 아민은 TAAR1을 활성화시키고, 이는 단백질 키나아제 신호를 통해 도파민 유출, 인산화 의존적 도파민 수송체(DAT) 내재화, 그리고 비경쟁적 재흡수 억제를 유도한다.[45][48] 암페타민과 미량 아민의 유사성 때문에, 암페타민은 모노아민 수송체의 기질이기도 하다. 그 결과, 암페타민은 도파민 및 기타 모노아민과의 흡수를 경쟁함으로써 (경쟁적으로) 재흡수를 억제한다.[45]
또한, 암페타민과 미량 아민은 신경 소포 모노아민 수송체인 소포 모노아민 수송체 2(VMAT2)의 기질이다.[47] 암페타민이 소포 모노아민 수송체 2(VMAT2)에 의해 흡수되면, 소포는 도파민 분자를 세포질로 방출(유출)한다.
5. 2. 코카인 (Cocaine)
코카인은 인간 뇌에서 도파민 재흡수를 억제하는 방식으로 작용한다.[49] 도파민은 보상 시스템에 중요한 신경전달물질이기 때문에, 이러한 작용 기전은 코카인의 강력한 중독성을 설명해준다. 다만 코카인은 흑색질보다 복측 피개 영역의 도파민성 뉴런에서 더 활발하게 작용하는 경향이 있다.코카인 투여는 흑색질의 대사를 증가시키며, 이는 코카인 사용자에게서 관찰되는 운동 기능의 변화와 관련이 있을 수 있다.[50] 또한 코카인에 의한 도파민 재흡수 억제는 흑색질 치밀부 뉴런의 자발적인 활동 전위 발생을 억제하는 효과도 가진다.[51]
코카인이 도파민 재흡수를 억제하는 구체적인 방식은 도파민 수송체(DAT) 단백질에 직접 결합하는 것이다. 연구에 따르면 코카인은 DAT mRNA의 수치를 감소시킬 수도 있는데,[52] 이는 코카인이 유전자 발현 과정에 직접 간섭하기보다는 도파민 수용체를 차단함으로써 나타나는 간접적인 효과일 가능성이 높다.[1]
흑색질의 기능을 조절하는 것은 코카인 중독 치료의 한 가지 가능성으로 제시된다. 코카인에 의존하는 쥐를 대상으로 한 실험에서, 뇌에 삽입된 캐뉼라를 통해 흑색질의 활동을 억제하자 코카인 중독의 재발률이 현저히 감소하는 결과가 나타났다.[53]
흑색질 치밀부의 도파민성 뉴런은 단순히 운동 제어에만 관여하는 것이 아니라, 보상 예측 및 학습 과정에서도 중요한 역할을 한다. 이 뉴런들은 예상치 못한 새로운 자극이나 기대 이상의 보상이 주어졌을 때 활성화되며,[70] 이는 특정 행동과 보상 사이의 연관성을 학습하는 데 기여하는 것으로 생각된다. 특히 도파민 뉴런은 '보상 예측 오차 신호'를 전달하는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 이는 강화 학습 이론과도 연결된다. 코카인과 같은 약물 중독을 유발하는 약물들은 바로 이 보상 시스템을 비정상적으로 자극하여 의존성을 형성하는 것으로 이해된다.
5. 3. 레보도파 (Levodopa)
흑색질은 파킨슨병 치료를 위한 화학 요법의 표적이 된다. 레보도파(일반적으로 L-DOPA로 불림)는 도파민의 전구체로, 도파민과 L-DOPA의 신경독성에 대한 논란에도 불구하고 파킨슨병에 가장 흔하게 처방되는 약물이다.[54] 이 약물은 파킨슨병 초기 환자 치료에 특히 효과적이지만, 시간이 지남에 따라 효능이 떨어진다.[55]레보도파는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다. 이를 통해 흑색질 내 도파민 수치를 증가시켜 파킨슨병의 증상을 완화시킨다. 그러나 레보도파 치료는 파킨슨병의 근본 원인인 흑색질 내 도파민성 신경세포의 사멸을 막는 것이 아니라, 증상인 낮은 도파민 수치를 조절하는 대증요법이라는 한계가 있다.
5. 4. MPTP
MPTP는 뇌의 도파민성 세포, 특히 흑색질에 특이적으로 작용하는 신경독이다. 1982년 미국 캘리포니아에서 헤로인 사용자들이 MPTP에 오염된 MPPP를 사용한 후 파킨슨병과 유사한 증상을 보이면서 주목받게 되었다. 이들은 심한 경직 상태를 보이며 거의 움직이지 못했지만, 레보도파 치료에는 반응을 보였다. 그러나 파킨슨병 유사 증상이 완전히 완화되었다는 보고는 없었으며, 이는 도파민성 뉴런이 비가역적으로 손상되었음을 시사한다.[56] MPTP의 작용 기전은 미토콘드리아 기능 장애, 즉 대사 장애 및 자유 라디칼 생성과 관련이 있는 것으로 추정된다.[57]이후 MPTP는 파킨슨병을 유발하는 효과가 있는지 동물 모델에서 시험되었고, 특히 영장류에서 성공적인 결과를 얻었다. MPTP는 영장류에게 운동불능증, 경직, 떨림 등을 유발했으며, 이러한 신경독성은 흑색질 치밀부에 매우 특이적으로 나타났다.[58] 설치류와 같은 다른 동물에서는 MPTP로 파킨슨병을 유도하는 것이 불완전하거나, 영장류보다 훨씬 더 높은 용량을 더 자주 투여해야 한다. 현재 MPTP는 동물 모델에서 파킨슨병을 유도하는 데 가장 널리 사용되는 방법이다.[57][59]
흑색질 치밀부 뉴런의 변성은 파킨슨병의 주요 원인으로 여겨진다. 대부분의 파킨슨병 사례에서 도파민성 뉴런이 사멸하는 이유는 명확히 밝혀지지 않았지만, 뇌염과 같은 바이러스 감염이나 MPTP와 같은 특정 화학 물질에 의해 파킨슨 증상이 유발될 수 있다.
6. 역사
흑색질은 1784년 펠릭스 빅 다르지르에 의해 발견되었으며,[60] 사무엘 토마스 폰 쉠머링은 1791년에 이 구조에 대해 언급했다.[61] 흑색질 망상부와 치밀부의 구분은 1910년 Sano에 의해 처음 제안되었다.[62] 1963년, 올레 호르니키에비치는 "흑색질 세포 소실(파킨슨병 환자)이 선조체 내 도파민 결핍의 원인일 수 있다"는 관찰 결과를 내렸다.[63]
참조
[1]
논문
Neuromelanin synthesis in rat and human substantia nigra
[2]
논문
Parkin cleaves intracellular alpha-synuclein inclusions via the activation of calpain
2003-10
[3]
간행물
Basal Ganglia: Internal Organization
http://www.sciencedi[...]
Academic Press
2020-09-07
[4]
서적
Handbook of Basal Ganglia Structure and Function, Second Edition
[5]
논문
Substantia nigra pars reticulata GABA is involved in the regulation of operant lever pressing: pharmacological and microdialysis studies
https://linkinghub.e[...]
2003-07
[6]
논문
Intrinsic and integrative properties of substantia nigra pars reticulata neurons
2011-12
[7]
논문
Efferent projections of the subthalamic nucleus: an autoradiographic study in monkey and cat
1978-07
[8]
논문
Nigrothalamic projections in the monkey demonstrated by autoradiographic technics
1976-02
[9]
논문
Neuronal interactions in the substantia nigra pars reticulata through axon collaterals of the projection neurons. An electrophysiological and morphological study
[10]
논문
Dopaminergic modulation of neuronal excitability in the striatum and nucleus accumbens
[11]
논문
Subregional changes in discharge rate, pattern, and drug sensitivity of putative GABAergic nigral neurons in the kindling model of epilepsy
2004-11
[12]
논문
Role of primate substantia nigra pars reticulata in reward-oriented saccadic eye movement
2002-03
[13]
논문
Subthalamic nucleus lesions alter basal and dopamine agonist stimulated electrophysiological output from the rat basal ganglia
2004-11
[14]
논문
Visual and oculomotor functions of monkey substantia nigra pars reticulata. III. Memory-contingent visual and saccade responses
1983-05
[15]
논문
Substantia nigra pars reticulata units in 6-hydroxydopamine-lesioned rats: responses to striatal D2 dopamine receptor stimulation and subthalamic lesions
2000-01
[16]
논문
Single-unit analysis of substantia nigra pars reticulata neurons in freely behaving rats with genetic absence epilepsy
2003-12
[17]
논문
Pars compacta of the substantia nigra modulates motor activity but is not involved importantly in regulating food and water intake
1980-08
[18]
논문
Differential behavioral effects of partial bilateral lesions of ventral tegmental area or substantia nigra pars compacta in rats
2008-06
[19]
논문
Responses of monkey dopamine neurons during learning of behavioral reactions
1992-01
[20]
논문
Place learning strategy of substantia nigra pars compacta-lesioned rats
2006-12
[21]
논문
Evidence for the substantia nigra pars compacta as an essential component of a memory system independent of the hippocampal memory system
2003-05
[22]
논문
Neuropsychological mechanisms of interval timing behavior
2000-01
[23]
논문
The role of the substantia nigra pars compacta in regulating sleep patterns in rats
2007-06
[24]
논문
Dopaminergic control of sleep-wake states
2006-10
[25]
논문
Transient Acute Depression Induced by High-Frequency Deep-Brain Stimulation
1999-05-13
[26]
논문
Parkinson's disease: clinical features and diagnosis
2008-04
[27]
논문
Nonmotor complications in Parkinson's disease
[28]
논문
Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease
2003-10
[29]
논문
Midbrain dopaminergic neurons in the mouse that contain calbindin-D28k exhibit reduced vulnerability to MPTP-induced neurodegeneration
1996-12
[30]
논문
Early Degeneration of Both Dopaminergic and Serotonergic Axons – A Common Mechanism in Parkinson's Disease
[31]
인터뷰
Interview. Yoland Smith, PhD
2014-01
[32]
논문
Connectivity-based segmentation of the substantia nigra in human and its implications in Parkinson's disease
2010-10
[33]
논문
Oxidative stress in the aging substantia nigra and the etiology of Parkinson's disease
2019-12
[34]
논문
Alpha-synuclein is a DNA binding protein that modulates DNA repair with implications for Lewy body disorders
2019-07-29
[35]
논문
Melanin: a unifying theory of disease as exemplified by Parkinson's, Alzheimer's, and Lewy body dementia
2023-09-29
[36]
논문
Inflammasome inhibition prevents α-synuclein pathology and dopaminergic neurodegeneration in mice
2018-10-31
[37]
논문
α-Synuclein induces Th17 differentiation and impairs the function and stability of Tregs by promoting RORC transcription in Parkinson's disease
https://linkinghub.e[...]
2023-02-01
[38]
서적
Neuropsychopharmacology, Proceedings Fifth Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum
[39]
논문
Synaptic contacts in schizophrenia: studies using immunocytochemical identification of dopaminergic neurons
[40]
논문
Hyperactivation of midbrain dopaminergic system in schizophrenia could be attributed to the down-regulation of dysbindin
2006-06
[41]
논문
Use of neuromelanin-sensitive MRI to distinguish schizophrenic and depressive patients and healthy individuals based on signal alterations in the substantia nigra and locus ceruleus
2008-09
[42]
논문
Wooden Chest syndrome: The atypical pharmacology of fentanyl overdose
2021-12
[43]
논문
Wooden chest syndrome: A curious case of fentanyl induced rigidity in adults
2022-12
[44]
논문
Wooden Chest Syndrome: A Case Report of Fentanyl-Induced Chest Wall Rigidity
2021-01
[45]
논문
The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity
2011-01
[46]
웹사이트
Amphetamine
http://www.drugbank.[...]
University of Alberta
2013-10-13
[47]
논문
VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse
2011-01
[48]
논문
International Union of Pharmacology. LXXII. Recommendations for trace amine receptor nomenclature
2009-03
[49]
논문
Motor activity and rotational behavior after analogs of cocaine: correlation with dopamine uptake blockade
[50]
서적
Cocaine
Telford Press
[51]
논문
Actions of cocaine on rat dopaminergic neurones in vitro
1990-04
[52]
논문
Quantitation of rat dopamine transporter mRNA: effects of cocaine treatment and withdrawal
1992-09
[53]
논문
The role of dorsal vs ventral striatal pathways in cocaine-seeking behavior after prolonged abstinence in rats
2007-10
[54]
논문
Differential neurotoxicity induced by L-DOPA and dopamine in cultured striatal neurons
1996-12
[55]
논문
Limitations of current Parkinson's disease therapy
[56]
논문
Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis
1983-02
[57]
논문
Neurochemical findings in the MPTP model of Parkinson's disease
[58]
논문
Selective nigral toxicity after systemic administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrine (MPTP) in the squirrel monkey
1984-02
[59]
논문
Relevance of the MPTP primate model in the study of dyskinesia priming mechanisms
2004-07
[60]
논문
Félix Vicq d'Azyr (1746-1794): early founder of neuroanatomy and royal French physician
2011-07
[61]
서적
Neuroanatomical terminology : a lexicon of classical origins and historical foundations.
Oxford University Press
2014
[62]
논문
Beitrag zur vergleichenden Anatomie der Substantia nigra, des Corpus Luysii und der Zona incerta
https://zenodo.org/r[...]
[63]
서적
Parkinson's Disease and Related Disorders
Springer Vienna
2006
[64]
논문
Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons
[65]
논문
Dopaminergic cell group A8 in the monkey: anatomical organization and projections to the striatum
[66]
논문
The substantia nigra and its relations with the striatum in the monkey
[67]
논문
Synaptic connections between pars compacta and pars reticulata neurones: electrophysiological evidence for functional modules within the substantia nigra
[68]
논문
Dopaminergic innervation of the basal ganglia in the squirrel monkey as revealed by tyrosine hydroxylase immunohistochemistry
[69]
논문
Synaptic release of dopamine in the subthalamic nucleus
[70]
논문
Activity of dopamine neurons in the behaving primate
[71]
사전
substantia nigra
https://www.kmle.co.[...]
대한해부학회 의학용어 사전, 대한의협 의학용어 사전
본 사이트는 AI가 위키백과와 뉴스 기사,정부 간행물,학술 논문등을 바탕으로 정보를 가공하여 제공하는 백과사전형 서비스입니다.
모든 문서는 AI에 의해 자동 생성되며, CC BY-SA 4.0 라이선스에 따라 이용할 수 있습니다.
하지만, 위키백과나 뉴스 기사 자체에 오류, 부정확한 정보, 또는 가짜 뉴스가 포함될 수 있으며, AI는 이러한 내용을 완벽하게 걸러내지 못할 수 있습니다.
따라서 제공되는 정보에 일부 오류나 편향이 있을 수 있으므로, 중요한 정보는 반드시 다른 출처를 통해 교차 검증하시기 바랍니다.
문의하기 : help@durumis.com