석신산 탈수소효소

3. 조립 및 성숙

사람 미토콘드리아 석신산 탈수소효소의 모든 소단위체는 핵에서 암호화된다. 번역 후, SDHA 소단위체는 아포효소로 미토콘드리아 기질로 이동한다. 그 후, 첫 번째 단계 중 하나는 FAD 조효소의 공유 결합(공유 플라빈화)이다. 이 과정은 석신산 탈수소효소 조립 인자 2(SDHAF2;^[9] 효모에서는 SDH5, 박테리아에서는 SDHE라고도 함)와 일부 크렙스 회로 중간체에 의해 촉진된다. 푸마르산은 SDHA의 공유 플라빈화를 가장 강력하게 자극한다.^[10] 세균 시스템 연구를 통해 FAD 부착 메커니즘은 퀴논:메티드 중간체를 포함하는 것으로 나타났다.^[11] 미토콘드리아 조립 과정에서 SDHA는 최종 복합체에 삽입되기 전에 석신산 탈수소효소 조립 인자 4(SDHAF4; 효모에서는 SDH8이라고 함)라고 하는 두 번째 조립 인자와 상호 작용한다.^[7]

소단위체 SDHB의 Fe-S 보조 그룹은 단백질 복합체 ISU에 의해 미토콘드리아 기질에서 미리 형성된다. 이 복합체는 또한 성숙 과정에서 SDHB에 철-황 클러스터를 삽입할 수 있는 것으로 생각된다. 연구에 따르면 Fe-S 클러스터 삽입은 SDHA-SDHB 이량체 형성에 앞선다. 이러한 통합에는 SDHB 활성 부위 내 시스테인 잔기의 환원이 필요하다. 환원된 시스테인 잔기와 이미 통합된 Fe-S 클러스터는 모두 ROS 손상에 매우 취약하다. 두 개의 SDH 조립 인자, SDHAF1(SDH6)과 SDHAF3 (효모의 SDH7)은 ROS로 인한 Fe-S 클러스터 손상으로부터 소단위체 또는 이량체 SDHA-SDHB를 보호하는 방식으로 SDHB 성숙에 관여하는 것으로 보인다.^[7]

SDHC 및 SDHD 소단위체로 구성된 소수성 앵커의 조립은 불분명하다. 특히 헴 b 삽입과 그 기능의 경우. 헴 b 보조 그룹은 복합체 II 내 전자 수송 경로의 일부가 아닌 것으로 보인다.^[5] 조효소는 오히려 앵커의 안정성을 유지한다.

4. 반응 메커니즘

석신산 탈수소효소에 의해 촉매되는 화학 반응은 다음과 같다.

: 호박산 + 퀴논 $\backslash rightleftharpoons$ 푸마르산 + 퀴놀

이 반응은 가역적이지만 호기적 조건에서는 일반적으로 오른쪽 방향으로 진행된다. 혐기적 조건에서는 역반응인 푸마르산 환원 효소로 작용할 수도 있지만, 보통은 역반응을 담당하는 전문 복합체가 존재하거나(대장균 등) 혹은 돼지 회충처럼 일부 서브유닛을 교체하는 것이 알려져 있다.^[28]

'''전자 터널링 효과''': 전자는 FAD를 경유하여 석신산으로부터 파생된 후, 터널 효과에 의해 [Fe-S]에서 [3Fe-4S] 클러스터로 중계된다. 이 전자는 그 후 활성 부위의 유비퀴논 분자까지 이동한다.

4. 1. 석신산 산화

4. 2. 전자 전달

4. 3. 유비퀴논 환원

4. 4. 헴의 기능

4. 5. 양성자 이동

5. 분류

석신산 탈수소효소는 막 결합 서브유닛에 주목하여 다음과 같이 5가지 종류로 분류할 수 있다.^[34]

이 외에도, 종자식물의 복합체 II는 7~8개의 서브유닛으로,^[35] 트리파노소마에서는 12개의 서브유닛으로 구성되어 있다.^[36]

6. 억제제

석신산 탈수소효소 억제제(SDHI)는 숙신산 포켓에 결합하는 억제제와 유비퀴논 포켓에 결합하는 억제제, 이렇게 두 가지 종류로 나뉜다. 유비퀴논 유형 억제제에는 카복신과 테노일트리플루오로아세톤이 있다. 숙신산 유사체 억제제에는 합성 화합물 말론산뿐만 아니라 말산 및 옥살아세트산과 같은 TCA 회로 중간체가 포함된다. 실제로 옥살아세트산은 복합체 II의 가장 강력한 억제제 중 하나이다. 일반적인 TCA 회로 중간체가 복합체 II를 억제하는 이유는 완전히 이해되지 않지만, 복합체 I에 의해 매개되는 역전자 전달로 인한 과산화물 생성을 최소화하는 데 보호 역할을 할 수 있다.^[13] 아트페닌 5a는 유비퀴논 결합을 모방하는 매우 강력한 복합체 II 억제제이다.

유비퀴논 유형 억제제는 1960년대부터 농업에서 살균제로 사용되어 왔다. 카복신은 주로 녹병과 ''Rhizoctonia'' 질병과 같은 담자균류에 의해 발생하는 질병을 제어하는 데 사용되었다. 1980년대에는 단순한 벤즈아닐리드가 카복신과 유사한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 베노다닐, 플루토라닐 및 메프로닐을 포함하여 다수가 시판되었다.^[14] 최근에는 보스칼리드, 플루오피람, 플룩사피록사드, 피디플루메토펜 및 세닥산을 포함하여 다양한 식물 병원균에 대한 광범위한 스펙트럼을 가진 다른 화합물들이 개발되었다.^[15][14] 일부 농업적으로 중요한 곰팡이는 새로운 세대의 유비퀴논 유형 억제제에 대해 민감하지 않다.^[16] FRAC는 SDHI에 대한 실무 그룹을 운영하며^[17] 저항성 관리 관행을 권장한다.^[18]

복합체 II 억제제는 살충제 및 살비제로도 사용되며, IRAC 그룹 25에 속한다.^[19]

7. 질병과의 연관성

석신산 탈수소효소는 산화적 인산화와 시트르산 회로 모두에서 기본적인 역할을 하기 때문에 모든 진핵생물에게 필수적이다. 돌연변이나 독소에 의해 석신산 탈수소효소의 기능이 상실되면 다양한 질병이 유발될 수 있다.

석신산 탈수소효소가 시트르산 회로에서 기능 부전을 겪으면, 종양 대사산물인 석신산이 축적되어 종양 발생을 유발할 수 있다. 이는 크롬친화성 세포에서 잘 알려져 있으며, 부신경절종, 신장 세포 암종, 위장관 기질 종양(GISTs)과 같은 신경내분비 종양을 유발한다.^[20] 종양 발생을 유발하는 석신산 탈수소효소 돌연변이에 대한 침투율 데이터는 부족하며, 국제 지침은 모든 보인자에 대한 철저한 검사를 권장한다.^[21] 석신산 탈수소효소 기능 상실 돌연변이에서 부신경절종의 침투율은 불완전하며 아단위체에 따라 다르다. SDHB 돌연변이의 침투율은 8%에서 37% 사이이며, SDHD 돌연변이의 침투율은 38%에서 64% 사이이며 일부 모계 각인 효과가 있다. SDHA 및 SDHC 돌연변이의 침투율은 연구가 부족하지만 1%에서 30% 사이일 가능성이 높다.^[22][23] 포유류 석신산 탈수소효소는 에너지 생성뿐만 아니라 산소 감지 역할도 한다. 결함이 있는 석신산 탈수소효소로 인해 석신산이 축적되면 가성 저산소증과 혈관 신생이 유발될 수 있으며, 이 두 가지 모두 영상 검사에서 부신경절종의 뚜렷한 혈관성 및 특징적인 "소금과 후추" 외관에 기여한다.^[24]

SDHA, SDHB, SDHD, SDHAF1의 이중 대립 유전자 기능 상실 돌연변이나 SDHA의 단일 대립 유전자 기능 상실 돌연변이는 미토콘드리아 복합체 II 결핍을 유발할 수 있다. 산화적 인산화의 이러한 파괴는 Leigh 증후군, 미토콘드리아 뇌병증, 시신경 위축, 근병증 및 다양한 질병을 유발할 수 있다. 이러한 증상은 출생 후 1년 이내 또는 자궁 내 사망에서 성인기에 시작되는 경미한 증상까지 다양할 수 있다.^[25]

헌팅턴병 환자의 사후 뇌에서 석신산 탈수소효소 수치가 감소하는 것이 관찰되었으며, 증상 전 및 증상 헌팅턴병 환자 모두에서 에너지 대사 결함이 확인되었다.^[26]

참조

_[1] 논문 The quaternary structure of the Saccharomyces cerevisiae succinate dehydrogenase. Homology modeling, cofactor docking, and molecular dynamics simulation studies 2004-03
_[2] 웹사이트 Using Histochemistry to Determine Muscle Properties http://muscle.ucsd.e[...] University of California, San Diego 2009-03-04
_[3] 논문 Direct evidence for two distinct forms of the flavoprotein subunit of human mitochondrial complex II (succinate-ubiquinone reductase) 2003-08
_[4] 논문 Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation 2003-01
_[5] 논문 Crystal structure of mitochondrial respiratory membrane protein complex II 2005-07
_[6] 논문 Structural and computational analysis of the quinone-binding site of complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): a mechanism of electron transfer and proton conduction during ubiquinone reduction 2006-03
_[7] 논문 Protein-mediated assembly of succinate dehydrogenase and its cofactors 2014-12
_[8] 논문 The reaction of N-ethylmaleimide at the active site of succinate dehydrogenase 1975-04
_[9] 논문 The roles of SDHAF2 and dicarboxylate in covalent flavinylation of SDHA, the human complex II flavoprotein 2020-09
_[10] 논문 How an assembly factor enhances covalent FAD attachment to the flavoprotein subunit of complex II 2022-10
_[11] 논문 Crystal structure of an assembly intermediate of respiratory Complex II 2018-01
_[12] 논문 The quinone binding site in Escherichia coli succinate dehydrogenase is required for electron transfer to the heme b 2006-10
_[13] 논문 High rates of superoxide production in skeletal-muscle mitochondria respiring on both complex I- and complex II-linked substrates 2008-01
_[14] 서적 Bioactive Carboxylic Compound Classes: Pharmaceuticals and Agrochemicals 2016
_[15] 논문 Progress in understanding molecular mechanisms and evolution of resistance to succinate dehydrogenase inhibiting (SDHI) fungicides in phytopathogenic fungi
_[16] 간행물 Differences between the succinate dehydrogenase sequences of isopyrazam sensitive Zymoseptoria tritici and insensitive Fusarium graminearum strains 2013-01
_[17] 웹사이트 SDHI Fungicides Working Group http://www.frac.info[...] 2020-01-31
_[18] 웹사이트 Recommendations for SDHI http://www.frac.info[...] 2020-03
_[19] 서적 Modern Crop Protection Compounds https://onlinelibrar[...] Wiley‐VCH 2019-01-25
_[20] 논문 Succinate dehydrogenase-deficient tumors: diagnostic advances and clinical implications 2012-07
_[21] 논문 International consensus on initial screening and follow-up of asymptomatic SDHx mutation carriers https://doi.org/10.1[...] 2021-07
_[22] 논문 The penetrance of paraganglioma and pheochromocytoma in SDHB germline mutation carriers 2018-01
_[23] 논문 Mitochondrial complex II and genomic imprinting in inheritance of paraganglioma tumors 2013-05
_[24] 웹사이트 salt and pepper sign - paraganglioma https://radiopaedia.[...]
_[25] 논문 The genetic basis of isolated mitochondrial complex II deficiency 2020-09
_[26] 논문 Delayed Onset and Reduced Cognitive Deficits through Pre-Conditioning with 3-Nitropropionic Acid is Dependent on Sex and CAG Repeat Length in the R6/2 Mouse Model of Huntington's Disease https://www.reposito[...]
_[27] 논문 The quaternary structure of the Saccharomyces cerevisiae succinate dehydrogenase. Homology modeling, cofactor docking, and molecular dynamics simulation studies http://www.jbc.org/c[...] 2004-03
_[28] 논문 Direct evidence for two distinct forms of the flavoprotein subunit of human mitochondrial complex II (succinate-ubiquinone reductase) 2003
_[29] 논문 Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation http://www.sciencema[...] 2003-01
_[30] 논문 The reaction of N-ethylmaleimide at the active site of succinate dehydrogenase http://www.jbc.org/c[...] 1975-04
_[31] 논문 Structural and computational analysis of the quinone-binding site of complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): a mechanism of electron transfer and proton conduction during ubiquinone reduction http://www.jbc.org/c[...] 2006-03
_[32] 논문 UCSF Chimera--a visualization system for exploratory research and analysis 2004-10
_[33] 논문 The quinone binding site in Escherichia coli succinate dehydrogenase is required for electron transfer to the heme b http://www.jbc.org/c[...] 2006-10
_[34] 논문 Quinol:fumarate oxidoreductases and succinate:quinone oxidoreductases: phylogenetic relationships, metal centres and membrane attachment 2002
_[35] 논문 Functional and composition differences between mitochondrial complex II in Arabidopsis and rice are correlated with the complex genetic history of the enzyme 2010
_[36] 논문 Novel mitochondrial complex II isolated from Trypanosoma cruzi is composed of 12 peptides including a heterodimeric Ip subunit
_[37] 서적 Biochemistry W.H. Freeman