자가항체
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1. 개요
자가항체는 B 세포에 의해 생성되는 항체로, 신체의 정상적인 단백질, 세포, 조직을 공격하여 자가면역 질환을 유발할 수 있다. 자가항체 생성은 유전적 요인, 환경적 요인, 호르몬적 요인 등이 복합적으로 작용하여 발생하며, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염과도 관련이 있다. 자가항체가 어떤 장기를 공격하느냐에 따라 다양한 자가면역 질환이 나타나며, 관절 통증, 피로, 발열 등의 증상을 동반한다. 자가항체 검사를 통해 자가면역 질환을 진단하고, 질환의 경과를 모니터링할 수 있다. 병원성 자가항체는 자가면역 질환의 병인에 관여하며, 특정 조건을 충족해야 한다. 다양한 자가항체와 관련된 질환들이 존재하며, 항체 프로파일링 기술을 통해 개인을 식별하는 데 활용될 수 있다.
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2. 자가항체 생성 기전
자가항체는 B 세포에 의해 무작위로 생성되거나, 신체 내 이물질에 대한 반응으로 생성된다. 일반적으로 면역 체계는 건강한 신체 조직을 인식하고 공격하지 않지만, 때로는 자기 신체의 일부를 '비자기'로 인식하여 자가항체를 생성한다. 자가항체는 암세포 파괴나 노폐물 제거와 같은 긍정적인 역할도 수행할 수 있지만, 면역 체계가 자신의 구성 요소를 잘못 인식하여 병리학적 자가항체를 생성하는 경우도 있다.[1][2]
자가항체 생성 원인은 명확하게 밝혀지지 않았지만, 유전적 소인, 환경적 요인, 호르몬 등이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 가족력이 있는 경우 자가면역 질환 발생 위험이 높아질 수 있지만, 반드시 유전되는 것은 아니다. 또한, 가임기 여성에게서 자가면역 질환이 더 많이 발생하는 것으로 보아 호르몬의 영향도 있을 것으로 추정된다.
자가면역성 질환의 정의로는 Witebsky의 가설[14]과 Machkay의 정의[15]가 알려져 있다. Witebsky의 가설은 1993년에 개정되었으며[16][17], 병원성 자가항체의 조건으로 사용되고 있다. 뇌신경내과 영역에서는 Daniel B Drachman 등이 제창한 병원성 자가항체의 정의[18]가 종종 인용된다.
엡스타인-바 바이러스(EBV)와 자가면역 질환 발병의 연관성에 대한 연구도 진행되고 있다.
2. 1. 엡스타인-바 바이러스 (EBV)와의 관련성
엡스타인-바 바이러스(EB 바이러스)는 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증 등 자가 면역 질환과 관련이 있는 헤르페스 바이러스의 일종이다.[22] EB 바이러스 감염 시, 바이러스 유전자가 B 세포 수용체 신호를 모방하여 자가반응성 B 세포의 생존을 유도하고, 자가항체 생성을 촉진할 수 있다.2015년 오사카 대학 연구 그룹은 EB 바이러스의 잠복 감염 Ⅲ형 유전자 LMP2A가 B 세포 수용체 신호를 모방하고, 형질 세포(항체 생성 세포)로의 분화를 촉진하는 인자(Zbtb20)가 나타나, 세포 자멸사로 제거되어야 할 자가 반응성 B 세포가 살아남아 자가 면역 질환을 유발함을 밝혔다.[22]
2017년 돗토리 대학 연구 그룹은 EB 바이러스에 감염된 B 세포로부터 그레이브스병의 자가항체인 항 TSH 수용체 항체(TRAb)가 생성되는 것을 분자 생물학적으로 밝혔다.[23]
EB 바이러스에 감염된 B 세포는 T 세포 비의존적으로, EB 바이러스의 잠복 감염 Ⅲ형 유전자인 LMP1에 의한 NF-κB 활성화를 통해 활성화 유도 시티딘 데아미나제(AID) 발현이 촉진된다. 이를 통해 T 세포 도움 없이 클래스 스위치가 가능해져 다양한 종류의 항체를 생성할 수 있으며, 이 과정에서 자가항체가 생성될 수 있다.
3. 자가면역 질환
자가항체는 특정 장기 또는 전신을 표적으로 삼아 다양한 자가면역 질환을 유발할 수 있다. 장기 특이적 자가면역 질환은 주로 해당 장기의 기능 이상을 초래하며, 그레이브스병과 하시모토 갑상선염이 그 예시이다. 전신 자가면역 질환은 관절염과 유사한 관절 통증, 피로, 발열, 발진 등 다양한 증상을 나타내며, 혈관염이나 빈혈을 일으키기도 한다. 이러한 증상은 사람마다, 시간에 따라 다르게 나타나며 예상치 못하게 좋아지거나 나빠질 수 있다.[1][2]
자가면역 질환의 진단은 환자의 병력, 신체 검사, 혈액 검사, 영상 검사, 조직 생검 등을 종합하여 이루어진다. 전신 자가항체와 관련된 질환은 단일 검사보다는 여러 정보를 종합해야 정확한 진단이 가능하다.
자가면역성 질환의 정의는 Witebsky의 가설[14]과 Machkay의 정의[15]가 잘 알려져 있다. Witebsky의 가설은 5가지 조건을 만족하는 것을 자가면역성 질환으로 정의하며, 1993년에 개정되어[16][17] 병원성 자가항체의 조건으로 사용되고 있다. 뇌신경내과 영역에서는 Daniel B Drachman 등이 제창한 병원성 자가항체의 정의[18]가 종종 인용된다. Machkay의 정의는 고γ글로불린혈증, 자가항체, 병변 부위의 면역글로불린 침착, 부신피질 스테로이드 약물 반응, 다른 자가면역 질환 합병 등을 기준으로 한다.
3. 1. 자가항체 검사
자가항체 검사는 만성 진행성 관절염 유형의 증상, 설명되지 않는 발열, 피로, 근력 약화, 발진 등을 조사하기 위해 시행될 수 있다. 항핵항체(ANA) 검사가 우선 시행되는 경우가 많다. ANA는 자가면역 과정의 지표이며 여러 자가면역 질환에서 양성으로 나타날 수 있지만, 특이적이지는 않다. 따라서 ANA 검사 결과가 양성이면 류마티스 인자(RF), 적혈구 침강 속도(ESR), C-반응 단백질(CRP), 보체 수치 등 관절염 및 염증과 관련된 다른 검사들이 추가로 진행된다.[1]단일 자가항체 검사만으로는 진단이 어렵지만, 특정 질환의 가능성을 시사할 수 있다. 각 자가항체 결과는 개별적으로, 그리고 그룹의 일부로 고려되어야 한다. 전신 홍반 루푸스(SLE)와 같이 여러 자가항체가 존재할 경우 가능성이 높아지는 질환도 있고, 혼합 결합 조직 질환(MCTD)처럼 단일 자가항체인 리보핵단백질(RNP)만 존재할 때 가능성이 높아지는 질환도 있다. 둘 이상의 자가면역 질환을 가진 사람은 여러 종류의 자가항체가 검출될 수 있다.[1]
특정 자가항체의 존재 여부는 개인차가 크며 통계적인 문제이기도 하다. 각 자가항체는 특정 자가면역 질환을 가진 사람들의 일정 비율에서만 나타난다. 예를 들어, SLE 환자의 최대 80%가 양성 이중 가닥 항이중 가닥 DNA(anti-dsDNA) 자가항체 검사 결과를 보이지만, 양성 RNP는 약 25~30%에 불과하다. 자가면역 질환을 앓고 있는 일부는 자가항체 검사 결과가 음성이지만, 질환이 진행되면서 나중에 자가항체가 나타날 수도 있다.[1]
전신 자가항체 검사는 다음과 같은 목적으로 사용된다.[1]
- 전신 자가면역 질환 진단을 돕는다.
- (전혈구 계산 또는 종합 대사 패널과 같은 다른 검사와 함께) 장기나 신체 계통의 침범 및 손상 정도를 파악하는 데 도움을 준다.
- 질환의 경과와 치료 효과를 추적 관찰한다. 현재 자가면역 질환의 예방이나 치료법은 없다. 치료는 증상 완화와 신체 기능 유지에 사용된다.
- 관해, 악화 및 재발을 추적 관찰한다.
4. 병원성 자가항체
병원성 자가항체는 질병 발생과 악화에 직접 관여하는 자가항체를 의미한다. 자가면역 질환의 정의는 Witebsky의 가설[14]과 Machkay의 정의[15]가 널리 알려져 있다. Witebsky의 가설은 1993년에 개정되었으며[16][17], 병원성 자가항체의 조건으로 사용되고 있다.
Witebsky의 원래 가설은 다음 5가지 조건을 만족하는 것을 자가면역성 질환으로 정의했다.
- 표적 장기에 대한 항체 또는 림프구 존재
- 표적 장기 내 특이 항원 증명
- 동물에 대한 특이 항원 면역으로 인한 항체 산출
- 면역된 동물에서 인간 질환에 대응하는 병리 조직학적 변화
- 면역된 동물 림프구를 정상 동물로 이입하여 유사 병태 재현
Machkay의 정의는 다음을 포함한다.
- 고γ글로불린혈증(1.5g/dl 이상)
- 자가항체
- 병변 부위 면역글로불린 침착
- 부신피질 스테로이드 약물 반응
- 종종 다른 자가면역 질환 합병
개정된 Witebsky 가설과 Daniel B Drachman 등이 제창한 정의를 바탕으로, 중증 근무력증의 항 AchR 항체, 시신경 척수염의 항 AQP4 항체, 면역 매개 괴사성 근육병증의 항 SRP 항체와 항 HMGCR 항체 등이 병원성 자가항체로 여겨진다.
다음은 질환별 자가항체, 항체 표적, 관련 질환을 나타내는 표이다.
4. 1. 병원성 자가항체의 조건 (개정된 Witebsky 가설)
1993년에 개정된 비텝스키(Witebsky)의 가설에서는 다음 5가지 조건을 충족하는 항체를 병원성 자가항체로 간주한다.[16][17]
이 조건 중 특히 수동적 전달을 재현하는 것이 어렵고, 조건을 충족시키지 못하는 항체가 매우 많다.[19][20]
4. 2. Daniel B Drachman의 병원성 자가항체 정의
Daniel B Drachman이 제창한 병원성 자가항체의 정의는 다음 다섯 가지 조건을 충족해야 한다.[18][21];검출
: 대상 자가항체가 환자에게서 검출되는 것이다.
;항원과의 반응
: 자가항체가 타겟이 되는 항원과 상호 작용하는 것을 나타내는 것이다. 세포 수준 또는 분자 수준의 상호 작용 결과로 증상을 설명할 수 있는가 하는 점도 중요하다.
;질환 이송
: 자가항체 투여에 의해 병태가 재현되는 것을 나타내는 것이다. 수동적 이식이라고도 한다.
;능동 면역
: 대응하는 항원에 대한 면역으로 질환 모델이 발현되는 것이다.
;항체 역가 저하와 병태 개선
: 자가항체의 역가 저하에 의해 병태가 개선되는 것이다.
중증 근무력증의 항 AchR 항체, 시신경 척수염의 항 AQP4 항체, 면역 매개 괴사성 근육병증의 항 SRP 항체와 항 HMGCR 항체 등이 위의 조건을 충족하여 병원성 자가항체로 여겨진다.
5. 주요 자가항체 및 관련 질환
6. 항체 프로파일링
항체 프로파일링은 체액 내 항체를 분석하여 개인을 고유하게 식별하는 기술로, 법의학 분야에서 활용된다. 개별 특이 자가항체(ISA)는 혈액, 혈청, 타액, 소변, 정액, 땀, 눈물, 신체 조직 등에서 발견되는 고유한 항체 세트를 의미하며, 질병, 약물, 음식 섭취 등에 영향을 받지 않는다.[3] 숙련되지 않은 기술자도 저렴한 장비를 사용하여 몇 시간 안에 항체 프로파일링 검사를 완료할 수 있다.[3]
참조
[1]
간행물
Apoptosis: the link between autoantibodies and leuko-/lymphocytopenia in patients
[2]
간행물
Disruption of the cytoskeleton after apoptosis induction by autoantibodies
[3]
웹사이트
Antibody Sensors
https://inlportal.in[...]
[4]
서적
Robbins Basic Pathology
Saunders
[5]
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Autoantibodies against nucleoporin p62 constitute a novel marker of primary biliary cirrhosis
[6]
논문
Isolation and characterization of cDNA encoding a human nuclear antigen predominantly recognized by autoantibodies from patients with primary biliary cirrhosis
[7]
논문
Autoantibodies against a 210 kDa glycoprotein of the nuclear pore complex as a prognostic marker in patients with primary biliary cirrhosis
[8]
논문
Significance of smooth muscle/anti-actin autoantibodies in celiac disease
[9]
논문
IgA anti-actin antibodies ELISA in coeliac disease: A multicentre study
[10]
논문
Detection of liver kidney microsomal type 1 antibody using molecularly based immunoassays
2002-12
[11]
논문
A sensitive bead assay for antimitochondrial antibodies: Chipping away at AMA-negative primary biliary cirrhosis
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논문
Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic inflammatory myopathy
[13]
서적
Adams and Victor's Principles of Neurology
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[14]
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간행물
Nat Rev Immunol. 2021 Dec;21(12):798-813.
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[22]
논문
Evasion of affinity-based selection in germinal centers by Epstein-Barr virus LMP2A
https://www.ncbi.nlm[...]
[23]
논문
Epstein-Barr Virus Lytic Reactivation Activates B Cells Polyclonally and Induces Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression: A Mechanism Underlying Autoimmunity and Its Contribution to Graves' Disease
https://www.ncbi.nlm[...]
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