그레이브스병

3. 용어

영어권에서는 '''그레이브스병'''(en)이라고 하며, 유럽 대륙에서는 '''바제도 증후군'''(Basedow's syndrome),^[129] '''바제도병'''(Basedow's disease)^[128]이라는 용어가 더 일반적이다.^[129][130] 이 병은 1835년에 로버트 제임스 그레이브스가 기술하였고,^[125] 1840년에는 독일의 카를 아돌프 폰 바제도가 독립적으로 동일한 증상을 보고하였다.^[126][127] 드물게 파리병,^[129][128] 베그비병, 플라자니병, 플라자니-바제도 증후군, 마시병으로도 알려져 있다.^[45] 이 질병의 이름은 케일럽 힐리어 패리, 제임스 베그비, 주세페 플라자니, 헨리 마시에서 유래되었다.^[45]

4. 원인

그레이브스병의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 발병하는 것으로 알려져 있다.

유전적 요인으로는 TSH 수용체 활성화 항체가 일반인보다 많이 생성되는 경향이 있으며, 사람 백혈구 항원 DR(특히 DR3)이 이와 관련이 있는 것으로 보인다. 현재까지 단일 유전자 원인을 지적하는 명백한 유전적 결함은 발견되지 않았다.^[133] 관련된 것으로 여겨지는 유전자에는 갑상선글로불린, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 단백질 티로신 포스파타아제 비수용체 유형 22(''PTPN22''), 세포 독성 T 림프구 관련 항원 4 등이 있다.^[12]

환경적 요인으로는 심한 스트레스, 과로, 흡연, 요오드 과잉 섭취, 약물(아미오다론, 인터페론 등), 바이러스 감염 등이 발병 위험을 높일 수 있다.^[95] 특히 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염이 그레이브스병 자가항체 생성과 관련이 있다는 연구 결과가 있다.^{[102][103][96]}

돗토리 대학 연구 그룹은 EBV 감염이 그레이브스병 자가항체 생성과 관련이 있음을 밝혀냈다.^{[97][98][99][100][101]} 2015년 연구에서는 그레이브스병 환자에게서 TRAb(+)인 B세포의 검출 빈도가 건강한 사람에 비해 현저하게 높다는 사실을 확인했다.^[98]

4. 1. 분자생물학적 기전

5. 병태생리

5. 1. 자가항체의 종류

• 이 항체는 주로 IgG 형태로, 장시간 작용하는 갑상선 자극제로 작용한다.
• TSH 수용체에 결합하여 갑상선 세포를 활성화시키고, 갑상선 호르몬(티록신(T4), 삼요오드티로닌(T3)) 생성을 증가시킨다.^[11]
• TSH보다 작용시간이 느리고 지속적이다.

• TSH 수용체에 직접 결합하여 갑상선 여포 세포의 성장을 촉진한다.

• TSH가 수용체에 결합하는 것을 억제한다.
• 일부는 TSH처럼 작용하여 갑상선 기능을 유도하기도 한다.
• 다른 유형은 TSI와 TSH가 수용체에 결합하는 것을 막아 갑상선 자극을 방지한다.

6. 증상

6. 1. 안구돌출증 (Graves' ophthalmopathy)

7. 진단

그레이브스병은 특징적인 임상 증상과 갑상샘 기능 검사를 통해 진단할 수 있다. 빠른 심박수(80%), 만져지는 미만성 갑상선종(70%), 떨림(40%), 안구 돌출(25%) 등이 나타날 수 있으며,^[7][8][9] 피로감(70%), 체중 감소(60%), 열 불내증(55%) 등도 흔한 증상이다.

갑상선종은 갑상선이 커진 상태로, 그레이브스병에서는 미만성 갑상선종이 흔하지만, 다른 갑상선 기능 항진증에서도 나타날 수 있다. 육안으로 확인 가능한 큰 갑상선종 외에도, 컴퓨터 단층 촬영이나 초음파 검사에서만 확인되는 작은 갑상선종도 있을 수 있다.

갑상샘 기능 항진증 여부는 혈중 T3, Free T3, T4, Free T4 수치를 측정하여 확인한다. 그레이브스병에서는 이 수치들이 상승한다. 반면, 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수치는 음성 피드백으로 인해 낮게 나타난다. 단백질 결합 요오드 수치도 상승한다. 자가항체 검사(TRAb, TSAb, TBII 등), 방사성 요오드 섭취, 갑상선 도플러 초음파 검사 등을 통해 그레이브스병을 확진할 수 있다.

조직 검사를 위한 생검은 일반적으로 필요하지 않지만, 갑상선 절제술을 시행하는 경우에는 얻을 수 있다. 그레이브스병의 갑상선종은 종종 결절성이 아니지만, 갑상선 결절 또한 흔하다.^[19]

다음은 그레이브스병의 진단에 사용되는 검사들을 표로 정리한 것이다.

7. 1. 감별 진단

• 갑상선 호르몬: freeT4, freeT3는 높고, TSH는 비정상적으로 낮다. 단, 정상 갑상선 기능 그레이브스병의 경우에는 호르몬 수치가 정상일 수 있으므로 주의해야 한다.
• 자가항체: 항 TSH 수용체 항체(TRAb) 양성 또는 항 TSH 수용체 자극 항체(TSAb) 양성.
• 갑상선 기능 항진: 갑상선 스캔에서 섭취율이 높고, 초음파 검사에서 혈류가 증가한다.

8. 치료

그레이브스병 치료에는 갑상선 호르몬 생산을 줄이는 항갑상선제, 방사성 요오드 치료, 갑상선 절제술 등이 있다. 갑상선 기능 항진증 환자는 바로 수술하는 것이 위험하므로, 갑상선 절제술 전에 항갑상선제를 투여하여 갑상선 기능을 정상으로 만든 후 수술을 진행한다.^[134]

항갑상선제는 6개월에서 2년간 투여해야 효과가 나타나며, 약물 중단 시 갑상선 기능 항진증이 재발할 수 있다. 재발 위험은 약 40~50%이며, 항갑상선제를 평생 복용할 경우 무과립구증, 간 질환 등의 부작용이 발생할 수 있다.^[134] 항갑상선제의 부작용으로는 백혈구 수치 감소가 있으며, 이는 잠재적으로 치명적일 수 있다.^[134]

방사성 요오드 치료는 미국에서 가장 보편적인 치료법이지만, 항갑상선제나 갑상선 절제술은 유럽, 일본 및 대부분의 다른 국가에서 더 자주 사용된다.^[134]

베타 차단제(프로프라놀롤 등)는 항갑상선 치료 효과가 나타나기 전까지 빈맥, 떨림 등 교감 신경계 증상을 완화하는 데 사용될 수 있다.

주요 항갑상선제로는 카르비마졸(영국), 메티마졸(미국), 프로필티오우라실(PTU)이 있다. 이 약들은 요오드의 결합과 요오드티로신의 결합을 차단한다. 가장 위험한 부작용은 무과립구증(PTU에서 1/250 이상)이며, 그 외 과립구감소증(용량 의존적, 약물 중단 시 호전), 재생불량성 빈혈 등이 있다. 약 복용 중 인후통이나 발열이 발생하면 의사 진찰을 받아야 한다. 가장 흔한 부작용은 발진, 말초 신경염이다. 이 약들은 태반을 통과하며 모유로 분비된다.^[135]

무작위 대조 시험 결과, 메티마졸은 프로필티오우라실보다 12주 후 갑상선 기능 정상 상태를 더 효과적으로 달성했다(메티마졸 15mg 77.1% vs 프로필티오우라실 150mg 19.4%).^[28]

항갑상선제 치료 종료 시 양성 TSHr 항체(TSHR-Ab)는 재발 위험을 90% 증가시키고(민감도 39%, 특이도 98%), 음성 TSHR-Ab는 관해 상태 유지 확률이 78%였다. 흡연은 양성 TSHR-Ab와 상관없이 재발에 영향을 미쳤다.^[29]

thumb

방사성 요오드(I-131) 치료는 1940년대 초 Mallinckrodt General Clinical Research Center에서 개발되었다.^[30] 이 치료법은 대부분의 환자에게 적합하지만, 주로 고령 환자에게 사용하는 것을 선호한다. 방사성 요오드는 갑상선에 축적되어 베타선과 감마선을 방출하여 갑상선을 조사한다. 총 방사선의 약 90%는 베타(전자) 입자에 의해 방출된다. 요오드-131 치료는 촉진 또는 24시간 동안의 갑상선 방사선 진단 영상을 기반으로 갑상선 1g당 특정 양의 마이크로큐리를 투여한다.^[30] 치료 후 정기적인 갑상선 혈액 검사를 통해 갑상선 호르몬 수치를 확인해야 한다.^[31]

방사성 요오드 치료는 임신(절대적), 안병증(상대적; 갑상선 안병증 악화 가능), 단독 결절에는 금기이다.^[32]

이 치료의 단점은 갑상선 기능 저하증 발생률이 높고(최대 80%), 매일 갑상선 호르몬 보충이 필요하다는 것이다. 방사성 요오드 치료는 갑상선을 파괴하는 데 수개월에서 수년이 걸리며, 모든 환자가 완치되는 것은 아니다.^[32] 드물게 방사선 유발 갑상선염이 발생할 수 있다.^[33]

갑상선 절제술은 젊은 사람과 임산부에게 적합하다. 거대 갑상선종(특히 기도 압박), 의심스러운 결절 또는 암 의심, 안병증, 환자 선호, 방사성 요오드 치료 거부 등이 절대적 적응증이다.^[27]

양측 부분 갑상선 절제술과 하틀리-던힐 수술(한쪽은 반갑상선 절제술, 다른 쪽은 부분 엽절제술)이 가능하다.

장점은 즉각적인 완치와 암종 제거 가능성이다. 위험으로는 반회 후두 신경 손상, 부갑상선 기능 저하증(부갑상선 제거), 혈종(기도 압박 시 생명 위협), 내과적 치료 후 재발, 감염(덜 흔함), 흉터 등이 있다.^[27] 완전 갑상선 절제술 후 영구 성대 마비 발생률은 1%이다.^[27] 갑상선 제거 후 갑상선암에 대한 추가 치료는 필요하지 않다. 수술 후 방사성 요오드 섭취 검사를 통해 남아있는 갑상선 세포를 파괴할 수 있다. 남은 치료는 레보티록신 등 갑상선 호르몬 대체제 복용이다.

2013년 연구에 따르면 수술이 그레이브스병 관리에 가장 성공적이며, 총 갑상선 절제술이 선호되는 수술 방법이다.^[34]

갑상선 호르몬 합성을 억제하는 약물(메티마졸, 프로필티오우라실)을 규칙적으로 복용하여 혈중 갑상선 호르몬 농도를 정상으로 유지한다. 약물로 갑상선 자극 호르몬 양을 조절하여 일반인과 다름없는 생활을 할 수 있지만, 완치까지 오랜 기간이 걸린다. 부작용으로는 피부 염증(5%), 백혈구 감소나 무과립구증(0.05%)이 있으며, 복용 시작 3개월 이내에 나타나는 경우가 많다. 무과립구증 발생 시 즉시 복용 중단 후 다른 치료법으로 전환해야 한다.

메르카졸(메티마졸), 프로필티오우라실은 MPO-ANCA 관련 혈관염을 드물게 유발한다. 메티마졸은 15mg/day로 시작하는 것이 안전하며, 프로필티오우라실은 중증 간 손상 위험이 있어 메티마졸을 1차 선택 약물로 한다.

방사선 치료의 일종인 방사성 요오드(I) 내복 치료는 갑상선에 요오드가 특이적으로 집적되는 성질을 이용한다. I에서 나오는 β선에 의해 갑상선 세포 일부를 사멸시켜 세포 수를 줄인다. 외래 치료가 가능하며 간편하다. 치료 효과는 약 2~6개월에 걸쳐 나타나며, 수술보다 환자 부담이 적고 항갑상선제보다 빨리 낫는다.

방사성 요오드 최적량 산출 방법이 없어, 경험적으로 갑상선 기능 항진을 개선할 수 있는 양을 일률적으로 투약하므로, 시간 경과에 따라 갑상선 기능 저하가 발생할 수 있다. 또한, I은 γ선을 방출하여 환자 근방에서 방사선 피폭이 발생한다.

방사성 물질을 사용하므로 임신 중, 수유 중, 곧 임신을 희망하는 여성에게는 시행하지 않는다. 방사선 영향은 약 4개월 후 없어지지만, 갑상선 기능 변동을 고려하여 1년 후 임신하는 것이 좋다.

요오드 내복 요법 전에는 요오드 제한을 실시한다. 일본에서는 다시마 등 비명시적 요오드 함유 식품이 많아 의사 지도를 받아 섭취 가능 식품 지도를 받고 식사에 주의해야 한다. 요오드계 조영제 사용도 피하는 것이 원칙이지만, 실제 임상에서는 치료 전 조영 검사를 시행하더라도 요오드 내복 요법 효과에 미치는 영향은 무시할 수 있다.

RI 치료로 그레이브스 안병증(갑상선 안병증)이 악화될 수 있다. 안병증 환자의 RI 치료 적용은 신중하게 판단해야 하며, 안병증 악화 시 프레드니솔론 투여, 스테로이드 펄스, X선 구후 조사 병용이 시행된다. 13mCi 투여 시 과도한 작용이 나타나는 경우가 많다.

갑상선 일부를 절제하여 갑상선 조직량을 줄여 과도한 갑상선 호르몬 분비를 교정한다. 다른 치료법보다 효과가 빠르고 재발이 적지만, 입원이 필요하다.

합병증으로 반회신경 마비에 의한 쉰 목소리 등이 있으며, 수술 후 흉터가 외모를 저해할 수 있다. 전신 마취로 침습성이 높아 고령자, 심장 질환, 신장 질환자는 외과적 치료를 선택하지 않는다.

수술 후 갑상선 기능 저하증이 발생할 수 있으며, 이 경우 갑상선 기능 저하증과 동일하게 갑상선 호르몬 제제(치로신 S 등)를 복용한다. 재발 시 재수술 대신 요오드 치료 등으로 전환한다.

빈맥성 부정맥에는 β차단제를 대증요법으로 처방한다.

8. 1. 치료 방법 선택

8. 2. 안구돌출증 치료

9. 합병증 및 예후

치료하지 않으면 여러 심각한 합병증이 발생할 수 있다. 우선, 심장 박동이 빨라져 뇌졸중을 유발할 수 있는 심방 세동과 같은 심장 질환이 발생할 수 있다.^[138][37] 또한, 뼈의 광물 손실로 인해 골다공증이 생길 수 있으며,^[138][37] 극단적인 경우 사망에 이를 수도 있다.^[138]

• 심박수 증가와 혈압 상승
• 부정맥
• 다량의 발한과 몸의 열감
• 손 떨림
• 신경 과민, 불안, 초조
• 불면증
• 식욕 증가에도 불구하고 체중 감소
• 피로감과 무력감을 느끼지만 활동 수준은 높아짐
• 배변 횟수 증가 (때때로 설사 동반)

10. 역학

그레이브스병은 전체 인구의 약 0.5%에서 발생하며, 여성에게서 남성보다 약 7.5배 더 많이 발생한다.^{[2][4][121][123]} 여성의 평생 발병 위험은 약 3%, 남성은 0.5%이다.^[39] 주로 40~60세 사이에 발병하는 경우가 많다.^[6] 갑상선 기능 항진증의 원인 중에서는 미국에서 가장 흔하며(약 50~80%),^[2][4] 다른 갑상선 질환과 비교했을 때, 여성 대 남성의 비율이 4:1 정도로 남성의 비율이 비교적 높은 편이다. 발병 연령은 20대와 30대가 가장 많고, 그 다음으로 40대와 50대가 많다.

11. 사회와 문화

그레이브스병은 환자의 사회적 지위에 영향을 미치며, 성격 변화를 일으키는 경우가 많다. 환자는 고통을 숨기기도 하지만, 행동이나 말의 변화를 통해 다른 사람들이 쉽게 알아차릴 수 있다. 특히 부부 관계에 지장을 초래하는 경우가 많은데, 환자의 기분 변동이 심하고 의사소통이 원활하지 않아 배우자의 행동을 왜곡하여 인식하기 쉽다. 환자 자신과 배우자 모두 스트레스를 겪으며 오해, 혼란, 사소한 말다툼이 생길 수 있다. 갑상선 기능 항진증과 갑상선 기능 저하증 모두 이러한 행동 변화를 유발할 수 있다.^[116]

11. 1. 한국의 유명인

• 아야카 - 일본의 가수로, 2007년 그레이브스병 진단을 받고 2009년에 이를 공개했다. 이후 치료를 위해 2년간 음악 활동을 중단했다.^[55][56]
• 바바라 리 - 미국의 전직 여배우이자 패션 모델로, 현재는 미국 국립 그레이브스병 재단의 대변인이다.^[72]
• 마스다 게이코 - 일본 가수이자 듀오 핑크 레이디의 멤버이다.^{[73][74][75][76]}

12. 연구 동향

갑상선 자극 호르몬 수용체에서 길항제로 작용하는 물질은 그레이브스병 치료법으로 연구되고 있다.^[92]

돗토리 대학 의과대학 의학과 분자 병리학 분야 연구 그룹은 2011년부터 EB 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)라는 B세포 지향성으로 90% 이상의 인간이 보유하고 있는 헤르페스 바이러스의 일종의 재활성화와 그레이브스병의 자가항체(항 TSH 수용체 항체, TRAb) 생성과의 관련성을 지적하기 시작했다.^{[97][98][99][100][101]}

돗토리 대학 연구 그룹의 연도별 주요 연구 결과는 다음과 같다.

IgG4 클래스 스위치 유전자 재조합에는 Th2 세포성 사이토카인과 IL-10 면역 억제 사이토카인이 필요하다.^[105][106] EBV의 BCRF-1 유전자 전사 산물은 IL-10 호몰로그^[107]이고, EBV-encoded small RNAs (EBERs)는 숙주 B세포의 IL-10 생산을 촉진하므로^[108], EBV의 IL-10 호몰로그와 EBERs에 의해 촉진된 IL-10이 조절 T세포 대신 IgG4 클래스 스위치에 기여하는 것으로 보인다. 형질 세포는 보통 항원에 높은 친화성(high-affinity)을 나타내는 IgG를 생산하지만,^[109][110] IgG4는 친화성이 높지 않으므로^{[111][112][113]}, 배 중심 B세포 항원 친화성 성숙 과정에서 IgG4 클래스 스위치는 드물게 일어난다. 따라서 이 연구에서 그레이브스병 환자 갑상선 절제 조직 내 IgG4(+) 형질 세포는 배 중심 B세포 친화성 성숙 외 과정에서 발생한 것으로 추정되며, 이 과정은 EBV 재활성화에 의해 유도된 IgG4 생산으로 결론지어졌다.^[114]

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