항원제시세포

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1. 개요
2. 종류 및 기능
- 2.1. 전문적 항원제시세포
- 2.2. 비전문적 항원제시세포
3. 작용 기작
4. 자가면역질환과의 관계
5. 암 치료에서의 응용
참조

1. 개요

항원제시세포는 T 세포를 활성화하여 면역 반응을 유도하는 데 중요한 역할을 하는 면역 세포의 일종이다. 전문적 항원제시세포는 수지상 세포, 단구·대식세포, B 세포 등이 있으며, MHC 클래스 II 분자를 통해 헬퍼 T 세포를 활성화시킨다. 비전문적 항원제시세포는 MHC 클래스 I 분자를 통해 세포독성 T 세포에 항원을 제시한다. 항원제시세포는 단백질 항원을 섭취하고 처리하여 펩타이드로 만든 후, MHC 분자와 결합하여 세포 표면에 제시하며, T 세포가 이를 인식하도록 하여 활성화시킨다. 이러한 항원제시세포의 기능은 자가면역질환 및 암 치료에도 응용되고 있으며, 특히 암 치료에서는 수지상 세포를 활용하거나 인공 항원제시세포를 개발하는 연구가 진행되고 있다.

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항원제시세포
기본 정보
유형	세포
위치	조직, 순환계, 림프계
기능	항원 포착 항원 처리 T 세포에 항원 제시
식별
세포 마커	MHC 클래스 II CD40 B7
세포 유형
주요 유형	수지상 세포 (랑게르한스 세포) 대식세포 B 세포
기타 유형	단핵구 섬유아세포 혈관 내피 세포 특정 상피 세포

2. 종류 및 기능

항원제시세포는 전문적 항원제시세포와 비전문적 항원제시세포의 두 가지로 나뉜다. T 세포는 활성화되기 위해 전문적 항원제시세포와 상호작용해야 한다. 헬퍼 T 세포는 MHC 클래스 II에 제시된 외인성 항원을, 세포독성 T 세포는 MHC 클래스 I에 제시된 내인성 항원을 인식한다. 대부분의 세포는 MHC 클래스 I을 통해 세포독성 T 세포에 항원을 제시할 수 있지만, '항원제시세포'라는 용어는 주로 전문적 항원제시세포를 지칭한다. 전문적 항원제시세포는 MHC 클래스 I과 II 분자를 모두 발현하여 헬퍼 T 세포와 세포독성 T 세포를 모두 자극할 수 있다.^[1]^[2] 또한, 항원제시세포는 CD1 단백질을 통해 T 세포와 자연 살해 세포에 지질을 제시할 수 있다.^[3]

항원제시세포의 기능은 다음과 같다.

1. 단백질 항원을 섭취한다. (내재화 또는 엔도사이토시스)

2. 섭취한 단백질 항원을 분해, 단편화하여 펩타이드로 만든다. (프로세싱 또는 항원 처리)

3. 항원 처리한 펩타이드 단편을 MHC 클래스 II 분자와 결합시켜 자신의 세포 표면에 발현시킨다.

4. CD4 양성 T 세포 (헬퍼 T 세포)가 항원을 인식하게 하여, T 세포를 활성화시킨다.

2. 1. 전문적 항원제시세포

MHC 클래스 II 분자와 공동 자극 분자 및 패턴 인식 수용체를 발현하는 세포를 흔히 '''전문적 항원제시세포'''라고 부른다.^[5] 전문 항원제시세포는 T 세포에 항원을 제시하는 것을 전문으로 한다.^[4] 이들은 식세포 작용(예: 대식세포) 또는 수용체 매개 엔도사이토시스 (B 세포)를 통해 항원을 내부화하고, 항원을 펩타이드 조각으로 처리한 다음, 해당 펩타이드를 (II형 MHC 분자에 결합하여) 막에 표시하는 데 매우 효율적이다.^[5] T 세포는 항원제시세포의 막에 있는 항원-II형 MHC 분자 복합체를 인식하고 상호 작용한다. 그런 다음 항원제시세포에서 추가적인 보조 자극 신호가 생성되어 T 세포가 활성화된다. 보조 자극 분자와 II형 MHC의 발현은 전문 APC의 특징을 정의한다.^[5] 모든 전문 APC는 또한 I형 MHC 분자도 발현한다.^[1]

항원제시세포는 MHC 클래스 I 계열과 구조적으로 유사한 CD1 단백질 계열을 사용하여 T 세포와 자연 살해 세포에 외부 및 자가 지질을 제시할 수도 있다.^[3]

전문 항원제시세포의 주요 유형은 수지상 세포, 대식세포 및 B 세포이다.^[5]

수지상 세포는 가장 광범위한 항원 제시 범위를 가지며, 순수한 T 세포의 활성화에 필수적이다.^[5] 수지상 세포는 헬퍼 T 세포와 세포 독성 T 세포 모두에 항원을 제시한다. 또한 교차 제시를 수행할 수 있는데, 이는 세포 독성 T 세포에 MHC class I 분자로 외인성 항원을 제시하는 과정이다. 교차 제시는 이러한 T 세포의 활성화를 가능하게 한다.^[1] 수지상 세포는 말초 내성에도 중요한 역할을 하며, 이는 자가면역 질환 예방에 기여한다.^[6]
외래 항원을 만나기 전, 수지상 세포는 세포 표면에 매우 낮은 수준의 MHC class II와 보조 자극 분자를 발현한다. 이러한 미성숙 수지상 세포는 T 헬퍼 세포에 항원을 제시하는 데 비효율적이다. 수지상 세포의 패턴 인식 수용체가 병원체 관련 분자 패턴을 인식하면, 항원이 탐식되고 수지상 세포가 활성화되어 MHC class II 분자의 발현이 증가한다. 또한, CD40과 B7을 포함하여 T 세포 활성화에 필요한 여러 보조 자극 분자를 상향 조절한다. 후자는 CD4⁺ T 세포 표면의 CD28과 상호 작용할 수 있다.^[1]^[7]^[8] 그러면 수지상 세포는 완전히 성숙한 전문 APC가 된다. 이 세포는 조직에서 림프절로 이동하여 T 세포를 만나 활성화시킨다.^[5]
대식세포는 인터페론의 T 세포 분비를 통해 자극받을 수 있다.^[9] 이러한 활성화 이후, 대식세포는 MHC class II와 B7 복합체를 포함한 보조 자극 분자를 발현할 수 있으며, 포식된 펩타이드 조각을 헬퍼 T 세포에 제시할 수 있다.^[7]^[8] 활성화는 병원체에 감염된 대식세포가 감염을 제거하는 데 도움을 줄 수 있다.^[10] 단핵구(일종의 백혈구)에서 유래하며, 혈액을 순환하여 감염 부위에 들어가 단핵구에서 대식세포로 분화한다. 감염 또는 조직 손상 부위에서 대식세포는 탐식작용이라고 하는 기전을 통해 자신의 막으로 부위를 둘러싼다.^[11]
B 세포는 B 세포 수용체에 결합하는 항원을 내부화하여 보조 T 세포에 제시할 수 있다.^[5] T 세포와 달리 B 세포는 B 세포 수용체가 특이적인 가용성 항원을 인식할 수 있다. 그런 다음 항원을 처리하고 MHC class II 분자를 사용하여 펩타이드를 제시할 수 있다. 해당 펩타이드에 특이적인 TCR을 가진 T 보조 세포가 결합하면 B 세포 마커 CD40이 T 세포 표면의 CD40L에 결합한다. T 세포에 의해 활성화되면 B 세포는 항체 동형 전환, 친화성 성숙 및 기억 세포 형성을 겪을 수 있다.^[1]

전문적인 항원제시세포에는 다음 3가지 종류의 세포가 포함된다.^[20]

종류	설명
수지상 세포	나이브 T 세포를 이펙터 T 세포로 활성화시킬 수 있으며, 가장 강력한 항원 제시 능력을 가진다.
단구·대식세포
B 세포

이 중 수지상 세포만이 나이브 T 세포를 이펙터 T 세포로 활성화시킬 수 있으며, 가장 강력한 항원제시 능력을 가진다. 이 3가지 종류의 세포는 MHC 클래스 II 분자를 가지고 있으며, 여기에 항원을 결합시켜 CD4 양성 림프구(헬퍼 T 세포)에 제시하여 활성화시킨다는 점이 공통된다.

그 외, 잠재적 항원제시세포로는 호중구 ^[21], 섬유아세포, 혈관 내피 세포, 갑상선 여포 세포 등이 있다. 이들 세포는 평소에는 항원제시세포로 활동하지 않지만, 인터페론 등의 사이토카인에 의해 활성화되어 MHC 클래스 II 분자가 유도되었을 경우에 항원제시세포로 작용한다. 갑상선 여포 세포는 자가면역성 갑상선염(하시모토병) 때 항원제시세포로 기능한다.

2. 2. 비전문적 항원제시세포

비전문적인 항원제시세포는 신체의 모든 유핵 세포 유형을 포함한다. 이들은 베타-2 마이크로글로불린에 결합된 MHC 클래스 I 분자를 사용하여 세포막에 내인성 펩타이드를 표시한다. 이러한 펩타이드는 MHC 클래스 II 분자를 사용하는 전문적인 항원제시세포(APC)가 제시하는 외인성 항원과는 대조적으로 세포 자체 내에서 유래한다. 세포독성 T 세포는 MHC 클래스 I 분자를 사용하여 제시된 내인성 항원과 상호 작용할 수 있다.^[1]

비전문적인 항원제시세포는 일반적으로 MHC 클래스 II 분자를 발현하지 않는다. 그러나 MHC 클래스 II를 통한 CD4⁺ 세포에 대한 항원 제시가 전형적인 전문 항원제시세포에 국한되지 않는다는 것이 관찰되었다. 비만 세포 및 호중구와 같은 과립구를 포함한 다른 백혈구는 특정 상황에서 내피 세포 및 상피 세포와 마찬가지로 그렇게 하도록 유도될 수 있다. 그럼에도 불구하고 이러한 비정형 항원제시세포가 순수한 CD4⁺ T 세포를 활성화할 수 있다는 증거는 거의 없다.^[5]

전문적인 항원제시세포 외에 잠재적 항원제시세포는 다음과 같다.

호중구^[21]
섬유아세포
혈관 내피 세포
갑상선 여포 세포

이들 세포는 평소에는 항원제시세포로 활동하지 않지만, 인터페론 등의 사이토카인에 의해 활성화되어 MHC 클래스 II 분자가 유도되었을 경우에 항원제시세포로 작용한다. 갑상선 여포 세포는 자가면역성 갑상선염(하시모토병) 때 항원제시세포로 기능한다.

3. 작용 기작

외부 물질 중 단백질은 세포 내의 여러 분해 세포소기관에 의해 짧은 길이로 분해된다. 세포가 세포내이입으로 받아들일 수 있는 정도의 크기로 분해된 펩타이드 사슬은 세포내이입 작용으로 엔도솜 안쪽에 유지되면서 항원제시세포의 세포질로 들어간다. 세포내이입으로 세포질 속에 들어온 엔도솜은 리소좀과 융합하는데, 이때 리소좀 막에 제2형 주조직 적합성 복합체(MHC class II)가 있다. 리소좀 내의 여러 분해 효소들에 의해 단백질은 짧은 펩타이드 조각으로 분해된다. 약 12~20개의 아미노산으로 된 펩타이드 조각들이 제2형 주조직 적합성 복합체와 결합한다(이때 결합은 공유 결합이 아니다. 제2형 주조직 적합성 복합체는 구조상 펩타이드가 쏙 들어갈 수 있는 부분을 가지고 있다). 리소좀은 그 후에 다시 원형질막과 융합하게 되고, 이때 제2형 주조직 적합성 복합체에 있던 펩타이드 조각이 세포 외부로 나타나게 된다. 이처럼 펩타이드 조각이 세포 외부로 표출되는 것을 항원전달^[22]이라고 한다. 이렇게 펩타이드 조각이 T세포에 의해 인식될 수 있게 된다.

제2형 주조직 적합성 복합체에 있는 펩타이드 조각은, 체내에 있는 수많은 T세포에 의해 인식될 수 있게 된다. T세포 수용체가 제2형 주조직 적합성 복합체와 결합을 시도하는데, 이때 어느 펩타이드가 제2형 주조직 적합성 복합체 위에 있느냐에 따라 T세포 수용체와의 결합 강도가 정해진다. 만약 충분히 강한 결합이 형성되면, T세포는 활성화되어, 여러 사이토카인을 분비하여 면역 반응을 일으킨다.

위와 같이 항원제시세포에 의해 제시되어 T세포를 활성화시킬 수 있는 모든 펩타이드 조각을 항원이라고 정의한다.

항원제시세포가 세포내이입을 한 후 리소좀에서 분해되는 단백질 조각은 특별한 특징이 있는 것이 아니라, 세포 외부에 있는 단백질 조각은 구별없이 세포내이입된다. 따라서 자신의 체내에서 만들어진 펩타이드 조각도 제2형 주조직 적합성 복합체 위로 항원제시된다. 그러나 이렇게 개체 자신의 펩타이드가 항원제시되어도 T세포를 활성화시킬 수 없는 이유는 T세포의 분화과정에 있다. T세포는 성숙 단계를 거치면서 만들어지는데, 그 과정 속에서 자신의 펩타이드를 항원의 펩타이드로 인지하는 T세포는 모두 죽는다. 그렇기 때문에 살아 있는 T세포 중에서 자신의 펩타이드를 인식하는 것은 없다. 이처럼 자신의 펩타이드를 인식하는 T세포가 모두 죽는 것을 음성 선택(negative selection)이라고 한다. 만약 자신의 체내에서 만들어진 펩티드를 인식하는 T세포가 제대로 죽지 않았다면, 즉, 면역관용이 제대로 일어나지 않았다면, 면역 세포들이 자신의 몸 안에 있는 세포들을 공격하게 되는데, 이것이 바로 자가면역질환이다.

4. 자가면역질환과의 관계

항원제시세포가 세포내이입을 한 후 리소좀에서 분해되는 단백질 조각은 특별한 특징이 있는 것이 아니라, 세포 외부에 있는 단백질 조각은 구별없이 세포내이입된다. 따라서 자신의 체내에서 만들어진 펩타이드 조각도 제2형 주조직 적합성 복합체 위로 항원제시된다. 그러나 이렇게 개체 자신의 펩타이드가 항원제시되어도 T세포를 활성화시킬 수 없는 이유는 T세포의 분화과정에 있다. T세포는 성숙 단계를 거치면서 만들어지는데, 그 과정 속에서 자신의 펩타이드를 항원의 펩타이드로 인지하는 T세포는 모두 죽는다. 그렇기 때문에 살아있는 T세포 중에서 자신의 펩타이드를 인식하는 것은 없다. 이처럼 자신의 펩타이드를 인식하는 T세포가 모두 죽는 것을 음성 선택(negative selection)이라고 한다. 만약 자신의 체내에서 만들어진 펩타이드를 인식하는 T세포가 제대로 죽지 않았다면, 즉, 면역관용이 제대로 일어나지 않았다면, 면역 세포들이 자신의 몸 안에 있는 세포들을 공격하게 되는데, 이것이 바로 자가면역질환이다.^[22]

5. 암 치료에서의 응용

항원제시세포(APC)는 종양과의 싸움에서 중요한 역할을 한다. B 세포와 세포독성 T 세포를 자극하여 종양 관련 항체와 악성 세포를 생성하도록 돕는다. 특히 수지상 세포는 종양 특이 항원을 T 세포에 제시하는 핵심적인 역할을 수행한다.^[16]^[17]

암 치료법 중에는 환자에게 수지상 세포나 암 특이 T 세포의 수를 늘려 치료하는 방법이 있다. 최근에는 면역 체계를 조작하여 악성 세포를 공격하도록 설계된 유전자 조작 인공 APC를 이용한 치료법도 개발되고 있다. 일부 인공 APC는 인간 세포에서 유래하며, 다른 세포는 MHC 단백질, 보조 자극 분자, 그리고 필요한 펩타이드를 포함하는 무세포성이다.^[16]^[17]

APC 활성제인 IMP321은 전이성 유방암이나 흑색종을 제거하기 위한 면역 반응을 촉진하는 효과를 확인하기 위해 임상 시험 중이다.^[18]^[19]

참조

_[1] 논문 The activation of the adaptive immune system: cross-talk between antigen-presenting cells, T cells and B cells 2014-12
_[2] 논문 Crosstalk between T lymphocytes and dendritic cells
_[3] 논문 CD1 antigen presentation: how it works 2007-12
_[4] 논문 Intestinal antigen-presenting cells in mucosal immune homeostasis: crosstalk between dendritic cells, macrophages and B-cells 2014-08
_[5] 논문 Atypical MHC class II-expressing antigen-presenting cells: can anything replace a dendritic cell? 2014-11
_[6] 논문 The role of dendritic cells in tissue-specific autoimmunity 2014-04-30
_[7] 논문 Suppression of antigen presentation by IL-10 2015-06
_[8] 논문 Cell Type-Specific Regulation of Immunological Synapse Dynamics by B7 Ligand Recognition 2016-01-01
_[9] 논문 Memory-T-cell-derived interferon-γ instructs potent innate cell activation for protective immunity 2014-06
_[10] 논문 Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like receptors 2010-04
_[11] 논문 Macrophages 2015
_[12] 논문 Dendritic cell maturation: functional specialization through signaling specificity and transcriptional programming 2014-05
_[13] 논문 Immunology. Licence to kill 1998-06
_[14] 논문 APC licensing and CD4⁺ T cell help in liver-stage malaria 2014-01-01
_[15] 논문 How HLA-DM works: recognition of MHC II conformational heterogeneity 2012-06
_[16] 논문 Human cell-based artificial antigen-presenting cells for cancer immunotherapy 2014-01
_[17] 논문 Towards efficient cancer immunotherapy: advances in developing artificial antigen-presenting cells 2014-09
_[18] ClinicalTrialsGov Phase 1 Study of IMP321 Adjuvant to Anti-PD-1 Therapy in Unresectable or Metastatic Melanoma
_[19] ClinicalTrialsGov IMP321 as Adjunctive to a Standard Chemotherapy Paclitaxel Metastatic Breast Carcinoma
_[20] 서적 Imunobiology. The immune system in health and desease. 5th edition. http://www.ncbi.nlm.[...] Garland Publishing Inc.
_[21] 논문 The regulatory roles of neutrophils in adaptive immunity https://biosignaling[...]
_[22] 문서 한국의학협회에서는 presenting을 전달로 번역하고 있으나, 엄밀히 말하면 전달하는 것이 아니라 단지 제시만 하는 것임.

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