글루코키네이스

3. 촉매

3. 1. 속도론적 특징

4. 구조

글루코키네이스는 465개의 아미노산으로 이루어진 단량체 단백질로, 분자량은 약 50 kDa이다. 활성 부위와 관련된 두 개의 틈이 있는데, 하나는 포도당과 MgATP를 결합하고, 다른 하나는 아직 확인되지 않은 추정 알로스테릭 효소 활성제가 있는 부위이다.^[18][19]

이것은 이량체 구조를 어느 정도 유지하는 다른 포유류 헥소키나아제 크기의 약 절반이다. 몇몇 서열과 핵심 활성 부위의 3차원 구조는 포유류에서 효모에 이르기까지 종 내 동족체와 종 전체에서 매우 잘 보존되어 있다.^[20] 예를 들어, ATP 결합 도메인은 헥소키나아제, 세균 글루코키나아제 및 기타 단백질과 공유되며, 공통 구조는 ''액틴 폴드''라고 불린다.^[21]

5. 유전학

사람의 글루코키네이스는 7번 염색체의 ''GCK'' 유전자에 의해 암호화된다. 이 단일 상염색체 유전자는 10개의 엑손을 가지고 있다.^[22][23] 다른 동물들의 글루코키네이스 유전자도 인간의 ''GCK''와 상동성을 갖는다.^[7][24]

이 유전자의 특징은 두 개의 프로모터 영역으로 시작한다는 것이다.^[25] 5' 말단의 첫 번째 엑손에는 조직 특이적 프로모터 영역이 두 개 있다. 전사는 (조직에 따라) 두 프로모터 중 하나에서 시작될 수 있으므로, 동일한 유전자가 간과 다른 조직에서 약간 다른 분자를 생성할 수 있다. 글루코키네이스의 두 이소형은 분자의 N-말단에서 13~15개의 아미노산만 다르며, 이는 구조에 최소한의 차이만 발생시킨다. 두 이소형은 동일한 운동 및 기능적 특성을 갖는다.^[2]

5' 말단의 첫 번째 프로모터는 "상류" 또는 신경 내분비 프로모터라고 하며, 췌장 섬세포, 신경 조직 및 소장 세포에서 활성화되어 글루코키네이스의 "신경 내분비 이소형"을 생성한다.^[25] 두 번째 프로모터, "하류" 또는 간 프로모터는 간세포에서 활성화되어 "간 이소형"의 생성을 지시한다.^[26] 두 프로모터는 서열 상동성이 거의 없거나 전혀 없으며, 30 kbp 서열로 분리되어 있고, 이소형 간에 기능적 차이가 있다는 것은 아직 밝혀지지 않았다.^[2] 두 프로모터는 기능적으로 배타적이며, 별개의 조절 인자에 의해 관리되므로 글루코키네이스 발현은 서로 다른 조직 유형에서 개별적으로 조절될 수 있다.^[2] 두 프로모터는 글루코키네이스 기능의 두 가지 광범위한 범주에 해당한다. 간에서 글루코키네이스는 사용 가능한 포도당의 "대량 처리"의 관문 역할을 하는 반면, 신경 내분비 세포에서는 센서 역할을 하여 신체 전체의 탄수화물 대사에 영향을 미치는 세포 반응을 유발한다.

6. 조직 분포

글루코키네이스는 간, 췌장, 소장, 뇌의 특정 세포를 포함한 4가지 포유류 조직에서 발견된다. 이들은 모두 혈당의 상승 또는 하강에 대응하는 데 중요한 역할을 한다.^[27]

• 간의 주요 세포인 간세포에서만 글루코키네이스(GK)가 발견된다. 탄수화물을 포함한 식사를 소화하는 동안 혈당이 풍부하고 인슐린 수치가 높을 때, 간세포는 혈액에서 포도당을 제거하여 글리코겐으로 저장한다. 글루코키네이스 활성은 포도당 농도가 증가함에 따라 빠르게 상승하므로, 섭취 상태와 단식 상태 사이에서 간 탄수화물 대사를 전환하는 중앙 대사 스위치 역할을 한다.
• 췌장, 장, 뇌의 신경내분비 세포는 글루코키네이스 생산, 조절 및 기능과 관련하여 몇 가지 공통적인 측면을 공유한다. 이 맥락에서 이러한 조직을 통칭하여 "신경내분비" 세포라고 한다.
• 췌장 섬의 베타 세포와 알파 세포
• 베타 세포는 혈당 수치가 상승하면 인슐린을 분비한다. 베타 세포의 글루코키네이스는 포도당 센서 역할을 하며, 혈당이 상승함에 따라 인슐린 분비를 증폭시킨다.
• 알파 세포는 혈당 수치가 상승하면 더 적은 글루카곤을 생성하고, 혈당이 낮으면 더 많은 글루카곤을 생성한다. 글루카곤은 간에 글리코겐을 분해하여 혈액으로 포도당을 방출하라는 신호로 작용한다.
• 시상 하부의 포도당 감지 뉴런
• 혈당 수치가 상승하거나 하강하면 시상 하부의 세포가 분극되거나 탈분극된다. 저혈당증에 대한 중추 신경계의 신경내분비 반응 중 하나는 자율 신경계의 아드레날린성 반응 활성화이다. 글루코키네이스는 여기에서도 포도당 신호 역할을 할 가능성이 높다.
• 소장의 장세포
• 이것은 글루코키네이스 센서 시스템 중 가장 덜 이해되는 시스템이다. 소화 과정에서 유입되는 포도당에 대한 반응은 식사 중 인슐린 분비의 인크레틴 증폭, 또는 장에서 뇌로의 포만감 신호 생성에 역할을 할 가능성이 높다.

7. 기능 및 조절

포유류 글루코키네이스의 대부분은 간에 존재하며, 간세포에서 헥소키네이스 활성의 약 95%를 차지한다. 글루코키네이스에 의한 포도당의 포도당-6-인산(G6P) 인산화는 간에서 글리코겐 합성 및 해당과정의 첫 번째 단계이다.

충분한 포도당이 공급되면 글리코겐 합성은 간세포 주변부에서 세포가 글리코겐으로 가득 찰 때까지 진행된다. 과도한 포도당은 이후 트리글리세리드로 변환되어 지방 조직으로 수출되어 저장된다. 세포질 내 글루코키네이스 활성은 이용 가능한 포도당의 양에 따라 증가하고 감소한다.

글루코키네이스의 생성물인 G6P는 글리코겐 합성의 주요 기질이며, 글루코키네이스는 글리코겐 합성과의 밀접한 기능적 및 조절적 관련성을 갖는다. 최대 활성 상태에서 글루코키네이스(GK)와 글리코겐 합성효소는 글리코겐 합성이 일어나는 간세포 세포질의 동일한 주변 영역에 위치하는 것으로 보인다. G6P의 공급은 주요 기질로서뿐만 아니라 글리코겐 합성효소의 직접적인 자극과 글리코겐 인산화효소의 억제를 통해 글리코겐 합성 속도에 영향을 미친다.

글루코키네이스 활성은 일반적으로 식사 및 금식으로 인해 발생하는 포도당 공급 변화에 따라 빠르게 증폭되거나 감소될 수 있다. 조절은 여러 수준과 속도로 일어나며, 주로 두 가지 일반적인 메커니즘에 영향을 미치는 많은 요인에 의해 영향을 받는다.

#글루코키네이스 활성은 '''글루코키네이스 조절 단백질(GKRP)'''의 작용에 의해 몇 분 안에 증폭되거나 감소될 수 있다. 이 단백질의 작용은 포도당 및 과당과 같은 작은 분자에 의해 영향을 받는다.

#글루코키네이스의 양은 새로운 단백질 합성을 통해 증가할 수 있다. 인슐린은 간에서 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c (SREBP1c)라는 전사 인자를 통해 주로 작용하여 전사 증가의 주요 신호이다. 이는 탄수화물 섭취 후 인슐린 수치가 상승한 후 한 시간 이내에 발생한다.

과당-2,6-이중인산 또한 글루코키네이스 전사를 자극하며, SREBP1c가 아닌 Akt2를 통해 작용하는 것으로 보인다. 수치는 간세포에서 해당 과정에 다른 증폭 역할을 한다.

간 세포 전사 조절에 역할을 하는 것으로 의심되는 다른 전사 인자로는 다음이 있다.

# 간 핵 인자-4-알파(HNF4α)는 탄수화물 및 지질 대사 효소에 대한 많은 유전자 전사에 중요한 고아 핵 수용체이다. 이는 ''GCK'' 전사를 활성화한다.

# 상류 자극 인자 1(USF1)은 또 다른 기본 헬릭스-루프-헬릭스 류신 지퍼 전사 인자(bHLHZ) 전사 활성자이다.

# 간 핵 인자 6(HNF6)은 "one-cut class"의 호메오도메인 전사 조절자이다. HNF6는 또한 포도당 신생 효소인 포도당-6-인산가수분해효소 및 포스포엔올피루브산 카르복시키나아제의 전사 조절에 관여한다.

인슐린은 간에서 글루코키네이스의 발현과 활성에 직접적 또는 간접적인 영향을 미치는 가장 중요한 호르몬이다. 글루카곤과 그 세포 내 2차 전달자인 cAMP는 인슐린이 존재하더라도 글루코키네이스 전사 및 활성을 억제한다.

트리요오드티로닌 및 글루코코르티코이드와 같은 다른 호르몬은 특정 상황에서 글루코키네이스에 대한 허용 또는 자극 효과를 제공한다. 바이오틴과 레티노산은 GCK mRNA 전사 및 GK 활성을 증가시킨다. 상당한 양의 지방산은 간에서 GK 활성을 증폭시키는 반면, 장쇄 아실 CoA는 이를 억제한다.

글루코키네이스는 글루코키네이스 조절 단백질(GKRP)에 의해 간세포에서 빠르게 활성화 및 비활성화될 수 있으며, 이 단백질은 GK의 비활성 저장소를 유지하여 문맥 정맥의 포도당 수치가 상승하는 데 신속하게 대응할 수 있도록 한다.^[29]

미량(마이크로몰 농도)의 과당은 케토헥소키나아제에 의해 과당-1-인산(F1P)으로 인산화된 후 GK를 GKRP로부터 방출하는 속도를 가속화한다. 그러나, 과당-6-인산(F6P)은 GKRP에 의한 GK의 결합을 촉진한다. F1P와 F6P는 모두 GKRP의 동일한 부위에 결합한다.

전신의 대부분의 글루코키나아제는 간에 존재하지만, 췌장의 α 세포와 β 세포, 특정 시상하부 뉴런, 그리고 장의 특정 세포(장내 흡수 세포)에서도 소량의 글루코키나아제가 존재하며, 이들은 탄수화물 대사 조절에 점점 더 중요한 역할을 하는 것으로 인식되고 있다. 글루코키나아제 기능과 관련하여, 이러한 세포 유형들은 통칭하여 신경내분비 조직이라고 불리며, 특히 공통적인 신경내분비 프로모터를 공유하며 글루코키나아제 조절 및 기능의 일부 측면을 공유한다. 신경내분비 세포 중 췌도(pancreatic islets)의 베타 세포가 가장 많이 연구되었고 가장 잘 이해되고 있다.

베타 세포의 췌도에서 글루코키나아제 활성은 혈당 수치 상승에 대한 반응으로 인슐린 분비를 조절하는 주요 요소 역할을 한다. 포도당-6-인산(G6P)이 소모됨에 따라 ATP의 양이 증가하여 인슐린 방출을 유발하는 일련의 과정이 시작된다. 세포 호흡 증가의 즉각적인 결과 중 하나는 NADH 및 NADPH 농도 증가(통칭 NAD(P)H)이다. 베타 세포의 산화 환원 상태 변화는 세포 내 칼슘 수치 상승, K_ATP 채널 닫힘, 세포막 탈분극, 인슐린 분비 과립과 막 융합, 그리고 혈액으로의 인슐린 방출로 이어진다.

글루코키나아제는 인슐린 방출 신호로서 혈당 수치와 탄수화물 대사의 전반적인 방향에 가장 큰 영향을 미친다. 포도당은 베타 세포에서 생성되는 글루코키나아제의 즉각적인 활성과 양에 모두 영향을 미친다.

포도당은 협동 효과를 통해 글루코키나아제 활성을 즉시 증폭시킨다.

β 세포에서 글루코키나아제 활성의 두 번째로 중요한 급속 조절은 글루코키나아제와 "양기능 효소"(포스포프럭토키나아제 2/프럭토스-2,6-비스포스파타아제) 사이의 직접적인 단백질-단백질 상호 작용을 통해 발생하며, 이는 해당과정 조절에도 역할을 한다. 이러한 물리적 연관성은 촉매적으로 유리한 형태(GKRP 결합의 효과와 다소 반대)로 글루코키나아제를 안정화시켜 활성을 향상시킨다.

불과 15분 만에 포도당은 인슐린을 통해 ''GCK'' 전사 및 글루코키나아제 합성을 자극할 수 있다. 인슐린은 베타 세포에서 생성되지만, 일부는 β 세포 B형 인슐린 수용체에 작용하여 글루코키나아제 활성에 대한 자가분비 양성 피드백 증폭을 제공한다. 또한 인슐린 작용(A형 수용체를 통해)에 의해 자체 전사를 자극하여 증폭이 일어난다.

''GCK'' 유전자의 전사는 "상류" 또는 신경내분비 조절 인자를 통해 시작된다. 이 조절 인자는 간 조절 인자와 달리 다른 인슐린 유도 유전자 조절 인자와 상동성을 갖는 요소를 가지고 있다. 가능한 전사 조절 인자로는 Pdx-1과 PPARγ가 있다. Pdx-1은 췌장의 분화에 관여하는 호메오도메인 폴드 전사 인자이다. PPARγ는 글리타존 약물에 반응하여 인슐린 감수성을 향상시키는 핵 수용체이다.

글루코키네이스는 췌장 α 세포의 포도당 감지에 관여한다고 제안되었지만, 증거가 일관되지 않아 일부 연구자들은 이러한 세포에서 글루코키네이스 활성의 증거를 찾지 못했다. α 세포는 췌도에서 β 세포 및 기타 세포와 혼합되어 존재한다. β 세포는 혈당 수치가 상승하면 인슐린을 분비하여 반응하는 반면, α 세포는 글루카곤 분비를 감소시켜 반응한다. 혈중 포도당 농도가 저혈당 수준으로 떨어지면, α 세포는 글루카곤을 방출한다.

7. 1. 간에서의 기능 및 조절

• 간 핵 인자-4-알파(HNF4α)는 탄수화물 및 지질 대사 효소에 대한 많은 유전자 전사에 중요한 고아 핵 수용체이다. 이는 ''GCK'' 전사를 활성화한다.
• 상류 자극 인자 1(USF1)은 또 다른 기본 헬릭스-루프-헬릭스 류신 지퍼 전사 인자(bHLHZ) 전사 활성자이다.
• 간 핵 인자 6(HNF6)은 "one-cut class"의 호메오도메인 전사 조절자이다. HNF6는 또한 포도당 신생 효소인 포도당-6-인산가수분해효소 및 포스포엔올피루브산 카르복시키나아제의 전사 조절에 관여한다.

7. 2. 췌장 베타 세포에서의 기능 및 조절

8. 임상적 의의

인슐린은 글루코키네이스 합성을 조절하는 가장 중요한 인자 중 하나이므로, 모든 유형의 당뇨병은 다양한 메커니즘을 통해 글루코키네이스 합성 및 활성을 감소시킨다. 글루코키네이스 활성은 세포, 특히 베타 세포의 산화 스트레스에 민감하다.^[31]

최소 497개의 인간 글루코키네이스 유전자 ''GCK'' 돌연변이가 발견되었으며, 이는 포도당 결합 및 인산화의 효율성을 변화시켜 포도당에 대한 베타 세포 인슐린 분비의 민감도를 증가시키거나 감소시키고 임상적으로 유의미한 고혈당증 또는 저혈당증을 유발할 수 있다.^[31] ''GCK'' 돌연변이는 글루코키네이스 분자의 기능적 효율성을 감소시킨다. 효소 활성이 감소된 대립 유전자에서 이형접합성은 인슐린 분비에 대한 역치를 높이고 지속적이며 경미한 고혈당증을 유발한다. 이러한 상태를 2형(MODY2)이라고 한다.^[32] 환자에서 관찰된 ''GCK'' 돌연변이에 대한 가장 최근의 개요에 따르면 791개의 돌연변이가 있으며, 이 중 489개가 MODY 당뇨병을 유발하여 글루코키네이스 분자의 기능적 효율성을 감소시키는 것으로 생각된다.^[95]

기능이 감소된 ''GCK'' 대립 유전자에 대한 동형접합성은 심각한 선천성 인슐린 결핍을 유발하여 지속적인 신생아 당뇨병을 유발할 수 있다. 어떤 돌연변이는 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 기능 획득 돌연변이의 이형 접합성은 인슐린 분비를 유발하는 포도당 역치를 감소시킨다. 이는 일시적이거나 지속적인 선천성 고인슐린혈증, 또는 더 나이가 들어 나타나는 공복 또는 반응성 저혈당증을 포함하는 다양한 패턴의 저혈당증을 생성한다. 환자에게서 관찰된 ''GCK'' 돌연변이에 대한 가장 최근의 개요에서는 과인슐린성 저혈당증을 유발하는 17개의 ''GCK'' 돌연변이를 주장했다.^[6]

기능 획득 돌연변이에 대한 동형 접합성은 발견되지 않았다.

9. 연구 동향

여러 제약 회사들이 글루코키나아제를 활성화하는 분자들을 연구하고 있으며, 이는 1형 당뇨병^[33] 및 2형 당뇨병^[34][35][36] 치료에 유용할 것으로 기대하고 있다. 몇몇 제약 회사에서 글루코키네이스를 활성화하는 분자에 대한 연구를 진행하고 있으며, 이러한 분자는 제2형 당뇨병 치료에 유용할 가능성이 있다.^[96][97][98]

참조

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