도네페질

1. 개요

도네페질은 경증에서 중등도의 알츠하이머 치매와 루이체 치매의 치매 증상 진행 억제에 사용되는 약물이다. 알츠하이머병의 인지 기능 및 일상 활동에 작은 혜택을 줄 수 있으며, 2014년 루이체 치매 치료제로 세계 최초로 승인받았다. 도네페질은 콜린에스터레이스 억제제로, 아세틸콜린의 분해를 막아 뇌 내 콜린 작용성 신경계를 활성화시킨다. 부작용으로는 구역질, 설사, 구토 등이 있으며, 심장 질환이나 소화성 궤양 환자는 사용에 주의해야 한다. 1983년 일본 에자이에서 개발되었으며, 1996년 미국 FDA 승인을 받아 판매되었다.

2. 임상적 사용

도네페질은 알츠하이머병 외에도 루이체 치매, 외상성 뇌 손상, 혈관성 치매, 파킨슨병 관련 치매 등의 인지 기능 저하를 개선하는 데 사용된다. 기능성 소화 불량에도 사용된다.

수년 이상 장기간 투여했을 때 효과에 대한 자료는 현재 없다. 이는 투약 대상 인구가 고령이어서 무작위 표본을 사용한 종단적 연구 자료 수집이 어렵기 때문이다.

2.1. 알츠하이머병

도네페질이나 다른 비슷한 약제가 알츠하이머병의 진행이나 경과를 바꾼다는 근거는 없다. 6~12개월 동안 진행된 통제 연구에서 인지나 행동에 약간의 이득이 있다는 결과가 나왔다. National Institute for Health and Care Excellence^영어(NICE)은 도네페질을 경도에서 중등도의 알츠하이머병을 관리하기 위한 선택지 중 하나로 권장한다. 그러나 도네페질을 복용하는 환자는 자주 약물 효과를 점검하고 큰 개선이 없을 시 복용을 중단해야 한다. 2006년 미국 식품의약국(FDA) 역시 도네페질을 알츠하이머병 환자에서 나타난 경도, 중등도, 중증의 치매 치료용 약물로 승인하였다.

경증에서 중등도의 알츠하이머 치매 (AD)의 치매 증상 진행 억제에 사용된다. AD의 초기 사용으로 인지 기능의 일시적인 개선을 가져온다. AD의 병태를 치료하거나, 최종적으로 치매가 악화되는 것을 방지하는 약물은 아니다. 투여는 최소 용량부터 시작해야 한다. 투여 12주 이후, 임상 인지 기능 평가 척도의 점수를 개선한다.

2018년의 체계적 문헌고찰에서는, 중간 정도의 증거의 질로, 30개 연구 총 8257명으로부터, 경증, 중등증, 중증의 AD에서 12-24주의 도네페질 치료에 의해 인지 기능 및 일상 활동에 작은 혜택이 있었다.

2.2. 루이체 치매

몇몇 연구에서 도네페질이 루이체 치매 환자의 인지, 행동 증상 치료에 효과를 보인다는 것이 밝혀졌다. 일부 연구에서는 루이체 치매의 인지 및 행동 증상 치료에 도네페질의 효능이 나타났다. 2014년에는 루이체 치매 치료제로 세계 최초로 승인받았다.

2.3. 기타 뇌 손상 및 질환

도네페질은 다음과 같은 질환 및 뇌 손상으로 인한 인지 기능 장애 개선에 사용될 수 있다.

* 루이체 치매: 몇몇 연구에서 도네페질이 루이체 치매 환자의 인지, 행동 증상 치료에 효과를 보인다는 것을 보였다.
* 외상성 뇌손상: 외상성 뇌손상 환자에서 기억 기능 장애를 개선하는 데에 도네페질 사용이 효과가 있다는 연구들이 있다.
* 혈관성 치매: 연구들은 도네페질이 혈관성 치매 환자의 인지 기능을 개선할 수 있으나, 전반적인 기능에는 개선 효과가 없다는 것을 보였다.
* 파킨슨병 관련 치매: 몇몇 연구들을 통해 도네페질이 파킨슨병 치매 환자에서 인지 기능, 실행 기능, 전반적인 상태 개선의 효과가 있을 수 있다는 의견이 제시되었다.

2.4. 연구 중인 적응증

도네페질은 루이체 치매, 혈관성 치매를 포함한 다른 인지 장애에 대해서도 시험되었지만, 현재 이러한 적응증에 대해서는 승인되지 않았다. 도네페질은 또한 알츠하이머병 환자의 수면 무호흡증을 개선하는 것으로 밝혀졌으며, 경도 알츠하이머병 환자의 보행을 개선한다.

도네페질은 경도 인지 장애, 정신 분열증, 주의력 결핍 장애, 관상 동맥 우회술 후 인지 장애, 다발성 경화증과 관련된 인지 장애, CADASIL 증후군, 다운 증후군 환자들을 대상으로도 연구되었다. 국립 보건원에서 경도 인지 장애 환자를 대상으로 한 3년간의 임상 시험에서 도네페질은 연구 초기 18개월 동안 치매로의 진행 속도를 늦추는 데 위약보다 우수했지만, 36개월에는 이러한 효과가 유지되지 않았다. 2차 분석에서, 아포지단백 E4 유전자형을 가진 개인의 하위 그룹은 연구 전반에 걸쳐 도네페질로 지속적인 이점을 보였다. 하지만 현재 도네페질은 신경 보호를 통한 치매 예방에는 사용되지 않는다.

3. 부작용

임상 시험에서 나타난 가장 흔한 부작용은 구역질, 설사, 구토였다. 다른 부작용으로는 수면 장애, 근육 경련, 식욕 감소 등이 있었다. 10mg 이하 용량에 비해 23mg 용량을 복용한 환자에게서 부작용이 더 많이 관찰되었다. 대부분의 부작용은 경미하고 일시적이며, 최대 3주까지 지속될 수 있으나, 지속적으로 약물을 사용하면 보통 개선되었다.

다른 콜린에스테라제 억제제와 마찬가지로, 도네페질은 렘수면 동안 시각연합영역 활성을 증가시켜 악몽을 유발할 수 있다. 아침에 도네페질을 복용하면 악몽의 빈도를 줄일 수 있다.

3.1. 주의사항

심장병, 심장의 전기 전도 이상, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 중증의 부정맥, 동기능 부전 증후군 등이 있는 사람은 도네페질 사용 전 주의해야 한다.

소화성 궤양 환자나 NSAIDs를 복용 중인 사람의 경우 위장관계 출혈 위험성이 증가하므로 사용에 주의가 필요하다. 심장 문제 환자는 서맥이나 실신이 나타날 수 있다. 이러한 증상은 치료 시작 시점이나 도네페질 용량 증가 시 더 자주 관찰된다. 발작 발생은 드물지만, 발작 경향이 있는 사람은 주의해서 치료해야 한다.

도네페질 투여를 7일 이하 기간 동안 중단했다면 이전과 같은 용량으로 규칙적인 투여를 다시 시작하는 것이 권장된다. 반면 중단 기간이 7일 이상인 경우, 의사와 상담 후 약물 복용을 다시 시작해야 한다. 7일 이상 투여 중단 시에는 매일 5mg 용량부터 다시 적정하는 것이 권장된다.

4. 작용 기전

도네페질은 콜린에스터레이스, 특히 아세틸콜린에스터레이스에 결합하여 가역적으로 비활성화시켜 아세틸콜린의 가수분해를 억제한다. 이로 인해 콜린성 시냅스에서 아세틸콜린 농도가 증가하고, 뇌 내 콜린 작용성 신경계를 활성화시킨다.

알츠하이머병 환자에서 도네페질의 정확한 작용 기전은 아직 완전히 이해되지 않았다. 다만, 알츠하이머병 환자는 콜린성 계통 구성 요소들이 상당히 소실되며, 알츠하이머병의 증상은 이러한 콜린성 계통(특히 대뇌피질 및 기타 뇌 영역)의 결함과 관련되어 있다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다.

아세틸콜린에스터레이스 억제제로서의 작용 외에도, 도네페질은 σ₁ 수용체에 대한 강한 작용제로 작용한다(K_i = 14.6 nM). σ₁ 수용체에 작용하여 특이적인 항건망증 효과를 동물에서 나타내는 것으로 알려졌다.

몇몇 비콜린성 기전도 제안되었다. 도네페질은 대뇌피질 신경 세포의 니코틴 수용체를 상향조절하여 신경보호 효과를 나타낸다. 또한 전압 개폐 나트륨 통로를 가역적으로 억제하며 정류(rectifying)된 칼륨 전류 전도를 지연시키지만, 이 작용이 임상적 효과를 나타내는 것으로 보이지는 않는다.

5. 입체화학

도네페질은 라세미 혼합물(라세미체)로, (R)-도네페질과 (S)-도네페질이 1:1로 혼합되어 있다.

6. 역사

도네페질 개발로 이어진 연구는 1983년 에자이(Eisai)에서 시작되었다. 1996년 에자이는 미국 식품의약국(FDA)에서 '아리셉트'라는 상품명으로 사용 승인을 받아 화이자와 공동 판매에 들어갔다. 에자이 연구팀은 스기모토 하치로가 이끌었다.

2011년 아리셉트는 알츠하이머 치료제 중 세계에서 가장 많이 팔린 약제가 되었다. 2010년 11월, 란박시가 준비한 제형이 FDA 승인을 받으며 도네페질의 첫 복제약이 사용 가능해졌다.

1998년, 스기모토 하치로는 도네페질 개발 공로를 인정받아 영국의 갈리엔상을 수상했다.

7. 기타

도네페질은 FK962 및 FK960이라는 약제와 상승 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이들 약제는 2상 이후 개발이 중단되었는데, "검토된 데이터가 경증 내지 중등도 알츠하이머병 치료에 대한 화합물의 명확한 효능을 나타내지 않았기 때문"이다.

도네페질 개발자 중 한 명인 스기모토 하치로는 치매에 걸린 어머니와의 경험을 계기로 치매 치료제 개발에 매진하여 아리셉트 개발에 성공했다. 1998년, 스기모토는 도네페질 개발 공로로 영국의 갈리엔상을 수상했다.

특허 만료 후 제네릭 의약품에 점유율을 빼앗긴 에자이는 바이오젠과 협력하여 아두카누맙, 레카네맙 등 새로운 알츠하이머병 치료제를 개발했다.