리슈만편모충

3. 역학

리슈만편모충은 현재 98개국에서 600만 명에게 영향을 미치고 있다. 매년 약 90만~160만 건의 새로운 사례가 발생하며, 인간에게 질병을 유발하는 21종의 종이 알려져 있다. 이는 동물원성 질병으로 간주된다.

4. 구조

리슈만편모충 종은 잘 정의된 세포핵과 키네토플라스트 및 편모를 포함한 기타 세포 소기관을 가진 원생생물 단세포 진핵생물이다. 생명 주기의 단계에 따라 다음과 같은 두 가지 구조적 변형으로 존재한다.^[13][14]

• '''아마스티고테(amastigote)''' 형태는 인간의 단핵 식세포와 순환계에서 발견된다. 이는 세포 내에 존재하며 비운동성 형태이며, 외부 편모가 없다. 짧은 편모는 바깥으로 돌출되지 않고 앞쪽 끝에 내장되어 있다. 타원형이며 길이는 3μm~6μm, 너비는 1μm~3μm이다. 키네토플라스트와 기저체는 앞쪽 끝을 향해 있다.
• '''프로마스티고테(promastigote)''' 형태는 파리의 소화관에서 발견된다. 이는 세포 외에 존재하며 운동성 형태이다. 길이가 15μm~30μm, 너비가 5μm로 상당히 크고 매우 길쭉하다. 방추형이며 양쪽 끝이 가늘어진다. 긴 편모(몸 길이 정도)가 앞쪽 끝에서 외부로 돌출된다. 핵은 중앙에 위치하며, 그 앞에 키네토플라스트와 기저체가 있다.

• 전(前)편모형(promastigote^영어) : 매개 곤충 내. 편모를 가진다.
• 무(無)편모형(amastigote^영어) : 포유류 세포 내. 편모가 없다.

5. 진화

''리슈만편모충''은 조상 트리파노소마 계통에서 진화한 것으로 보인다. 가장 오래된 계통은 보도나목이며, 그 다음은 아프리카 대륙에 국한된 ''트리파노소마 브루세이''이다. 박쥐, 남아메리카 포유류 및 캥거루에서 온 트리파노소마는 남반구에서 기원했음을 시사한다.^[15]

''리슈만편모충'' 속 자체의 기원은 불분명하다.^[16][17] 아프리카 기원설, 아메리카 기원설, 고북구 기원설 등 다양한 이론이 존재한다.^[18] 비교적 최근의 이동으로는 신세계의 유럽 식민지화 이후 지중해 국가에서 라틴 아메리카로 ''L. infantum''( ''L. chagasi''로 알려짐)이 이동한 사례가 있다.^[19]

대규모 데이터 세트 분석에 따르면 ''리슈만편모충''은 곤드와나에서 9천만 년에서 1억 년 전에 진화했다.^[22] 파충류 감염 종은 포유류 계통군에서 기원했다.

''소로리슈만편모충'' 종은 원래 포유류가 아닌 파충류(도마뱀)를 감염시킨다는 것을 기준으로 정의되었으나, 분자적 증거에 따르면 이들은 ''리슈만편모충'' 내의 아속 지위로 이동되었다. 이 아속은 원래 포유류를 감염시킨 그룹에서 진화했을 가능성이 높다.^[23]

6. 분류

리슈만편모충속(Leishmania)은 현재 4개의 아속(Leishmania, Sauroleishmania, Mundinia, Viannia)으로 나뉜다. 총 53종이 확인되었으며, 이 중 최소 20종이 인간을 감염시킨다.^[24] 브라질에서는 ''Leishmania (V.) guyanensis''와 ''Leishmania (V.) shawi shawi'' 사이의 잡종이 보고된 바 있다.^[24]

1987년 Lainson과 Shaw는 곤충 창자 내 위치를 기준으로 리슈만편모충속을 ''Leishmania''와 ''Viannia'' 두 아속으로 구분했다. ''Viannia'' 아속에 속하는 종은 뒷창자에서 발달하며, ''L. (V.) braziliensis''가 이 아속의 기준종으로 제안되었다. 이후 2016년 Shaw, Camargo 및 Teixeira는 리슈만편모충아과를 수정하면서 ''Mundinia'' 아속을 만들었다.^[25]

''Sauroleishmania''는 원래 별도의 속으로 기술되었지만, 분자 연구 결과 아속으로 밝혀졌다. 2000년에는 ''Leishmania''를 ''Euleishmania'' 및 ''Paraleishmania'' 그룹으로 나누는 제안이 있었으나, 최근 수정에서 이들은 다른 속 지위를 부여받았다. 현재 ''Leishmania''의 4개 아속이 인정되고 있으며, ''Endotrypanum'' 속과 ''Porcisia'' 속은 ''Paraleishmania''에 속한다.

''L. archibaldi''의 종 지위는 아직 확정되지 않았지만, ''L. donovani''와 밀접한 관련이 있다. ''L. herreri''는 ''Endotypanum'' 속에 속하며, ''L. donovani''와 ''L. infantum''은 밀접하게 관련되어 있다.

6. 1. 리슈마니아 아속 (Leishmania)

• 복합체 - 주로 내장 리슈만 편모충증을 일으키는 병원체로, 다음 2종으로 정리된다.
• * 도노반 리슈마니아 () - 동아프리카, 중동, 인도에 분포한다. 는 동의어이다.
• * 유아 리슈마니아 - 지중해 연안, 중남미에 분포한다. 피부형 증상을 나타내는 경우도 있다. 는 동의어이다.
• 복합체 - 구세계에서의 피부 리슈만 편모충증 병원체.
• * 열대 리슈마니아 ()
• * 대형 리슈마니아
• * 에티오피아 리슈마니아
• 복합체 - 중미에서의 피부 리슈만 편모충증 병원체.
• * 멕시코 리슈마니아 - 는 동의어이다.
• * 아마존 리슈마니아 - 는 동의어이다.
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• * 베네수엘라 리슈마니아
• 기타
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6. 2. 비안니아 아속 (Viannia)

6. 3. 사우로리슈마니아 아속 (Sauroleishmania)

• L. (S.) tarentolae^영어
• L. (S.) gymnodactyli^영어
• L. (S.) adleri^영어
• L. (S.) hoogstraali^영어
• L. (S.) guliki^영어

6. 4. 문디나 아속 (Mundinia)

Mundinia^la 아속은 Leishmania^la, Sauroleishmania^la, Viannia^la 3개의 아속 바깥쪽 계통에 속하는 생물군으로, 상세한 분석을 통해 리슈만편모충속에 남겨졌다.^[54]

7. 생화학 및 세포 생물학

리슈만편모충의 생화학과 세포 생물학은 다른 키네토플라스티드와 유사하다. 이들은 기저부에 함입부(편모 주머니)가 있는 단일 편모, 단일 미토콘드리아에서 발견되는 키네토플라스트, 세포 골격의 주요 부분을 구성하는 미세소관의 하부 피층 배열과 같은 주요 형태학적 특징을 공유한다.

''리슈만편모충''은 세포 외부에 리포포스포글리칸(lipophosphoglycan) 외피를 가지고 있다. 리포포스포글리칸은 포유류의 선천 면역계를 유발하는 신호 수용체인 톨 유사 수용체 2의 방아쇠 역할을 한다.

리포포스포글리칸의 정확한 구조는 기생충의 종과 생물학적 생활 주기 단계에 따라 다르다. 특히 글리칸 성분은 가변적이며, 다양한 리포포스포글리칸 변종은 다양한 생활 주기 단계의 분자 마커로 사용될 수 있다. 서로 다른 글리칸에 결합하는 단백질 그룹인 렉틴은 종종 이러한 리포포스포글리칸 변종을 감지하는 데 사용된다. 예를 들어, 땅콩 응집소는 감염성 형태의 ''L. major'' 표면에서 발견되는 특정 리포포스포글리칸에 결합한다.

리포포스포글리칸은 기생충이 숙주 내에서 생존하는 데 사용되며, 기생충이 이를 수행하는 메커니즘은 숙주의 면역 반응 조절을 중심으로 한다. 이는 ''리슈만편모충'' 기생충이 대식세포 내에서 살고 있으며 대식세포가 기생충을 죽이는 것을 막아야 하기 때문에 매우 중요하다. 리포포스포글리칸은 보체계에 저항하고, 산화 폭발 반응을 억제하고, 염증 반응을 유도하며, 자연 살해 T 세포가 대식세포가 ''리슈만편모충'' 기생충에 감염되었음을 인식하는 것을 방지하는 역할을 한다.

리슈만편모충에서 중요한 것은 리포포스포글리칸(LPG)에 의한 복합 당질층이다. 이는 포스포이노시티드 막 앵커와 결합하여 지질, 중성 당쇄, 인산화된 갈락토스-만노스의 반복이라는 3부 구조를 가지며, 말단은 중성 올리고당으로 캡핑되어 있다. 파리매에 의해 소화될 때뿐만 아니라, 호흡 버스트(폭발적인 활성산소종 발생)에 대응하고 감염을 지속시키는 데에도 도움이 되는 것으로 생각된다. 세포 내 소화는 엔도솜이 리소좀과 융합하여 가수 분해 효소가 방출되어 DNA, RNA, 단백질 및 탄수화물을 소화한다.

8. 감염 기전

리슈만편모충은 숙주 세포 내부에 '숨어' 체액성 면역 반응을 피한다. 세포자멸사를 억제하는 표면 신호를 통해 면역계가 숙주 세포를 파괴하는 것을 막는다.^[36] 주로 탐식 세포인 호중구와 대식세포에 침투한다.^[36]

일반적인 탐식성 면역 세포는 엔도솜 내에서 병원체를 섭취하고 소화 효소로 채워 병원체를 죽인다. 그러나 리슈만편모충은 효소가 효과를 발휘하지 못해 기생충이 빠르게 증식하고, 결국 숙주 세포를 압도하여 죽게 만든다.^[37]

파리에 의해 전파되는 ''L. major''는 숙주 탐식 세포를 섭취/염증/살해에서 섭취/비염증/비살해로 전환하여 이점을 얻는다. 다형핵 중성구 과립구(PMN)를 은신처로 이용하여 면역계에 인지되지 않고 세포 성장을 거쳐 대식세포로 들어가 "숨겨진" 감염을 확립한다.

미생물 감염 시, 다형핵 백혈구(PMN)는 혈류에서 감염 조직 부위로 이동하여 즉시 첫 번째 면역 반응을 시작하고 기생충을 식세포작용한다. 활성화된 PMN은 케모카인, 특히 IL-8을 분비하여 더 많은 과립구를 끌어들인다. ''L. major''는 PMN에 의한 IL-8 분비를 증가시키는데, 이는 다른 절대 세포 내 기생충 감염에서도 관찰된다. 세포자멸사 세포에서 발견되는 항염증 신호인 포스파티딜세린이 죽은 기생충 표면에 노출되면 ''L. major''는 산화 폭발을 끄고, 생존 가능한 병원체의 사멸을 방지한다.

''리슈만편모충'' 자손은 PMN에서 생성되지 않지만, 감염 부위에서 생존하고 지속될 수 있다. 전편모충 형태는 리슈만편모충 주화성 인자(LCF)를 방출하여 호중구를 적극적으로 모집한다. 또한, PMN에 의한 인터페론 감마 (IFNγ) 유도 단백질 10 (IP10) 생산이 차단되어, NK 및 Th1 세포 모집에 의한 염증성 및 보호 면역 반응을 차단한다. 병원체는 식세포작용 동안 생존하는데, PMN이 세포자멸사 세포 관련 분자 패턴(ACAMP) 신호 "병원체 없음"을 노출하기 때문이다.

호중구는 골수를 떠난 후 약 6~10시간 동안 혈류에서 순환하며, 이후 자연적인 세포자멸사를 겪는다. ''L. major''는 카스파제3 활성 억제로 호중구의 세포자멸사를 지연시키고 수명을 최소 2~3일 연장하여 감염 발달에 유리하게 작용한다. 기생충의 최종 숙주 세포인 대식세포는 2~3일 이내에 감염 부위로 이동하기 때문이다. 병원체는 PMN에 의한 MIP-1α와 MIP-1β 생성을 유도하여 대식세포를 모집한다.^[38]

감염 연장에 중요한 요인은 적응 면역계의 억제이다. 이는 특히 무편모충이 새로운 대식세포를 감염시키고 면역 반응에 더 취약한 세포 간 단계에서 발생한다. 거의 모든 유형의 식세포가 표적이 된다.^[39]

"침묵의 식작용" 전략은 기생충에게 다음과 같은 이점을 제공한다.

• 세포 자멸사 세포 섭취는 대식세포의 살해 활성을 억제하여 병원체 생존으로 이어진다.
• PMN 내부 병원체는 대식세포 표면 수용체와 직접 접촉이 없어 면역 활성화가 일어나지 않는다.

9. 분자 생물학

리슈만편모충 원생생물의 중요한 특징은 글리코접합체 층인 리포포스포글리칸(LPG)이다. 리포포스포글리칸은 포스포이노시티드 막 앵커로 함께 결합되어 있으며, 지질 도메인, 중성 육탄당, 인산화된 갈락토스-만노스로 구성된 삼중 구조를 가지며, 중성 캡으로 종결된다.^[3] 이러한 구조는 기생충이 파리(Phlebotomus) 소화 후 발달하고 산화 폭발에도 대응하여 감염을 가능하게 한다.^[3] 세포 내 소화 과정에서는 엔도솜이 라이소좀과 융합하여 산성 가수분해효소를 방출하고, DNA, RNA, 단백질, 탄수화물을 분해한다.^[3]

10. 생식

미생물 병원체의 생식 시스템은 미생물의 생태와 질병 확산을 조절하는 기본적인 생물학적 과정 중 하나이다.^[43] 2009년 Akopyants 등^[44]은 ''L. major''가 감수 분열 과정을 포함하는 유성 생식을 한다는 것을 입증했다. 부모 양쪽으로부터 완전한 게놈을 물려받은 잡종 자손이 형성된다. 짝짓기는 오직 모래파리 매개체 내에서만 일어나며, 잡종은 모래파리에게 물려 포유류 숙주에게 전파될 수 있다. ''L. braziliensis''에서 자연 상태의 짝짓기는 주로 관련된 개체 사이에서 일어나 극심한 근친 교배를 초래한다.^[45] 모래파리 매개체 내에서 서로 다른 ''리슈만편모충'' 균주 간의 타가 교배율은 동시 감염 빈도에 따라 달라진다. 이러한 타가 교배는 ''L. major''^[44] 및 ''L. donovani''에서는 드물게 일어나는 것으로 보인다.^[46]

''L. infantum''은 상동 재조합 복구를 촉진하기 위해 서로 상호작용하는 BRCA1 및 RAD51 단백질을 생성한다.^[47] 이 단백질은 감수 분열에서 핵심적인 역할을 한다. 따라서 감수 분열은 타가 교배로 이어지지 않더라도 DNA 손상을 효율적으로 재조합 복구하는 적응적 이점을 제공한다.^[48]

11. 하위 종

12. 생활환

리슈마니아는 두 가지 형태학적 단계를 가진다.

• 전(前)편모형(promastigote|프로마스티고트^영어): 매개 곤충 내에 존재하며 편모를 가진다.
• 무(無)편모형(amastigote|아마스티고트^영어): 포유류 세포 내에 존재하며 편모가 없다.

참조

_[1] 서적 The Chambers Dictionary Chambers
_[2] 서적 Sherris Medical Microbiology McGraw Hill
_[3] 서적 Leishmania: After The Genome Caister Academic Press
_[4] 논문 Establishment of Correlation between In-Silico &In-Vitro Test Analysis against Leishmania HGPRT to inhibitors 2015-11
_[5] 간행물 Annual report WHO
_[6] 논문 Lutzomyia adiketis sp. n. (Diptera: Phlebotomidae), a vector of Paleoleishmania neotropicum sp. n. (Kinetoplastida: Trypanosomatidae) in Dominican amber
_[7] 논문 History of Human Parasitology
_[8] 논문 The psychological impact of cutaneous leishmaniasis
_[9] 논문 Atypical leishmaniasis: A global perspective with emphasis on the Indian subcontinent 2018
_[10] 논문 Leishmania donovani Infection with Atypical Cutaneous Manifestations, Himachal Pradesh, India, 2014-2018 2020
_[11] 논문 The history of leishmaniasis 2017
_[12] 논문 The Golden Age of parasitology-1875-1925: the Scottish contributions https://pubmed.ncbi.[...] 2017
_[13] 웹사이트 Morphology and Life Cycle http://dna.kdna.ucla[...] UCLA 2014-01-24
_[14] 논문 Stages in the life-cycle of Leishmania donovani.
_[15] 논문 Phylogeny of Trypanosomatidae and Bodonidae (Kinetoplastida) based on 18S rRNA: evidence for paraphyly of ''Trypanosoma'' and six other genera
_[16] 논문 Speculations on the origin and evolution of the genus Leishmania
_[17] 논문 Evidence for a neotropical origin of Leishmania
_[18] 논문 Palaearctic origin of Leishmania
_[19] 논문 Comparative Microsatellite Typing of New World Leishmania infantum Reveals Low Heterogeneity among Populations and Its Recent Old World Origin 2011-06-07
_[20] 논문 Canine Visceral Leishmaniasis, United States and Canada, 2000–2003
_[21] 논문 The ''Leishmania hertigi'' (Kinetoplastida; Trypanosomatidae) complex and the lizard ''Leishmania'': their classification and evidence for a neotropical origin of the ''Leishmania''-''Endotrypanum'' clade
_[22] 논문 Phylogenomic reconstruction supports supercontinent origins for Leishmania
_[23] 논문 Evolution of the genus Leishmania revealed by comparison of DNA and RNA polymerase gene sequences
_[24] 논문 Phenotypic characterization of ''Leishmania'' spp. causing cutaneous leishmaniasis in the lower Amazon region, western Pará state, Brazil, reveals a putative hybrid parasite, ''Leishmania (Viannia) guyanensis'' × ''Leishmania (Viannia) shawi shawi''
_[25] 논문 An appraisal of the taxonomy and nomenclature of trypanosomatids presently classified as ''Leishmania' 'and' 'Endotrypanum''
_[26] 논문 Characterization of ''Endotrypanum'' (Kinetoplastida: Trypanosomatidae), a unique parasite infecting the neotropical tree sloths (Edentata)
_[27] 논문 Speculations on the origin and evolution of the genus ''Leishmania''
_[28] 논문 ''Leishmania (Mundinia) orientalis'' n. sp. (Trypanosomatidae), a parasite from Thailand responsible for localised cutaneous leishmaniasis
_[29] 논문 Selenoproteins of African trypanosomes are dispensable for parasite survival in a mammalian host
_[30] 논문 ''Leishmania (Leishmania) martiniquensis'' n. sp. (Kinetoplastida: Trypanosomatidae), description of the parasite responsible for cutaneous leishmaniasis in Martinique Island (French West Indies)
_[31] 논문 An appraisal of the taxonomy and nomenclature of trypanosomatids presently classified as Leishmania and Endotrypanum https://pubmed.ncbi.[...] 2018
_[32] 논문 Medical Parasitology Taxonomy Update, January 2018 to May 2020 2021
_[33] 논문 Genotypically distinct Leishmania colombiensis isolates from Venezuela cause both cutaneous and visceral leishmaniasis in humans https://pubmed.ncbi.[...] 2003
_[34] 웹사이트 Visceral leishmniasis: The disease http://homepages.uel[...]
_[35] 웹사이트 kala-azar http://www.bartleby.[...] The American Heritage Dictionary of the English Language
_[36] 논문 Cell biology of Leishmania spp.: invading and evading. 2002-08
_[37] 논문 Infectious Diseases and the Immune System 1993-09
_[38] 논문 Neutrophil granulocytes – Trojan horses for ''Leishmania major'' and other intracellular microbes?
_[39] 논문 Leishmania Hijacks Myeloid Cells for Immune Escape
_[40] 논문 Leishmania uses Mincle to target an inhibitory ITAM signaling pathway in dendritic cells that dampens adaptive immunity to infection
_[41] 논문 Preferential translation of Hsp83 in Leishmania requires a thermosensitive polypyrimidine-rich element in the 3' UTR and involves scanning of the 5' UTR. 2010-02
_[42] 논문 Genome instability drives epistatic adaptation in the human pathogen Leishmania 2021-12-21
_[43] 논문 "Everything you always wanted to know about sex (but were afraid to ask)" in Leishmania after two decades of laboratory and field analyses
_[44] 논문 Demonstration of genetic exchange during cyclical development of Leishmania in the sand fly vector 2009-04
_[45] 논문 Extreme inbreeding in Leishmania braziliensis 2009-06
_[46] 논문 Genomic confirmation of hybridisation and recent inbreeding in a vector-isolated Leishmania population 2014-01
_[47] 논문 Interactions between BRCA2 and RAD51 for promoting homologous recombination in Leishmania infantum 2012-08
_[48] 논문 Genetic damage, mutation, and the evolution of sex 1985-09-20
_[49] 논문 Further notes on Leishman's bodies
_[50] 논문 Speculations on the origin and evolution of the genus Leishmania 2007-05-26
_[51] 논문 Evidence for a neotropical origin of Leishmania 2007-05-26
_[52] 논문 Palaearctic origin of Leishmania 2007-05-26
_[53] 논문 "Leptomonas costaricensis'' sp. n. (Kinetoplastea: Trypanosomatidae), a member of the novel phylogenetic group of insect trypanosomatids closely related to the genus ''Leishmania''"
_[54] 논문 An appraisal of the taxonomy and nomenclature of trypanosomatids presently classified as ''Leishmania'' and ''Endotrypanum''
_[55] 논문 Revised classification of the subfamily Leishmaniinae (Trypanosomatidae)
_[56] 논문 Recent advances in trypanosomatid research: genome organization, expression, metabolism, taxonomy and evolution
_[57] 논문 On the presence of peculiar parasitic organisms in the tissue of a specimen of Delhi boil http://digital.nls.u[...]
_[58] 논문 History of human parasitology
_[59] 논문 Early discoveries regarding the parasite of oriental sore
_[60] 논문 On the possibility of the occurrence of trypanosomiasis in India
_[61] 논문 The genome of the kinetoplastid parasite, Leishmania major
_[62] 서적 Sherris Medical Microbiology https://archive.org/[...] McGraw Hill
_[63] 서적 Leishmania: After The Genome Caister Academic Press