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면역원성 세포 사멸

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목차

1. 개요

면역원성 세포 사멸은 면역 반응을 활성화하는 세포 사멸의 한 유형으로, 세포 사멸 전, 중, 후에 발생하는 분자 기전에 따라 분류된다. 면역원성 세포 사멸에는 면역 반응을 조절하는 면역원성 세포 사멸(ICD), 괴사성 세포 사멸, 파이롭토시스, 페롭토시스, MPT 유발 괴사, 파르타나토스, 리소좀 의존성 세포 사멸, NETotic 세포 사멸 등이 있다. ICD는 DAMP의 분비를 특징으로 하며, 항종양 치료에 활용되기도 한다. 세포에 가해진 손상으로 발생하는 우발적 세포 사멸은 세포막의 온전성을 상실하여 면역 반응을 유발할 수 있다.

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면역원성 세포 사멸

2. 면역원성 세포 사멸의 유형

면역원성 세포 사멸의 유형은 사멸 전, 사멸 중, 사멸 후에 발생하는 분자 기전에 따라 분류된다. 특정 세포 사멸의 면역원성은 이 과정에서 방출되는 항원과 보조제에 의해 결정된다.[22]


  • 면역원성 세포 사멸 (ICD): 면역 반응을 조절하여 활성화시키는 세포 사멸의 한 형태이다.
  • 괴사성 세포 사멸: 세포 외부 및 내부의 미세 외상에 의해 유도되며, 사멸 또는 손상 수용체에 의해 감지된다.
  • 파이롭토시스: 미생물 병원체 감염에 대한 반응으로 주로 유도되며, 괴사 형태와 세포 내용물 유출을 보인다.
  • 페롭토시스: 산화 스트레스와 지질 과산화에 대한 반응으로 시작되며 철 가용성에 따라 달라진다.
  • 미토콘드리아 투과성 전이(MPT) 유발 괴사: 산화 스트레스 또는 Ca2+ 불균형이 중요한 원인이다.
  • 파르타나토스: 장기간의 알킬화 DNA 손상, 산화 스트레스, 저산소증, 저혈당, 염증 환경의 결과로 발생한다.
  • 리소좀 의존 세포 사멸: 리소좀 막 투과에 의존하는 조절된 세포 사멸의 한 유형이다.
  • NETotic 세포 사멸: 호중구에 전형적인 특정한 유형의 세포 사멸이다. 호중성 과립구 세포 외 트랩(NET)에 결합된 염색질 섬유 방출이 특징이다.

2. 1. 면역원성 세포 사멸 (ICD)

면역원성 세포 사멸(ICD)은 면역 반응을 조절하여 활성화시키는 세포 사멸의 한 형태이다. 이 세포 사멸은 세포자살 형태를 띠며, 세포막의 완전성을 유지한다.[14] 소포체 (ER) 스트레스는 활성산소 (ROS)의 높은 생성과 함께 ICD를 일으키는 원인으로 알려져 있다.

ICD 유도제는 두 가지 유형으로 나뉜다. 제1형 유도제는 주로 DNA 또는 염색질 유지 장치, 혹은 막 구성 요소를 표적으로 하여 부수적인 손상으로만 ER에 스트레스를 준다. 반면 제2형 유도제는 ER을 특이적으로 표적으로 한다.[14]

ICD는 안트라사이클린[15], 옥살리플라틴, 보르테조밉과 같은 일부 세포 증식 억제제나 방사선 치료, 광역학 치료 (PDT)에 의해 유도된다.[16] 일부 바이러스도 ICD를 유발하는 생물학적 원인으로 꼽힌다.[18]

감염된 세포의 면역원성 사멸이 감염원에 대한 면역 반응을 유도하는 것처럼, 암 세포의 면역원성 사멸은 수지상 세포 (DC)의 활성화를 통해 효과적인 항종양 면역 반응을 유도하고, 그 결과 특정 T 세포 반응을 활성화할 수 있다.[17][18] 이러한 효과는 항종양 치료에 활용된다.

2. 1. 1. ICD의 특징

ICD는 손상 연관 분자유형(Damage-Associated Molecular Pattern, DAMP)의 분비를 특징으로 한다. ICD 동안 세포 표면에 노출되는 가장 중요한 DAMP는 다음과 같다.[26]

  • 칼레티큘린(Calreticulin, CRT): 일반적으로 소포체 내강에 존재하는 CRT는 면역원성 사멸 유도 후 죽어가는 세포의 표면으로 이동한다. 여기서 CRT는 전문적인 식세포에 대한 '나를 먹어줘' 신호로 기능한다.[26]
  • 열충격단백질(Heat Shock Protein, HSP): HSP70 및 HSP90는 스트레스 조건에서 원형질막으로 이동한다. 세포 표면에서 이들은 CD91 및 CD40과 같은 여러 항원전달세포(Antigen Presenting Cell, APC) 표면 수용체와 상호작용하여 면역 자극 효과를 가지며, MHC 클래스 I 분자를 통해 종양 세포 유래 항원의 교차 제시를 촉진하여 CD8+ T 세포 반응을 유도한다.[26]
  • HMGB1: 후기 ICD의 마커로 간주되며, 수지상 세포에 의한 항원의 최적 제시를 위해 세포 외 공간으로 방출되어야 한다. HMGB1은 APC에서 발현되는 톨유사수용체(Toll-like receptor, TLR) 2 및 4와 같은 여러 유형인식수용체(Pattern Recognition Recptor, PRR)에 결합한다.[26]
  • ATP: 면역원성 세포 사멸 동안 방출된 ATP는 식세포에 대한 '나를 찾아줘' 신호로 기능하여 ICD 부위로 유인한다. 또한 ATP가 표적 세포의 퓨린 수용체에 결합하면 인플라마좀 활성화를 통해 면역 자극 효과를 유발한다.[26]


ICD 동안 방출된 DNA 및 RNA 분자는 죽어가는 세포와 식세포 모두에서 TLR3 및 CGAS-STING 세포질 DNA 감지 경로 반응을 활성화한다.

2. 1. 2. ICD의 활용

항종양 치료에서 ICD를 사용하는 개념은 항종양 백신 접종 전략으로 잠재력이 있는 일부 유도제의 식별과 함께 형성되기 시작했다. ICD 유도제를 단독으로 사용하거나 다른 항암 요법(표적치료, 면역요법[19])과 함께 사용하는 것은 암 마우스 모델[20]에서 효과적이었으며 임상에서 테스트 중이다.[21]

2. 2. 괴사성 세포 사멸 (Necroptosis)

면역 반응을 유도하는 조절된 세포 사멸의 또 다른 유형은 괴사성 세포 사멸이다. 괴사성 세포 사멸은 괴사 형태를 띤다.[2] 이러한 유형의 세포 사멸은 세포 외부 및 내부의 미세 외상에 의해 유도되며, 사멸 또는 손상 수용체에 의해 감지된다. 예를 들어 FAS, TNFR1, 패턴 인식 수용체가 괴사성 세포 사멸을 시작할 수 있다. 이러한 활성화 유도 인자는 수용체 상호 작용 세린/트레오닌-단백질 키나제 3 (RIPK3) 및 혼합 계통 키나제 도메인 유사 유사키나제 (MLKL)로 집중된다. 이 단백질들의 순차적인 활성화는 막 투과성을 유발한다.[2][1]

2. 3. 파이롭토시스 (Pyroptosis)

파이롭토시스는 세포자살과 유사하게 카스페이스에 의존하지만, 세포자살과 달리 막 완전성이 유지되지 않는다.[2][13] 반면 미토콘드리아 막 완전성은 유지되고 사이토크롬 c 유출은 발생하지 않는다.[11]

2. 3. 1. 파이롭토시스의 특징

파이롭토시스는 조절된 세포 사멸의 한 유형으로, 괴사 형태와 세포 내용물 유출을 보인다.[26] 이러한 유형의 세포 사멸은 살모넬라, 프란시셀라, 레지오넬라 같은 미생물 병원체 감염에 대한 반응으로 주로 유도된다. 심근 경색 시 생성되는 숙주 인자 또한 파이롭토시스를 유발할 수 있다.[25]

세균의 대사 산물 또는 구조가 세포질에 존재하면, 이를 병원체 연관 분자패턴 (PAMP)이라 부르며, 파이롭토시스 반응을 시작한다. NOD-유사 수용체 (NLR) 계열, 흑색종 2에 없는 (AIM2) 또는 피린의 일부 구성원이 이러한 PAMP를 감지하면 인플라마좀 구조가 조립되고 카스페이스 1이 활성화된다.

지금까지 인플라마좀 형성을 유도하는 것으로 알려진 세포질 PRR은 NLRP3, NLRP1, NLRC4, AIM2, 피린이다. 이 단백질들은 올리고머화 NACHT 도메인, CARD 도메인을 포함하며, 일부는 유사한 피린 (PYR) 도메인도 포함한다. 파이롭토시스의 중심 활성화 단백질 분해효소인 카스페이스 1은 CARD 도메인 또는 아폽토시스 연관 반점 유사 단백질 (ASC)이라는 CARD/PYR 포함 어댑터 단백질을 통해 염증체에 부착된다.[23] 카스페이스 1 (CASP1)의 활성화는 파이롭토시스의 핵심이며, 활성화되면 다른 카스파제의 단백질 분해 활성화를 매개한다. 인간의 경우, 관련된 다른 카스파제는 CASP3, CASP4, CASP5이며, 쥐의 경우 CASP3 및 CASP11이다.[26]

IL-1β 및 IL-18의 전구체는 가장 중요한 CASP1 기질 중 하나이며, 분열 생성물의 분비는 파이롭토시스에 대한 강력한 면역 반응을 유도한다. IL-1β 및 IL-18의 방출은 세포에서 형태학적 변화가 일어나기 전에 발생한다.[24] 세포는 내용물을 흘리고 추가 면역원성 분자의 분포를 매개하여 죽는다. 이 중 HMGB1, S100 단백질 및 IL-1α는 중요한 DAMP이다.[23]

파이롭토시스는 면역학적으로 불활성인 세포 사멸인 세포자살과 몇 가지 유사한 특징을 갖는다. 기본적으로 이 두 과정은 모두 카스페이스에 의존하지만, 각 과정은 특정 카스페이스를 사용한다. 염색질 응축 및 단편화는 파이롭토시스 동안 발생하지만, 그 기전과 결과는 세포자살 동안의 것과는 다르다. 세포자살과 대조적으로, 파이롭토시스에서는 막 완전성이 유지되지 않는 반면,[26][24] 미토콘드리아 막 완전성은 유지되고 사이토크롬 c 유출은 발생하지 않는다.[25]

2. 3. 2. 파이롭토시스와 세포자살의 비교

파이롭토시스는 면역학적으로 비활성인 세포 사멸인 세포자살과 몇 가지 유사한 특징을 보인다. 두 과정 모두 카스페이스에 의존하지만, 각 과정은 특정 카스페이스를 사용한다. 염색질 응축 및 단편화는 파이롭토시스 동안 발생하지만, 그 기전과 결과는 세포자살과는 다르다. 세포자살과 대조적으로 파이롭토시스에서는 막 완전성이 유지되지 않지만,[26][24] 미토콘드리아 막 완전성은 유지되고 시토크롬c 유출은 발생하지 않는다.[25]

2. 4. 페롭토시스 (Ferroptosis)

페롭토시스는 조절되는 세포 사멸의 한 형태이다. 이 과정은 산화 스트레스와 지질 과산화에 대한 반응으로 시작되며 철 가용성에 따라 달라진다. 괴사 형태는 페롭토시스 세포의 전형이다. 지질 과산화는 주로 지질산소화효소에 의해 촉진되지만 고리형 산소화효소에 의해서도 촉매된다. 지질 과산화는 글루타티온 퍼옥시다아제 4(GPX4)에 의해 세포에서 억제되어 이들 효소의 균형을 페롭토시스의 중심 조절자로 만든다. 또한 철의 킬레이트화는 아마도 지질산소화효소에서 철을 고갈시킴으로써 페롭토시스를 억제한다. 세포 사멸 동안 세포질 성분의 유출은 이 과정의 면역원성을 매개한다.[26]

2. 5. MPT 유발 괴사 (MPT-driven necrosis)

미토콘드리아 투과성 변이(MPT)에 의한 세포 사멸은 조절되는 세포 사멸의 한 형태이며 괴사 형태를 나타낸다. 산화 스트레스 또는 Ca2+ 불균형은 MPT 유발 괴사의 중요한 원인이다. 이 과정의 주요 사건은 미토콘드리아 내막(IMM) 불투과성의 손실이다. 미토콘드리아 내막과 외막 사이에 모이는 투과성 전이 기공 복합체의 형성으로 이어지는 정확한 메커니즘은 아직 알려져 있지 않다. Peptidylprolyl isomerase F (Cyp-D)는 MPT에 의한 괴사에 필요한 유일한 단백질로 알려져 있다. IMM 불투과성의 손실은 막 전위 소산 및 미토콘드리아 막의 붕괴로 이어진다.[26]

2. 6. 파르타나토스 (Parthanatos)

파르타나토스(Parathanatos)는 괴사 형태를 보이는 조절된 세포 사멸의 한 형태이다. 다양한 스트레스 환경에서 유도되지만, 가장 중요한 것은 장기간의 알킬화, DNA 손상, 산화 스트레스, 저산소증, 저혈당, 염증 환경의 결과이다.[26] 이 세포 사멸은 DNA 손상 반응 구성 요소, 주로 폴리(ADP-리보스) 중합효소 1 (PARP1)에 의해 시작된다. PARP1 과활성화는 ATP 고갈, 산화 환원 및 생체 에너지 붕괴, 그리고 세포자살 유도 인자 미토콘드리아 관련 1 (AIF)에 결합하는 폴리(ADP-리보스) 중합체와 폴리(ADP-리보실)화 단백질의 축적을 초래한다. 결과는 막 전위 소실과 미토콘드리아 외막 투과성 증가이다. AIF에 의한 염색질 응축 및 단편화는 파르타나토스의 특징이다. RIPK3가 PARP1 활성을 자극하기 때문에 파르타나토스 과정과 괴사성 세포 사멸 기전의 일부 구성원 간의 연관성이 제안되었다.[26]

이러한 유형의 세포 사멸은 일부 심혈관 및 신장 장애, 당뇨병, 뇌 허혈 및 신경 퇴행과 같은 일부 병리와 관련이 있다.[26]

2. 7. 리소좀 의존성 세포 사멸 (Lysosome-dependent cell death)

리소좀 의존 세포 사멸은 리소좀 막의 투과화에 의존하는 조절된 세포 사멸의 한 유형이다. 이 세포 사멸로 죽어가는 세포의 형태는 다양하며 세포자살, 괴사 또는 중간 형태가 관찰된다. 이는 일종의 세포 내 병원체 방어이지만, 조직 리모델링이나 염증과 같은 여러 병태생리학적 과정과 관련이 있다. 리소좀 투과화는 때때로 미토콘드리아 막 투과화와 함께 세포 사멸 과정을 시작한다.[26] [2]

2. 8. NETotic 세포 사멸 (NETotic cell death)

NETotic 세포 사멸은 호중성 과립구에 전형적인 세포 사멸의 특정 유형이지만 호염기성 과립구와 호산성 과립구에서도 관찰된다. 이 과정은 호중성 과립구 세포 외 트랩(NET)에 결합된 염색질 섬유의 압출이 특징이다. NET 형성은 일반적으로 미생물 감염에 대한 반응으로 유도되지만 일부 염증성 질환의 무균 상태에서도 병리학적으로 유도된다. 세포 내부의 활성산소는 엘라스테이스 (Elastase) 및 미엘로과산화효소 (MPO)의 방출, 핵으로의 전위 및 세포골격 재형성을 유발한다.[26] 이 과정은 호중구 세포 외 덫(NETs)으로 묶인 염색질 섬유의 방출이 특징이며, 세포 내부의 활성 산소(ROS)는 엘라스타제 (ELANE) 및 미엘로과산화효소 (MPO)의 방출을 유발하여, 이들이 세포 핵으로 이동하고 세포 골격이 재형성된다. 괴사성 세포 사멸 장치(RIPK 및 MLKL)와의 일부 상호 작용이 제안되었다.[2]

3. 우발적 세포 사멸(Accidental cell death)

우발적 세포 사멸은 세포에 가해진 물리적, 화학적 또는 기계적 손상의 결과로, 세포의 복구 능력을 초과하는 경우 발생한다. 이는 통제할 수 없는 과정으로, 세포막의 온전성을 상실하게 한다.[2] 그 결과, 세포 내 구성 성분이 유출되어 면역 반응을 매개할 수 있다.

참조

[1] 논문 Immunogenic cell death in cancer and infectious disease 2017-02
[2] 논문 Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 2018-03
[3] 논문 Immunogenic cell death 2015
[4] 논문 Molecular and Translational Classifications of DAMPs in Immunogenic Cell Death 2015-11-20
[5] 논문 Immunogenic cell death, DAMPs and anticancer therapeutics: an emerging amalgamation 2010-01
[6] 논문 Towards a better way to die with chemotherapy: role of heat shock protein exposure on dying tumor cells 2007-08
[7] 논문 Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy 2012-12
[8] 논문 Immunogenic Chemotherapy Sensitizes Tumors to Checkpoint Blockade Therapy 2016-02
[9] 논문 Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immunosurveillance 2013-07
[10] 논문 Trial watch: Immunogenic cell death induction by anticancer chemotherapeutics 2017-10-04
[11] 논문 Pyroptosis: host cell death and inflammation 2009-02
[12] 논문 Pyroptosis 2016-07
[13] 논문 Pyroptosis - a cell death modality of its kind? 2010-03
[14] 저널 인용
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