비소프롤롤

1. 개요

비소프롤롤은 심장마비 후 심혈관 사건 예방, 울혈성 심부전 관리, 고혈압 치료에 사용되는 베타 차단제이다. 고혈압 치료에는 1차 치료제보다는 보조제로 사용되며, 관상 동맥 허혈, 협심증, 심부전, 부정맥 치료에도 효과가 있다. 부작용으로는 피로, 어지럼증, 서맥 등이 나타날 수 있으며, 기관지 경련이나 저혈당증도 드물게 발생할 수 있다. 비소프롤롤은 β1 선택성이 높아 β2 수용체 관련 부작용이 적지만, 천식 환자에게는 주의해서 사용해야 한다.

2. 의학적 용도

2.1. 고혈압

비소프롤롤은 고혈압 치료에 효과가 있지만, 1차 치료제로 권장되지는 않는다. 울혈성 심부전 등 동반 질환이 있는 환자에게는 1차 치료제의 보조제로 사용될 수 있다. 또한, 안지오텐신 전환 효소 억제제를 적절 용량으로 사용했음에도 경증~중등도 증상이 지속되는 환자에게는 특정 베타 차단제를 추가할 수 있다. 비소프롤롤은 고혈압 치료에 유효하며, 프로프라놀롤보다 혈압 강하 작용이 강하다.

일본에서는 본태성 고혈압증(경증~중등증)에 대해 승인되었다. 작용 시간이 짧은 β 차단제는 하루 2~3회 복용해야 하지만, 많은 의약품이 서방형 제형으로 개발되어 하루 1회 복용으로 고혈압 치료가 가능하다. 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 세리프로롤, 나도롤 등은 작용 시간이 길어 하루 1회 복용한다.

2.2. 협심증 및 심근경색

비소프롤롤은 관상 동맥 허혈에서 심장 근육의 활동을 줄여 산소 및 영양소 요구량을 줄이고, 혈액 공급 감소에도 불구하고 충분한 양의 산소와 영양소를 운반하여 심장의 요구를 충족시키는 데 사용된다. 심부전의 경우 비소프롤롤은 심근의 활동성을 저하시키고 심장의 산소·영양 요구량을 억제하므로 심 혈류량이 저하되어도 산소·영양 부족에 빠지지 않는다.

2.3. 심부전

비소프롤롤은 만성 심부전 치료에 사용되며, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 이뇨제, 디기탈리스 등과 함께 사용된다. 허혈성 심장 질환 또는 확장성 심근증에 기반한 만성 심부전의 경우, 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 이뇨제, 디기탈리스 제제 등으로 기초 치료를 받고 있는 경우에 사용된다.

보상성 심부전에서는 비소프롤롤과 ACE 억제제, 이뇨제, 디기탈리스가 병용된다. 울혈성 심부전에서는 심근에서의 산소 요구량 및 소비량을 감소시킬 필요가 있다. 비소프롤롤은 심근의 수축력을 감소시키므로 소량부터 투여를 시작하는 것이 매우 중요하다. 심부전의 경우 비소프롤롤은 심근의 활동성을 저하시키고 심장의 산소·영양 요구량을 억제하므로 심 혈류량이 저하되어도 산소·영양 부족에 빠지지 않는다.

2.4. 기타

비소프롤롤은 빈맥성 심방 세동과 같은 부정맥 치료에도 사용될 수 있다.

3. 부작용

비소프롤롤은 일반적으로 안전한 약물이지만, 일부 환자에게서 부작용이 나타날 수 있다.

과다 복용 시에는 피로, 저혈압, 저혈당증, 기관지 경련, 서맥 등이 나타날 수 있다.

임상적으로 명백한 약물 유발 간 손상 사례는 보고된 바 없다.

3.1. 일반적인 부작용

피로, 어지럼증, 서맥, 저혈압, 혈당 변화 등이 나타날 수 있다. 고용량에서는 폐와 간에 위치한 β₂ 아드레날린 수용체의 길항제 역할을 할 수 있기 때문에 기관지 경련과 저혈당증이 발생할 수 있다. 기관지 경련은 폐의 β₂ 수용체 차단으로 인해 발생한다. 저혈당증은 β₂ 수용체를 통한 간에서의 글리코겐 분해와 포도당 신생 자극 감소로 인해 발생한다.

5% 이상에서 발현하는 부작용은 다음과 같다.

3.2. 중대한 부작용

심부전(고혈압 등의 경우: 0.1% 미만, 만성 심부전의 경우: 7.0%), 완전 방실 차단, 고도의 서맥, 동기능 부전 증후군이 드물게 발생할 수 있다.

3.3. 기관지 경련

비소프롤롤 과다 복용은 기관지 경련을 유발할 수 있다. 고용량에서는 이 약물이 폐에 위치한 β₂ 아드레날린 수용체의 길항제 역할을 할 수 있기 때문에 기관지 경련이 발생한다. 기관지 경련은 폐의 β₂ 수용체 차단으로 인해 발생한다.

비선택적 베타 차단제는 천식이나 기관지 경련이 있는 사람에게는 증상 악화 및 악화를 유발할 수 있으므로 피해야 한다. 그러나 비소프롤롤과 같은 β₁ 선택적 베타 차단제는 천식 악화를 유발하는 것으로 나타나지 않았으며, 심장 관련 동반 질환이 있는 조절된 경증 내지 중등도 천식 환자에게 주의하여 사용할 수 있다.

2014년 메타 분석에 따르면 비선택적 베타 차단제와 달리 β₁ 선택적 베타 차단제(비소프롤롤)는 폐 기능에 미미한 영향만 미쳤으며, 환자는 살부타몰(β₂ 효능제) 구제 요법에 여전히 반응을 보였고, 조절된 천식이 있는 일부 환자에서 비소프롤롤의 사용을 지지했다. 이는 2020년 임상 시험에서 비소프롤롤이 살부타몰 투여 후 기관지 확장에 유의미한 영향을 미치지 않았다는 점으로 뒷받침되었다.

베타 차단제는 천식을 유발한다. 따라서 천식 또는 기관지 경련의 병력이 있는 환자에게는 사용하지 않아야 한다. 다른 치료 수단이 없는 경우, 주의 깊게 관찰하면서 심장 선택성이 높은 약물을 사용해야 한다. 비소프롤롤, 메토프롤롤, nebivolol^영어, acebutolol^영어은 β₂(기관지) 수용체에 대한 효과가 작아 비교적 심장 선택성이 높지만, 작용은 심장 특이적이지 않다. 기도 저항성을 높이는 작용은 작지만, 0이 아니며, 특히 고용량에서 나타날 수 있다.

4. 주의 사항

비선택적 베타 차단제는 천식이나 기관지 경련이 있는 사람에게는 증상 악화 및 악화를 유발할 수 있으므로 피해야 한다. 비소프롤롤과 같은 β₁ 선택적 베타 차단제는 천식 악화를 유발하는 것으로 나타나지 않았으며, 심장 관련 동반 질환이 있는 조절된 경증 내지 중등도 천식 환자에게 주의하여 사용할 수 있다.

2014년 메타 분석에 따르면 비선택적 베타 차단제와 달리 β₁ 선택적 베타 차단제(비소프롤롤)는 폐 기능에 미미한 영향만 미쳤으며, 환자는 살부타몰 (β₂ 효능제) 구제 요법에 여전히 반응을 보였으며, 조절된 천식이 있는 일부 환자에서 비소프롤롤의 사용을 지지했다. 이는 2020년 임상 시험에서 비소프롤롤이 살부타몰 투여 후 기관지 확장에 유의미한 영향을 미치지 않았다는 점으로 뒷받침되었다.

4.1. 금기

다음 환자에게는 투여가 금지된다.

* 고도의 서맥(현저한 동성 서맥), 방실 차단(II, III도), 동방 차단, 동기능 부전 증후군 환자
* 당뇨병성 케토산증, 대사성 산증 환자
* 심인성 쇼크 환자
* 폐고혈압에 의한 우심부전 환자
* 강심제 또는 혈관 확장제를 정맥 내 투여해야 하는 심부전 환자
* 비대상성 심부전 환자
* 중증 말초 순환 장애 환자(괴사 등)
* 미치료 갈색 세포종 환자
* 임산부 또는 임신 가능성이 있는 여성
* 제제 성분에 과민증의 병력이 있는 환자

4.2. 천식 환자

비선택적 베타 차단제는 천식이나 기관지 경련이 있는 사람에게는 증상 악화 및 악화를 유발할 수 있으므로 피해야 한다. 비소프롤롤과 같은 β₁ 선택적 베타 차단제는 천식 악화를 유발하는 것으로 나타나지 않았으며, 심장 관련 동반 질환이 있는 조절된 경증 내지 중등도 천식 환자에게 주의하여 사용할 수 있다.

2014년 메타 분석에 따르면 비선택적 베타 차단제와 달리 β₁ 선택적 베타 차단제(비소프롤롤)는 폐 기능에 미미한 영향만 미쳤으며, 환자는 살부타몰(β₂ 효능제) 구제 요법에 여전히 반응을 보였으며, 조절된 천식이 있는 일부 환자에서 비소프롤롤의 사용을 지지했다. 이는 2020년 임상 시험에서 비소프롤롤이 살부타몰 투여 후 기관지 확장에 유의미한 영향을 미치지 않았다는 점으로 뒷받침되었다.

베타 차단제는 천식을 유발한다. 천식 또는 기관지 경련의 병력이 있는 환자에게는 사용하지 않아야 한다. 다른 치료 수단이 없는 경우, 주의 깊게 관찰하면서 심장 선택성이 높은 약물을 사용해야 한다. 비소프롤롤, 메토프롤롤, nebivolol^영어, acebutolol^영어은 β₂(기관지) 수용체에 대한 효과가 작아 비교적 심장 선택성이 높지만, 작용은 심장 특이적이지 않다. 기도 저항성을 높이는 작용은 작지만, 0이 아니며, 특히 고용량에서 나타날 수 있다.

5. 약리학

비소프롤롤은 심장 보호 효과를 가지는 약물이다. 이는 심장 근육 세포와 심장 전도계에 주로 존재하는 β₁ 아드레날린 수용체를 선택적으로 차단하기 때문이다. 또한, 신장의 토리곁 세포에서도 발견되는 카테콜아민(아드레날린)의 β₁ 아드레날린 수용체 자극을 차단한다.

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비소프롤롤은 레닌 분비를 약 65% 억제하고, 빈맥을 약 30% 억제한다. 또한 지용성이 낮고 수용성이기 때문에 중추신경계 부작용이 적다.

5.1. 작용 기전

비소프롤롤은 심장 근육 세포와 심장 전도계에 주로 존재하지만 신장의 토리곁 세포에서도 발견되는 카테콜아민 (아드레날린)의 β₁ 아드레날린 수용체 자극을 선택적으로 경쟁적으로 차단하기 때문에 심장 보호 효과가 있다.

일반적으로 β₁ 아드레노수용체에 대한 아드레날린과 노르아드레날린 자극은 궁극적으로 심장 근육의 심근 수축력 증가와 심장 및 심장 박동 조율기의 심박수 증가로 이어지는 신호 전달 (Gs 단백질 및 cAMP)을 활성화한다. 비소프롤롤은 이 연쇄 반응의 활성화를 경쟁적으로 차단하여 심장 근육과 박동 조율기 세포의 아드레날린성 긴장/자극을 감소시킨다. 감소된 아드레날린성 긴장은 심근 수축력 감소와 박동 조율기의 심박수 감소를 나타낸다.

β₁ 수용체는 심근이나 심장 자극 전도계 조직에 많이 있으며, 신장의 사구체 옆에도 존재한다. 일반적으로 아드레날린 및 노르아드레날린에 의해 β₁ 수용체가 자극되면 신호 전달 캐스케이드(G 단백질과 cAMP)를 활성화시켜 최종적으로 심수축력을 증대시키고 심박수를 증가시킨다. 비소프롤롤은 이 수용체를 경쟁적으로 억제하여 아드레날린의 심근 및 페이스메이커 세포에 대한 증강 효과를 차단한다. 그 결과 심근의 수축력이 감약되고 심박수가 감소한다.

5.2. 베타-1 선택성

비소프롤롤의 β₁-선택성은 다른 비선택적 베타 차단제와 비교하여 특히 중요하다. 이 약물의 효과는 주로 심장과 신장의 일부인 β₁ 아드레날린 수용체에만 나타난다. 비소프롤롤은 β₁ 아드레날린 수용체에 선택성이 있어, α₁ 및 β₂ 등의 다른 아드레날린 수용체에서 비선택적 베타 차단제가 일으키는 부작용을 피할 수 있도록 돕는다.

비소프롤롤은 아테놀롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤에 비해 β₁-선택성이 더 높다. β₂보다 β₁에 대해 11~15배 더 선택적이다. 그러나 네비보롤은 약 3.5배 더 β₁-선택적이다.

5.3. 약동학

비소프롤롤은 섭취 후 약 90%의 높은 생체이용률을 보이며, 혈장 반감기는 10~12시간이다. 순환하는 비소프롤롤의 절반은 간에서 생체 변환되고, 나머지는 신장을 통해 변화 없이 배설된다. 2% 미만이 배설을 통해 대변으로 배출될 수 있다.

비소프롤롤은 지질과 물 모두에 용해된다. 중간 정도의 친유성을 가진 베타 차단제로 분류되며, 혈액-뇌 장벽을 통과할 가능성이 중간 정도이다. 중추 신경계에 미치는 영향이 적고, 신경정신과적 부작용의 위험이 프로프라놀롤과 같이 친유성이 높은 베타 차단제보다 낮지만, 아테놀롤과 같이 친유성이 낮은 베타 차단제보다 높을 수 있다.

비소프롤롤의 혈장 단백질 결합률은 약 35%이고, 분포 용적은 3.5L/kg이며, 총 제거율은 약 15L/h이다. 비소프롤롤은 두 가지 방식으로 체내에서 제거된다. 50%는 간에서 비활성 대사물질로 전환된 후 신장에서 배설된다. 나머지 50%는 신장을 통해 변화 없이 제거된다. 간과 신장에서의 제거율이 동일하므로, 간 또는 신장 기능 부전 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다.

비소프롤롤의 약동학은 선형적이며, 나이와 무관하다.

만성 심부전 환자의 경우, 비소프롤롤의 혈중 농도가 더 높고 반감기가 건강한 사람보다 더 길다. 건강한 사람과 만성 심부전 환자 사이의 비소프롤롤 약동학을 직접 비교하는 증거는 부족하다.

5.4. 레닌-안지오텐신계

비소프롤롤은 레닌 분비를 약 65% 억제하여 혈압을 낮추는 데 기여한다.