비정형 용혈성 요독증후군

3. 기전

건강한 사람의 경우, 보체계는 외부 침입 물질을 공격하면서도 우리 몸의 건강한 조직과 장기는 손상시키지 않도록 정교하게 조절된다.^[41][54][9] 하지만 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS) 환자 대부분은 보체계가 만성적으로 통제되지 않고 과도하게 활성화되는 문제를 겪는다.^[54][9]

이러한 과도한 활성화는 주로 두 가지 원인으로 발생한다. 첫째는 항 H 인자 항체가 생성되는 경우이고, 둘째는 보체계를 조절하는 여러 단백질 중 하나에 유전적인 돌연변이가 있는 경우이다. 문제가 생길 수 있는 단백질로는 H 인자, HR1 또는 HR3 인자, 막보조인자단백질(MCP), I 인자, B 인자, C3 보체, 트롬보모듈린 등이 있다.^[54][9]

이렇게 보체계 조절에 문제가 생기면 혈소판이 활성화되고, 혈관 안쪽을 덮고 있는 내피 세포가 손상되며, 백혈구도 활성화된다.^{[51][56][58][5][10][14]} 그 결과 전신에 걸쳐 혈전성 미세혈관병증(TMA)이 나타나는데, 이는 혈소판 수 감소, 용혈(적혈구 파괴), 여러 장기의 손상과 같은 증상으로 발현되며, 심각한 경우 사망에 이를 수도 있다.^{[51][56][58][5][10][14]}

4. 진단

비정형 용혈성 요독증후군(aHUS)은 전신성 혈전성 미세혈관병증(TMA)을 유발하는 여러 질환 중 하나이므로, 정확한 진단을 위해서는 다른 유사 질환들과의 감별이 필수적이다.^{[56][59][10][13]} 특히 혈전성 혈소판 감소성 자반(TTP)이나 시가독소 생성 대장균 용혈성 요독 증후군(STEC-HUS)과 임상 증상이 유사하게 나타날 수 있어 주의가 필요하다.^{[50][60][4][15][49][62][63][3][17][18]} 이 외에도 전신 홍반성 루푸스(SLE), 악성 고혈압, 전신성 경화증(PSS), 임신 관련 HELLP 증후군, 특정 약물 부작용 등 다양한 원인이 이차적으로 TMA를 유발할 수 있으므로, 전신성 TMA 증상을 보이는 환자에게는 aHUS 가능성을 염두에 두고 적절한 진단 검사를 시행해야 한다.

실제 aHUS 환자들은 증상을 처음 인지한 시점부터 최종 진단을 받기까지 평균 29일 정도 소요되는 것으로 보고되었다. 이 진단 과정 동안 환자들의 전반적인 건강 상태는 크게 악화되는 경향을 보인다. 질병 발현 전에는 88%의 환자가 자신의 건강 상태를 '양호' 또는 '우수'로 평가했지만, 진단 시점에는 99%가 '양호'에서 '매우 불량' 상태로 평가했으며, 5점 척도의 건강 상태 지수 역시 평균 3.8점에서 1.4점으로 절반 이상 감소했다고 보고했다.^[19]

4. 1. 감별 진단

5. 치료

비정형 용혈성 요독증후군(aHUS) 치료의 주요 목표는 보체 활성화를 억제하여 혈전성 미세혈관병증(TMA)의 진행을 막는 것이다.

과거 에쿨리주맙과 같은 혁신적인 말단 보체 억제제인 단클론 항체가 도입되기 전에는 aHUS 환자를 위한 치료 선택지가 매우 제한적이었다. 당시 유럽 소아과 학회는 용혈성 요독 증후군(HUS) 치료 지침에서 신속한 혈장교환술(PE)이나 혈장주입술(PI)을 권장했다. 이는 처음 5일간 매일 집중적으로 시행하고 점차 빈도를 줄이는 방식이었다.^[60] 그러나 미국 수혈학회(American Society for Apheresis, ASFA)는 혈장교환술 사용의 근거가 되는 연구의 질이 "낮거나 매우 낮다"는 이유로 aHUS 치료에 대한 혈장교환술 사용을 "약하게" 권고했다. 일부 환자에서 적혈구와 혈소판 수치가 개선되기도 했지만, 혈장 치료가 일반적으로 완전한 관해로 이어지지는 않았다.^[64]

5. 1. 혈장 교환술 / 혈장 주입술 (PE/PI)

5. 2. 에쿨리주맙 (솔리리스)

5. 3. 라불리주맙-cwvz (울토미리스)

5. 4. 투석

5. 5. 신장 이식

6. 예후

에쿨리주맙 (솔리리스)과 같은 단클론 항체 치료제가 도입되기 전, 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS) 환자의 예후는 매우 나빴다.^[36] 가장 흔한 aHUS 관련 유전적 돌연변이를 가진 환자 중 약 70%는 진단 후 1년 이내에 투석이 필요하거나 영구적인 신장 손상을 입거나 사망에 이르렀다.^[44] 이러한 심각한 결과는 특정 유전자 돌연변이가 없는 환자에게서도 갑자기 나타날 수 있었다. aHUS는 모든 연령대에서 발병 가능하며, 환자의 40% 이상은 18세 이후 처음 진단받는다. 보고된 최고령 발병 사례는 83세였다.

aHUS 환자가 말기신장질환(ESRD)으로 진행되면 신장 이식은 성공률이 낮아 거의 고려되지 않았다. 이식된 신장에서 혈전성 미세혈관병증(TMA)이 재발할 확률이 최대 90%에 달했기 때문이다.^{[49][72][3][31]} 따라서 치료받지 않은 대부분의 aHUS 환자는 만성 투석에 의존하게 되었고, 이는 높은 이환율과 불량한 예후로 이어졌다.^[49][3] 간과 신장을 동시에 이식하는 수술도 시도되었으나, 사망률이 50%에 육박하는 고위험 수술이었다.^[74][34]

효과적인 치료법이 부재하던 시기, aHUS 환자들은 피로, 신장 합병증, 고혈압, 신경학적 손상, 위장관 문제, 정맥 접근 부위의 혈전 형성 등 다양한 증상으로 고통받았고, 이로 인해 삶의 질이 현저히 낮았으며 사망 위험에 노출되어 있었다.^[44] 과거 치료법인 혈장교환술(PE)이나 혈장주입술(PI)은 잦은 시술과 광범위한 정맥 접근이 필요해 안전성 문제가 있었고 환자의 일상생활에 큰 제약을 주었다.^{[50][75][4][35]}

에쿨리주맙 (솔리리스)의 도입으로 aHUS 환자의 예후는 크게 향상되었다.^[36] 다만, 에쿨리주맙 치료 중단 시 재발 위험이 있어 면밀한 의학적 관찰이 요구된다.^[36] 라불리주맙 (울토미리스)과 같은 다른 단클론 항체 치료제도 사용된다.

7. 역학

비정형 용혈성 요독증후군(aHUS)은 매우 희귀한 질환으로, 정확한 유병률에 대한 자료는 매우 제한적이다.^[55][9] 167명의 소아 환자가 등록된 유럽의 용혈성 요독 증후군(HUS) 등록소의 한 연구에서는 소아에서의 발병률이 인구 백만 명당 3.3건으로 보고되었다.^[76][37]

aHUS는 선천적으로 유전되거나 후천적으로 발생할 수 있으며,^[55][9] 전체 aHUS 사례 중 약 60%는 유전적 요인과 관련된 것으로 알려져 있다.^[38] 인종, 성별, 또는 거주 지역에 따른 발병률 차이는 뚜렷하게 나타나지 않는다.^[55][9]

8. 사회와 문화

비정형 용혈성 요독증후군(aHUS)은 설사 음성 용혈성 요독 증후군(D⁻ HUS)이라고도 불린다. 이 질병은 선천적으로 유전되거나 후천적으로 발생할 수 있으며, 특정 인종, 성별, 지역에 국한되지 않는 것으로 보인다.^[55] 매우 희귀한 질병이기 때문에 정확한 유병률 자료는 제한적이지만, 유럽의 한 연구에서는 소아 발병률이 인구 백만 명당 3.3건으로 보고되었다.^[76] 이러한 희귀성 때문에 환자 옹호 단체들이 질병에 대한 인식을 높이고 연구 우선순위를 결정하는 데 중요한 역할을 하고 있다.^[39]

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