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페닐케톤뇨증

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목차

1. 개요

페닐케톤뇨증(PKU)은 페닐알라닌 수산화효소의 결핍으로 페닐알라닌이 체내에 과도하게 축적되어 발생하는 상염색체 열성 유전 질환이다. 이 효소는 페닐알라닌을 타이로신으로 전환하는 데 필요하며, 결핍 시 페닐알라닌이 뇌에 축적되어 중추신경계를 손상시키고 지적 장애, 경련 등을 유발한다. 신생아 선별 검사를 통해 조기에 진단하여 페닐알라닌 제한 식이요법을 시행하며, 심각한 경우 약물 치료를 병행한다. 치료받지 않으면 심각한 지적 장애, 발작, 행동 문제를 일으키며, 발생 빈도는 인구 집단에 따라 다르다. 1934년 이바르 아스비에른 푈링에 의해 처음 발견되었으며, 현재는 신생아 선별 검사를 통해 조기에 진단하고 관리한다.

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페닐케톤뇨증
일반 정보
페닐알라닌 구조
페닐알라닌
다른 이름페닐케톤뇨증, 페닐알라닌 수산화효소 결핍, PAH 결핍, 푈링병
진료 분야의학유전학, 소아청소년과, 식단 요법
증상
증상치료하지 않을 시 지적장애, 발작, 행동 문제, 정신 질환, 퀴퀴한 냄새
발병 시기출생 시
유형
유형고전적, 변이형
원인
원인유전: 상염색체 열성
진단
진단많은 국가에서 신생아 선별 검사를 통해 진단함
예방
예방해당사항 없음
치료
치료페닐알라닌 함유량이 낮은 식이 요법; 특수 보충제
약물사프로프테린 염산염, 페그발리아제
예후
예후치료를 통해 정상적인 건강 유지 가능
빈도
빈도신생아 12,000명당 약 1명

2. 원인

페닐케톤뇨증은 페닐알라닌을 타이로신으로 전환시키는 효소인 페닐알라닌 수산화효소(phenylalanine hydroxylase) 활성 저하로 인해 체내에 페닐알라닌이 과도하게 축적되어 발생하는 질환이다. 페닐알라닌은 뇌혈관장벽을 막아 뇌로 가는 아미노산 공급을 감소시켜 중추신경계를 손상시키며, 뇌에 축적되어 경련과 지적 장애를 일으킨다.

페닐케톤뇨증은 상염색체 열성 방식으로 유전된다


페닐케톤뇨증은 상염색체 열성 유전 질환이다. 부모 모두에게서 결함 유전자를 물려받아야 증상이 나타난다. 부모가 모두 보인자일 경우, 자녀가 질환을 가질 확률은 25%, 보인자가 될 확률은 50%, 질병에 걸리지 않고 보인자도 아닐 확률은 25%이다.[5]

페닐알라닌 수산화효소 유전자 돌연변이가 주된 원인이지만, 보조 효소인 테트라히드로비오프테린(BH4) 합성 또는 수송 관련 효소 결핍으로 발생하기도 한다.

페닐케톤뇨증은 원인에 따라 다음과 같이 분류할 수 있다.

유형설명
페닐알라닌 수산화효소 결핍고전적 페닐케톤뇨증
페닐알라닌 수산화효소 수송체 결핍
테트라히드로비오프테린 합성효소 결핍
테트라히드로비오프테린 수송체 결핍
디히드로비오프테린 환원효소 결핍비오프테린 대사 이상증


2. 1. 페닐알라닌 수산화효소 (PAH) 결핍

페닐알라닌을 타이로신으로 전환시키는 효소인 페닐알라닌 수산화효소(phenylalanine hydroxylase)의 활성이 저하되면 체내에 페닐알라닌이 과도하게 축적되어 페닐케톤뇨증이 발생한다. 페닐알라닌 수산화효소 유전자는 12번 염색체 장완(12q22-24.1)에 위치하고 있다.[21] 축적된 페닐알라닌은 뇌혈관장벽(blood brain barrier)을 막아 뇌로 가는 아미노산 공급을 감소시킨다.[25] 이는 중추신경계를 손상시키며, 뇌에 축적되어 경련과 지적 장애를 일으킨다.[25] 한편, 페닐알라닌의 대사 산물인 페닐케톤은 축적되어 소변으로 배출된다.[18]

페닐케톤뇨증(PKU)은 간 효소 페닐알라닌 수산화효소(PAH) 유전자의 동형 접합체 또는 복합 이형 접합체 돌연변이로 인해 발생하며, 이로 인해 효소는 기능을 잃게 된다.[17] 이 효소는 아미노산 페닐알라닌(Phe)을 아미노산 타이로신(Tyr)으로 대사하는 데 필요하다. PAH 활성이 감소하면 페닐알라닌이 축적되어 페닐피루브산(페닐케톤이라고도 함)으로 전환된다.[18]

PKU는 상염색체 열성 유전 질환이다. 따라서, 질병 증상이 나타나려면 두 개의 PKU 대립 유전자가 필요하다. 아이가 PKU를 상속받으려면 양쪽 부모 모두 결함이 있는 유전자를 가지고 있어야 하며 이를 물려주어야 한다.[16] 만약 양쪽 부모 모두 PKU 보인자라면, 그들이 낳은 아이가 질환을 가지고 태어날 확률은 25%, 아이가 보인자가 될 확률은 50%, 아이가 질병에 걸리지도 않고 보인자가 되지도 않을 확률은 25%이다.[5]

PKU 단일 대립 유전자 보인자는 질병 증상을 나타내지 않지만, 진균 독소 오크라톡신 A에 대해 어느 정도 보호받는 것으로 보인다. 루이스 울프는 이것이 특정 인구 집단에서 대립 유전자가 지속되는 이유라고 제안했는데,[19] 이는 선택적 이점을 부여하기 때문이다. 즉, 이형 접합자가 유리하다는 것이다.[20]

2000년 기준으로 PAH 유전자에서 약 400개의 질병 유발 돌연변이가 발견되었다.[5]

고전 PKU와 덜 심각한 형태인 "경미한 PKU" 및 "경미한 고페닐알라닌혈증"은 효소 페닐알라닌 수산화 효소(PAH)의 돌연변이 유전자에 의해 발생하며, 이 효소는 아미노산 페닐알라닌을 신체의 다른 필수 화합물, 특히 티로신으로 전환한다. 티로신은 PKU 환자에게 조건부 필수 아미노산인데, PAH가 없으면 페닐알라닌 분해를 통해 체내에서 생성될 수 없기 때문이다.

PAH 결핍은 고전 페닐케톤뇨증(PKU)과 경미한 고페닐알라닌혈증( "hyperphe" 또는 "경미한 HPA"로도 알려짐)[23] 등 다양한 질환을 유발하며, 이는 페닐알라닌이 덜 심각하게 축적되는 증상이다. "hyperphe" 환자는 PAH 효소 활성이 더 높으며, 식단에서 더 많은 양의 페닐알라닌을 섭취할 수 있다. 식이 요법 개입이 없으면, 경미한 HPA 환자는 정상적인 PAH 활성을 가진 환자보다 혈중 Phe 수치가 높다. 현재 경미한 HPA의 정의에 대한 국제적인 합의는 없지만, 혈중 Phe 수치가 2–6 mg/dL 사이일 때 가장 자주 진단된다.[24]

페닐알라닌은 대형 중성 아미노산 수송체 (LNAAT)를 거쳐 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 통해 수송되는 크고 중성적인 아미노산(LNAA)이다. 혈액 내 페닐알라닌이 과도하면 수송체를 포화시켜 뇌 내 다른 LNAA의 수치가 감소한다. 이러한 아미노산은 단백질 및 신경 전달 물질 합성에 필요하므로, Phe 축적은 인간의 뇌 발달을 방해하여 지적 장애를 유발한다.[25]

최근 연구에 따르면, 치료를 받고 Phe 수치를 목표 범위 내로 유지하는 환자조차도 다른 아미노산으로 식단을 보충하지 않으면 신경 인지, 심리 사회, 삶의 질, 성장, 영양, 골 병리가 약간 부적절할 수 있다는 것을 시사한다.[26]

고전 PKU는 치료받지 않은 영아의 수초 형성 및 백질 경로에 영향을 미치며, 이는 페닐케톤뇨증과 관련된 신경학적 문제의 주요 원인 중 하나일 수 있다. 백질 발달의 차이는 자기 공명 영상으로 관찰할 수 있다. 특히 운동 및 전 운동 피질, 시상 및 해마에서 회백질의 이상도 감지할 수 있다.[27][28]

최근 PKU가 아밀로이드 질환과 유사할 수 있다는 주장이 제기되었는데, 이는 페닐알라닌의 독성 아밀로이드 유사 집합체의 형성 때문이다.[29]

페닐알라닌 히드록실라아제 반응(페닐알라닌에서 티로신이 생성되는 반응)에서 효소 또는 보조 효소의 기능적 결손으로 인해 페닐알라닌의 축적과 그 부산물의 생성이 원인이 되며, 조기에 적절한 치료를 하지 않을 경우 발달 지연 등의 신경 증상을 일으킨다.[77]

페닐알라닌의 벤젠 고리에 히드록실기가 부가되는 반응에는, 다음 2개의 효소 활성이 필요하다.

  • 페닐알라닌 히드록실라아제
  • 디히드로비오프테린 환원효소


페닐알라닌 히드록실라아제는 이 반응의 주된 효소이지만 보조 효소로 테트라히드로비오프테린(BH4)을 필요로 한다. BH4는 페닐알라닌을 티로신으로 만들면서 디히드로비오프테린(BH2)이 된다. 이 BH2는 다음 페닐알라닌 히드록실라아제 반응을 일으키기 위해서는 환원되어 BH4가 되어야 한다. 이를 위한 효소로서 디히드로비오프테린 환원효소가 존재한다.

페닐케톤뇨증은 다음과 같은 유형으로 나눌 수 있다.

유형설명
페닐알라닌 수산화효소 결핍고전적 페닐케톤뇨증
페닐알라닌 수산화효소 수송체 결핍
테트라히드로비오프테린 합성효소 결핍
테트라히드로비오프테린 수송체 결핍
디히드로비오프테린 환원효소 결핍비오프테린 대사 이상증


2. 2. 테트라하이드로바이오프테린 (BH4) 결핍

테트라하이드로바이오프테린 결핍증은 고페닐알라닌혈증의 드문 형태로, 페닐알라닌 수산화효소(PAH)는 정상이지만, 보조 인자인 테트라하이드로바이오프테린(BH4)의 생합성 또는 재활용에 결함이 있을 때 발생한다.[30] BH4는 PAH 효소의 적절한 활성에 필요하며, 이 조효소는 치료법으로 보충될 수 있다.

도파민 수치를 통해 페닐케톤뇨증과 테트라하이드로바이오프테린 결핍증을 구별할 수 있다. 테트라하이드로바이오프테린은 페닐알라닌을 타이로신으로 전환하는 데 필요하며, 티로신 수산화 효소를 통해 타이로신을 L-DOPA로 전환하는 데에도 필요하다. L-DOPA는 도파민으로 전환되는데, 낮은 수준의 도파민은 높은 수준의 프로락틴으로 이어진다. 반면, 고전적인 페닐케톤뇨증에서는 프로락틴 수치가 비교적 정상이다.[31]

2020년 기준으로, 테트라하이드로바이오프테린 결핍증은 5개의 유전자 결함으로 인해 발생한다고 알려져 있다.[32]

페닐알라닌 히드록실라아제 반응(페닐알라닌에서 타이로신이 생성되는 반응)에서 효소 또는 보조 효소의 기능적 결손은 페닐알라닌 축적과 부산물 생성을 유발하며, 조기 치료를 하지 않으면 발달 지연 등의 신경 증상을 일으킨다.[77]

페닐알라닌 히드록실라아제는 이 반응의 주된 효소이지만 보조 효소로 테트라히드로비오프테린(BH4)을 필요로 한다. BH4는 페닐알라닌을 타이로신으로 만들면서 디히드로비오프테린(BH2)이 된다. BH2는 다음 반응을 위해 환원되어 BH4가 되어야 하며, 이를 위해 디히드로비오프테린 환원효소가 필요하다.

페닐케톤뇨증은 다음과 같은 유형으로 나눌 수 있다.

유형
페닐알라닌 수산화효소 결핍
페닐알라닌 수산화효소 수송체 결핍
테트라히드로비오프테린 합성효소 결핍
테트라히드로비오프테린 수송체 결핍
디히드로비오프테린 환원효소 결핍



이 중 페닐알라닌 수산화효소 결핍은 고전적 페닐케톤뇨증, 나머지는 비오프테린 대사 이상증이라고 불린다.

2. 3. 유전 방식

페닐케톤뇨증은 상염색체 열성 유전 질환이다. 상염색체 열성 질환은 개인에게 질병 증상이 나타나려면 두 개의 페닐케톤뇨증 대립 유전자가 필요하다. 아이가 페닐케톤뇨증을 상속받으려면 양쪽 부모 모두 결함이 있는 유전자를 가지고 있어야 하며 이를 물려주어야 한다.[16] 부모 모두 페닐케톤뇨증 보인자라면, 아이가 질환을 가지고 태어날 확률은 25%, 보인자가 될 확률은 50%, 질병에 걸리지도 않고 보인자가 되지도 않을 확률은 25%이다.[5]

페닐케톤뇨증은 간 효소 페닐알라닌 수산화효소(PAH) 유전자의 동형 접합체 또는 복합 이형 접합체 돌연변이로 인해 효소 기능이 상실되어 발생한다.[17] 이 효소는 아미노산 페닐알라닌을 티로신으로 대사하는 데 필요하다. 페닐알라닌 수산화효소 활성이 감소하면 페닐알라닌이 축적되어 페닐피루브산(페닐케톤)으로 전환되고, 이는 소변에서 검출될 수 있다.[18]

페닐케톤뇨증 단일 대립 유전자의 보인자는 질병 증상을 보이지 않지만, 진균 독소 오크라톡신 A에 대해 어느 정도 보호받는 것으로 보인다. 루이스 울프는 이것이 특정 인구 집단에서 대립 유전자가 지속되는 이유라고 제안했는데,[19] 이는 선택적 이점을 부여하기 때문이다. 즉, 이형 접합자가 유리하다.[20]

페닐알라닌 수산화효소 유전자는 12번 염색체 12q22-q24.2 밴드에 위치한다.[21] 2000년 기준으로 페닐알라닌 수산화효소 유전자에서 약 400개의 질병 유발 돌연변이가 발견되었다. 이것은 대립 유전적 유전적 이질성의 한 예이다.[5]

3. 병태생리

페닐알라닌 수산화효소의 활성 저하로 인해 체내에 페닐알라닌이 과도하게 축적되어 발생하는 유전 질환이다. 페닐알라닌 수산화효소 유전자는 12번 염색체의 장완(12q22-24.1)에 위치한다.

축적된 페닐알라닌은 뇌혈관장벽을 통해 뇌로 이동하는 다른 아미노산의 수송을 방해하여 중추신경계를 손상시키고, 뇌에 축적되어 경련과 지능 장애를 일으킨다. 페닐알라닌의 대사 산물인 페닐케톤은 소변으로 배출된다.

출생 시에는 증상이 없지만, 영아기에 페닐알라닌이 축적되면서 모유 섭취량 감소, 구토, 멜라닌 생성 장애로 인한 담갈색 또는 금색 모발, 푸른 눈(백인의 경우), 흰 피부색 등의 증상이 나타난다. 신경계 손상으로 앉기, 뒤집기, 걷기, 언어 기능 이상, 경련, 심부건반사 항진, 과활동성, 곰지락운동 등이 나타나며, 땀과 소변에서 곰팡이 냄새가 나고 피부에 습진이 생기기도 한다.

일본에서는 신생아 약 8만 명 중 1명꼴로 발생하며, 선천성 아미노산 대사 이상증 중 가장 흔하다. 신생아 선별 검사를 통해 조기 진단 및 치료가 이루어지고 있으며, 2015년부터 "지정 난치병"으로 지정되었다.[78]

3. 1. 페닐알라닌 축적

페닐알라닌은 단백질 합성과 신경 전달 물질 합성에 필요한 아미노산이지만, 체내에서 과도하게 축적되면 문제를 일으킨다. 페닐케톤뇨증 환자는 페닐알라닌을 타이로신으로 전환하는 효소인 페닐알라닌 수산화효소(PAH)의 활성이 낮거나 결핍되어 있다. 이로 인해 페닐알라닌이 체내에 축적되고, 특히 뇌에 해로운 영향을 미친다.[22]

페닐케톤뇨증의 병태생리학. 기능성 페닐알라닌 수산화효소(고전적 아형) 또는 대사 경로의 첫 번째 단계에서 사용되는 테트라히드로바이오프테린의 재활용을 위한 기능성 효소의 부재로 인해 발생한다(새로운 변이 아형).


페닐알라닌은 크고 중성적인 아미노산(LNAA)으로, 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 때 다른 LNAA와 경쟁한다. 혈액 내 페닐알라닌 농도가 높아지면, 대형 중성 아미노산 수송체(LNAAT)를 포화시켜 뇌로 가는 다른 LNAA의 수송을 방해한다. 이는 뇌 발달에 필요한 단백질 및 신경 전달 물질 합성을 저해하여 지적 장애를 유발할 수 있다.[25]

축적된 페닐알라닌은 트랜스아미나제 경로를 통해 페닐케톤으로 대사될 수 있다. 주요 대사 산물에는 페닐아세트산, 페닐피루브산, 페네틸아민 등이 있다.[33] 이러한 대사 산물은 소변으로 배출되어 특징적인 곰팡이 냄새를 유발하기도 한다.

페닐알라닌 수산화효소 반응(페닐알라닌에서 타이로신이 생성되는 반응)에서 효소 또는 보조 효소의 기능적 결손으로 인해 페닐알라닌 축적과 그 부산물이 생성된다. 조기에 적절한 치료를 하지 않을 경우 발달 지연 등의 신경 증상이 나타난다.[77]

페닐알라닌 히드록실라아제는 이 반응의 주된 효소이지만 보조 효소로 테트라히드로비오프테린(BH4)을 필요로 한다. BH4는 페닐알라닌을 타이로신으로 만들면서 디히드로비오프테린(BH2)이 된다. BH2는 다음 페닐알라닌 히드록실라아제 반응을 일으키기 위해 환원되어 BH4가 되어야 한다. 이를 위한 효소로 디히드로비오프테린 환원효소가 존재한다.

페닐케톤뇨증은 페닐알라닌 수산화효소 또는 테트라히드로비오프테린(BH4) 대사 과정의 문제로 발생한다.

  • 페닐알라닌 수산화효소 결핍: 고전적인 페닐케톤뇨증의 형태로, 페닐알라닌 수산화효소의 기능 저하로 인해 발생한다.
  • 테트라히드로비오프테린 합성효소 결핍 및 수송체 결핍, 디히드로비오프테린 환원효소 결핍: 과거에는 중증 페닐케톤뇨증으로 불렸으며, BH4 대사 이상으로 인해 발생한다.


축적된 페닐알라닌은 혈액뇌관문 발달이 미숙한 유아기에 아미노산의 세포 내 수송을 저해하여, 특히 대뇌의 신경세포가 정상적으로 성장하지 못하게 한다. 이는 치료하지 않으면 정신 지체를 초래한다.

3. 2. 뇌 손상

페닐알라닌(Phe)이 신체에서 대사되지 못하면, 페닐케톤뇨증(PKU)이 없는 사람에게는 건강한 일반적인 식단이 혈액 내에 비정상적으로 높은 수준의 페닐알라닌을 축적시켜 뇌에 독성 영향을 미친다. 치료하지 않거나(그리고 종종 치료 중에도) PKU의 합병증으로는 심각한 지적 장애, 뇌 기능 이상, 소두증, 기분 장애, 불규칙한 운동 기능, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)와 같은 행동 문제가 나타난다.[22]

페닐알라닌은 크고 중성적인 아미노산(LNAA)이다. LNAA는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통해 대형 중성 아미노산 수송체(LNAAT)를 거쳐 수송을 위해 경쟁한다. 혈액 내 페닐알라닌이 과도하면 수송체를 포화시킨다. 페닐알라닌 수치가 과도하면 뇌 내 다른 LNAA의 수치가 감소하는 경향이 있다. 이러한 아미노산은 단백질 및 신경 전달 물질 합성에 필요하므로, Phe 축적은 인간의 뇌 발달을 방해하여 지적 장애를 유발한다.[25]

고전 PKU는 치료받지 않은 영아의 수초 형성 및 백질 경로에 영향을 미치며, 이는 페닐케톤뇨증과 관련된 신경학적 문제의 주요 원인 중 하나일 수 있다. 백질 발달의 차이는 자기 공명 영상으로 관찰할 수 있다. 특히 운동 및 전 운동 피질, 시상 및 해마에서 회백질의 이상도 감지할 수 있다.[27][28]

최근 PKU가 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 아밀로이드 질환과 유사할 수 있다는 주장이 제기되었는데, 이는 페닐알라닌의 독성 아밀로이드 유사 집합체의 형성 때문이다.[29]

페닐알라닌 히드록실라아제 반응(페닐알라닌에서 티로신이 생성되는 반응)에서 효소 또는 보조 효소의 기능적 결손으로 인해 페닐알라닌의 축적과 그 부산물의 생성이 원인이 되어 발생하며, 조기에 적절한 치료를 하지 않을 경우 발달 지연 등의 신경 증상을 발병한다.[77]

페닐알라닌은 티로신으로 변환되어 소비되지 않으면 축적되어, 평상시에는 활성이 없는 페닐알라닌 트란스아미나제 활성이 높아져 페닐피루브산이 된다. 페닐피루브산은 더 대사되어 페닐락트산이나 페닐아세트산, 페닐글루탐산이 된다. 이것들이 혈액뇌관문 발달이 미숙한 유아기에 축적되면 아미노산의 세포 내 수송이 저해되기 때문에, 특히 대뇌의 신경세포가 정상적으로 성장할 수 없게 된다. 이것이 치명적이 되어, 치료가 이루어지지 않으면 정신 지체를 초래한다.

3. 3. 부산물 생성

페닐알라닌 수산화효소는 페닐알라닌을 아미노산 티로신으로 전환하는 효소이다. 이 반응이 일어나지 않으면 페닐알라닌이 축적되고 티로신이 결핍된다. 과도한 페닐알라닌은 트랜스아미나제 경로(글루탐산을 통함)를 거쳐 페닐케톤으로 대사될 수 있다. 이때 페닐아세트산, 페닐피루브산, 페네틸아민 등이 대사 산물로 생성된다.[33]

페닐알라닌이 티로신으로 전환되지 못하고 축적되면, 평소에는 활성이 없던 페닐알라닌 트란스아미나제가 활성화되어 페닐피루브산을 생성한다. 페닐피루브산은 더 대사되어 페닐락트산, 페닐아세트산, 페닐글루탐산이 된다.

4. 증상

페닐케톤뇨증은 조기에 치료하지 않으면 다양한 증상이 나타난다. 뇌가 정상적으로 발달하려면 페닐케톤뇨증을 앓는 유아의 식단을 매우 신중하게 관리해야 한다. 출생 시 발견되어 치료받은 아이들은 신경학적 문제, 발작, 지적 장애를 겪을 가능성이 훨씬 낮지만, 다음과 같은 질환이 발생할 수 있다.


  • 천식
  • 습진
  • 빈혈
  • 체중 증가
  • 신부전
  • 골다공증
  • 위염
  • 식도 및 신장 결핍증
  • 신장 결석
  • 고혈압


주요 우울 장애는 대조군보다 230% 더 높게 발생하고, 현기증 및 어지럼증은 180%, 만성 허혈성 심장 질환, 천식, 당뇨병, 위장염은 170%, 스트레스 및 적응 장애는 160% 더 높게 발생한다.[14][15] 그러나 일반적으로 페닐케톤뇨증을 치료받은 사람들의 결과는 좋다. 치료받은 사람들은 눈에 띄는 신체적, 신경학적 또는 발달 문제가 없을 수 있다.

정신 지체가 나타날 수 있고, 티로신에서 유도되는 갑상선 호르몬, 멜라닌, 카테콜아민 부족으로 인한 증상이 나타날 수 있다. 갑상선 호르몬 부족으로 원발성 갑상선 기능 저하증, 멜라닌 부족으로 옅은 머리카락과 피부색 변화, 카테콜아민 결핍으로 신경 증상이 나타날 수 있지만, 티로신을 식사로 섭취할 수 있어 이러한 증상이 나타나지 않는 경우도 있다.

4. 1. 영아기 증상

출생 시에는 증상이 없지만, 체내에 페닐알라닌이 서서히 축적되면서 영아기에 여러 증상이 나타난다. 모유 먹는 양이 조금씩 줄어들면서 구토를 하며, 멜라닌 생성 장애로 인한 색소 형성 이상으로 담갈색 모발(금색 모발도 나타남), 푸른 눈(백인), 흰 피부색 증상이 나타난다. 신경계 손상으로 앉기, 뒤집기, 걷기, 언어 기능에 이상이 생기고, 경련, 심부건반사 항진, 과활동성, 곰지락운동 등도 나타난다. 땀과 소변에는 곰팡이 냄새가 나며, 피부에는 습진이 나타난다.[77]

비정상적으로 작은 머리(소두증)


치료받지 않은 페닐케톤뇨증은 지적 장애, 발작, 행동 문제, 정신 질환으로 이어질 수 있다. 또한 퀴퀴한 냄새가 나고 피부가 밝아질 수 있다. 치료를 제대로 받지 않은 페닐케톤뇨증을 앓는 어머니에게서 태어난 아기는 심장 문제, 작은 머리, 저체중을 보일 수 있다.[3]

어머니의 신체가 임신 중 페닐알라닌을 분해할 수 있기 때문에, 페닐케톤뇨증을 앓는 유아는 출생 시 정상이다. 아직 손상된 부분이 없기 때문에 당시에는 신체 검사로 질병을 감지할 수 없다. 신생아 선별 검사는 질병을 감지하고 손상이 발생하기 전에 치료를 시작하기 위해 수행된다. 혈액 샘플은 보통 출생 후 2~7일 사이에 발뒤꿈치 찌르기로 채취된다. 이 검사는 정상적인 유아 수유 1~2일 후에 페닐알라닌 수치가 증가한 것을 보여줄 수 있다.[10][11]

만약 아이가 일상적인 신생아 선별 검사에서 진단받지 못하고 페닐알라닌 제한 식이요법이 도입되지 않으면, 혈중 페닐알라닌 수치가 시간이 지남에 따라 증가한다. 독성 수준의 페닐알라닌 (및 타이로신의 불충분한 수준)은 영구적인 영향을 미치는 방식으로 유아 발달을 방해할 수 있다. 이 질병은 임상적으로 발작, 저색소 침착증(과도하게 밝은 머리카락과 피부), 아기의 땀과 소변에서 "퀴퀴한 냄새"(페닐아세테이트, 페닐아세톤의 산화로 생성되는 카르복실산)로 나타날 수 있다. 대부분의 경우, 초기 검사를 확인하고 처음에 놓친 페닐케톤뇨증을 발견하기 위해 약 2주 후에 반복 검사를 수행해야 한다.[12]

치료받지 않은 아이들은 종종 초기 발달 단계를 달성하지 못하고, 소두증을 앓게 되며, 뇌 기능이 점진적으로 손상된다. 과잉 행동, EEG 이상, 발작, 심각한 학습 장애는 삶의 후반기에 주요한 임상 문제이다. 피부에서 특징적인 "퀴퀴하거나 쥐 냄새"가 나며, 습진에 대한 경향은 치료가 없는 경우 평생 지속된다.[13]

생후 첫 몇 달 동안 페닐케톤뇨증을 치료하지 않으면 뇌에 가해진 손상은 돌이킬 수 없다.

4. 2. 기타 증상

출생 시에는 증상이 없지만, 체내에 페닐알라닌이 서서히 축적되면서 영아기에 여러 증상이 나타난다. 모유 섭취량이 줄고 구토를 하며, 멜라닌 생성 장애로 담갈색 또는 금색 머리카락, 푸른 눈(백인), 흰 피부색이 나타난다. 신경계 손상으로 앉기, 뒤집기, 걷기, 언어 기능에 이상이 생기고, 경련, 심부건반사 항진, 과활동성, 곰지락운동 등이 나타난다. 땀과 소변에서 곰팡이 냄새가 나고, 피부에 습진이 나타나기도 한다.[3]

치료받지 않은 페닐케톤뇨증은 지적 장애, 발작, 행동 문제, 정신 질환으로 이어질 수 있으며, 퀴퀴한 냄새와 밝은 피부색을 유발할 수 있다. 치료받지 않은 산모에게서 태어난 아기는 심장 문제, 소두증, 저체중을 보일 수 있다.[3] 페닐케톤뇨증을 앓는 유아는 출생 시 정상이나, 신체 검사로는 질병을 감지할 수 없다. 발뒤꿈치 찌르기를 통한 신생아 선별 검사로 질병을 조기에 발견하고 치료를 시작할 수 있다.[10][11]

초기에 진단받지 못하고 페닐알라닌 제한 식이요법을 시작하지 않으면, 혈중 페닐알라닌 수치가 증가한다. 이는 영구적인 뇌 손상을 유발할 수 있으며, 발작, 저색소 침착증(밝은 머리카락과 피부), 땀과 소변의 퀴퀴한 냄새(페닐아세트산)를 유발한다. 초기 검사 확인 및 놓친 페닐케톤뇨증 발견을 위해 약 2주 후 반복 검사를 수행해야 한다.[12]

치료받지 않은 아이들은 초기 발달 단계를 달성하지 못하고, 소두증과 점진적인 뇌 기능 손상을 보인다. 과잉 행동, EEG 이상, 발작, 심각한 학습 장애가 주요 문제이며, 특징적인 퀴퀴한 냄새와 습진 경향은 평생 지속된다.[13] 생후 첫 몇 달 동안 치료하지 않으면 뇌 손상은 돌이킬 수 없다. 따라서 페닐케톤뇨증 유아의 식단을 신중하게 관리해야 한다. 조기 진단 및 치료를 받은 아이들은 신경학적 문제, 발작, 지적 장애 발생 가능성이 낮다.

5. 진단

페닐케톤뇨증은 페닐알라닌 히드록실라아제 반응에서 효소 또는 보조 효소의 기능적 결손으로 인해 페닐알라닌이 축적되고 그 부산물이 생성되어 발생하는 질환이다. 조기에 적절한 치료를 하지 않으면 발달 지연 등의 신경 증상이 나타난다.[77]

소변에 10% 염화제이철 용액을 떨어뜨려 뇨 중의 페닐피루브산과 반응하여 녹색 침전을 관찰할 수 있지만, 신생아는 페닐피루브산 배설량이 적어 이 방법으로 진단해서는 안 된다. 반드시 구트리(Guthrie) 법, 효소 비색법, 탠덤 질량 분석법(MS/MS) 등의 진단 수단으로 혈중 페닐알라닌 농도를 측정해야 한다.

5. 1. 신생아 선별 검사

페닐케톤뇨증(PKU)은 여러 국가에서 신생아 선별검사를 통해 확인한다. 유럽, 북미, 호주 등에서는 대부분의 신생아가 출생 직후 PKU 검사를 받는다.[35][36] 검사 방법으로는 세균 억제 검사(거스리 검사), 형광 또는 광도 검출을 이용한 면역 분석법, 탠덤 질량 분석법(MS/MS)을 사용한 아미노산 측정 등이 있다. 탠덤 질량 분석법은 페닐알라닌(Phe) 농도와 Phe 대 티로신 비율을 측정하며, 이 비율은 PKU에서 높게 나타난다.[37]

신생아의 경우 소변에 10% 염화제이철 용액을 떨어뜨려 나타나는 녹색 침전으로는 페닐피루브산 배설량이 적어 정확한 측정이 어렵다. 따라서 구트리 법, 효소 비색법, 탠덤 질량 분석법 등으로 혈중 페닐알라닌을 측정해야 한다. 혈중 페닐알라닌 농도가 20mg/dL 이상이면 전형적인 페닐케톤뇨증으로 진단하며, 4mg/dL만 넘어도 비정상으로 간주한다.

일본에서는 모든 신생아를 대상으로 페닐케톤뇨증 선별 검사를 실시하여 조기 치료에 활용하고 있다.[78] 혈액 검사에서 혈중 페닐알라닌 수치가 높으면 정밀 검사를 시행하며, BH4 부하 검사로 비오프테린 대사 이상증과 감별한다.

5. 2. 확진 검사

소변에 10% 염화제이철 용액을 떨어뜨리면 뇨 중의 페닐피루브산과 반응하여 녹색 침전을 형성하기도 하지만, 신생아의 경우 페닐피루브산 배설이 적으므로 이를 통해 측정해서는 안 되고, 반드시 구트리(Guthrie) 법, 효소 비색법, 탠덤 질량 분석법(MS/MS) 등의 진단 수단으로 혈중 페닐알라닌을 측정해야 한다. 혈중 페닐알라닌을 정량하여 농도가 20mg/dL을 초과하면 전형적인 페닐케톤뇨증으로 진단하지만, 4mg/dL만 넘어도 비정상으로 판단한다.[35][36]

페닐케톤뇨증(PKU)는 다양한 검출 기술을 통해 많은 국가의 신생아 선별검사에 포함된다. 유럽, 북미 및 호주에서 태어난 대부분의 아기는 출생 직후 PKU 검사를 받는다. PKU 선별검사는 세균 억제 검사(거스리 검사), 형광 또는 광도 검출을 사용하는 면역 분석법, 또는 탠덤 질량 분석법(MS/MS)을 사용한 아미노산 측정을 통해 수행된다. MS/MS를 사용하여 수행된 측정은 페닐알라닌(Phe)의 농도와 Phe 대 티로신의 비율을 결정하며, 이 비율은 PKU에서 증가한다.[37]

일본에서는 혈액을 이용한 신생아 선별 검사에서 혈중 페닐알라닌 수치가 높으면 정밀 검사를 실시하며, BH4 부하 검사를 통해 비오프테린 대사 이상증과 구별한다. BH4 부하 검사는 BH4를 대량으로 투여했을 때 혈중 페닐알라닌이 일정량 이상 감소하는지를 확인하는 검사로, 고전적 페닐케톤뇨증에서는 감소가 나타나지 않지만, 비오프테린 대사 이상증에서는 감소한다.

5. 3. BH4 부하 검사

현재 일본에서는 혈액을 이용한 신생아 선별 검사에서 혈중 페닐알라닌 수치가 높게 확인되면 정밀 검사를 실시하며, BH4 부하 검사를 통해 비오프테린 대사 이상증과 구별한다. BH4 부하 검사는 BH4를 대량으로 투여했을 때 혈중 페닐알라닌이 일정량 이상 감소하는지를 확인하는 검사로, 고전적 페닐케톤뇨증에서는 감소가 나타나지 않지만, 비오프테린 대사 이상증에서는 감소한다.

6. 치료

페닐케톤뇨증(PKU)은 현재까지 완치할 수 있는 방법은 없지만, 조기에 발견하여 치료하면 정상적인 생활을 할 수 있다. 치료의 핵심은 혈중 페닐알라닌 농도를 조절하는 것이며, 식이 요법과 약물 치료를 병행할 수 있다.

페닐케톤뇨증 치료는 생후 최대한 빨리 시작하는 것이 좋으며, 특히 뇌 발달이 활발한 유아기부터 소아기에는 엄격한 관리가 필요하다. 최근에는 뇌 발달이 끝난 후에도 평생 치료를 지속하는 것이 바람직하다고 여겨지고 있다.

일본에서는 모든 신생아를 대상으로 페닐케톤뇨증 선별 검사(신생아 선별 검사)를 실시하여 조기 치료에 활용하고 있다.[78] 혈중 페닐알라닌 농도를 낮게 유지하면 정상적인 발육이 가능하다.

페닐알라닌 히드록실라아제 반응(페닐알라닌에서 티로신이 생성되는 반응)에서 효소 또는 보조 효소의 기능적 결손으로 인해 페닐알라닌 축적과 그 부산물이 생성되어 조기에 적절한 치료를 하지 않을 경우 발달 지연 등의 신경 증상이 나타난다.[77]

6. 1. 식이 요법

페닐케톤뇨증(PKU) 환자는 혈중 페닐알라닌 수치가 높아지는 것을 막기 위해 특별한 식이 요법을 평생 동안 유지해야 한다. 신생아는 혈중 페닐알라닌 농도가 10mg/dL을 넘으면 즉시 무페닐알라닌 특수 분유를 먹이기 시작한다.[38] 신경계가 형성되는 6세까지는 혈중 페닐알라닌 농도를 2mg/dL~6mg/dL로 엄격하게 유지해야 하며, 이후에도 평생동안 3mg/dL~15mg/dL로 유지해야 한다.

최적의 건강 범위는 120~360 μmol/L (2mg/dL~6mg/dL})이며, 뇌가 정상적으로 발달하기 위해서는 최소한 처음 10년 동안 이 범위를 유지하는 것이 좋다.[39]

페닐케톤뇨증 식이 요법은 대두, 달걀 흰자, 새우, 닭가슴살, 스피루리나, 물냉이, 생선, 견과, 가재, 바닷가재, 참치, 칠면조, 콩류, 저지방 코티지 치즈 등 페닐알라닌 함량이 높은 식품을 제한하거나 제거해야 한다.[40] 감자와 옥수수 같은 전분질 식품은 섭취량을 조절해야 하며, 섭취하는 페닐알라닌의 양을 꾸준히 관찰해야 한다.

일반적인 빵, 파스타 등 곡물 기반 식품 대신 단백질 함량이 낮은 "의료 식품" 대체품을 사용하기도 한다. 많은 과일과 채소는 페닐알라닌 함량이 낮아 비교적 자유롭게 섭취할 수 있다. 유아는 모유 수유를 할 수 있지만, 섭취량을 관찰하고 부족한 영양소를 보충해야 한다. 아스파탐은 페닐알라닌을 함유하고 있어 피해야 한다.[41]

아스파탐 함유 음료 라벨에 있는 페닐케톤뇨증 환자를 위한 경고


페닐알라닌은 필수 아미노산이므로, 식단을 완전히 통제하면 빈혈, 저단백혈증, 기면, 설사 등의 증상을 보이며 심하면 사망에 이를 수 있다. 따라서 페닐알라닌을 포함하지 않은 특수 영양 밀크와 함께 일반 식사를 엄격하게 계산하여 섭취해야 한다. 페닐알라닌 수산화 효소 결핍이 있는 사람에게는 아미노산 티로신이 필수 아미노산이 되므로, 티로신 보충도 필요하다.[36]

페닐케톤뇨증은 조기에 치료를 시작하면 정신 지체 등을 예방할 수 있으며, 건강한 사람과 동일한 생활을 할 수 있다.

6. 2. 약물 치료

신생아의 경우, 혈중 페닐알라닌 농도가 10mg/dL을 넘으면 즉시 무페닐알라닌 특수 분유를 먹이기 시작한다. 신경계가 형성되는 6세까지는 혈중 페닐알라닌 농도를 2mg/dL~6mg/dL로 엄격하게 유지해야 하며, 이후에도 평생동안 혈중 페닐알라닌 농도를 3mg/dL~15mg/dL로 유지하는 무페닐알라닌 식이를 유지해야 한다.[30] 페닐케톤뇨증을 가진 산모는 임신 중에는 다시 혈중 페닐알라닌을 6mg/dL 미만으로 엄격하게 유지해야 유산, 태아의 지능 장애, 소두증, 심기형의 위험을 벗어날 수 있다. 그러나 페닐알라닌은 필수 아미노산이므로, 페닐알라닌 식이를 완전 통제하면 빈혈, 저단백혈증, 기면, 설사 등의 증상을 보이며, 심하면 사망에 이를 수 있으므로 위험하다.

테트라하이드로바이오프테린 결핍증은 고페닐알라닌혈증의 드문 형태로, PAH 효소가 정상이고 보조 인자 테트라하이드로바이오프테린(BH4)의 생합성 또는 재활용에 결함이 있을 때 발생한다.[30] BH4는 PAH 효소의 적절한 활성에 필요하며, 이 조효소는 치료법으로 보충될 수 있다. 이 형태의 고페닐알라닌혈증이 있는 사람들은 티로신(PAH에 의해 페닐알라닌에서 생성됨)이 부족할 수 있으며, 이 경우 이 결핍을 보충하기 위해 티로신을 보충하는 치료법이 사용된다.

도파민 수치를 사용하여 고전적 페닐케톤뇨증과 테트라하이드로바이오프테린 결핍증을 구별할 수 있다. 테트라하이드로바이오프테린은 Phe를 Tyr로 전환하는 데 필요하며, 효소 티로신 수산화 효소를 통해 Tyr를 L-DOPA로 전환하는 데 필요하다. L-DOPA는 차례로 도파민으로 전환된다. 낮은 수준의 도파민은 높은 수준의 프로락틴으로 이어진다. 반대로, 고전적인 PKU(다이하이드로바이오프테린이 관여하지 않음)에서는 프로락틴 수치가 비교적 정상이다.[31] 2020년 현재, 테트라하이드로바이오프테린 결핍증은 5개의 유전자 결함으로 인해 발생한다는 것이 알려져 있다.[32]

보충 "단백질 대체물"은 일반적으로 페닐케톤뇨증(PKU) 환자(유아기부터 시작)에게 처방되어, 저페닐알라닌 식단에서 부족할 수 있는 아미노산 및 기타 필수 영양소를 제공한다. 정상적인 뇌 기능에 필요한 페닐알라닌에서 파생되는 티로신은 보통 보충된다. 단백질 대체물 섭취는 실제로 페닐알라닌 수치를 낮출 수 있는데, 이는 단백질 이화작용 과정이 근육 및 기타 조직에 저장된 페닐알라닌(Phe)을 혈액으로 방출하는 것을 막기 때문일 것이다. 많은 PKU 환자는 단식(예: 하룻밤) 후 페닐알라닌 수치가 가장 높은데, 이는 단식이 이화작용을 유발하기 때문이다.[42] 페닐알라닌 함량이 낮지만 단백질 대체물을 포함하지 않는 식단 또한 혈중 페닐알라닌 수치를 낮추지 못할 수 있는데, 영양 불충분한 식단 또한 이화작용을 유발할 수 있기 때문이다.

대량 중성 아미노산(LNAA)을 사용한 식이 보충에 대한 증거가 있다.[43] LNAA(예: 류신, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 히스티딘, 아이소류신, 발린, 트레오닌)은 장 점막을 통해 혈액으로, 그리고 혈액뇌관문을 통해 뇌로 LNAA를 수송하는 특정 운반 단백질과 페닐알라닌(phe)에 대해 경쟁할 수 있다.

또 다른 치료 전략은 카제인 글리코매크로펩타이드(CGMP)인데, 이는 순수한 형태에서 페닐알라닌이 자연적으로 없는 우유 펩타이드이다.[44] CGMP는 PKU 식단에서 자유 아미노산의 주요 부분을 대체할 수 있으며, 자유 아미노산에 비해 몇 가지 유익한 영양 효과를 제공한다. CGMP가 펩타이드라는 사실은 자유 아미노산에 비해 아미노산의 흡수율이 연장되어 단백질 유지[45]가 개선되고, 포만감이 증가[46]한다는 것을 보장한다. CGMP의 또 다른 중요한 이점은 CGMP가 자유 아미노산의 일부를 대체할 때 맛이 상당히 개선된다는 것인데,[45] 이는 PKU 식단 준수를 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 또한 CGMP는 페닐알라닌 감소 LNAA를 고함량으로 함유하고 있는데, 이는 단백질 100g당 약 41g을 차지하며, 따라서 혈장 페닐알라닌 수치를 목표 범위 내로 유지하는 데 도움이 된다.[44]

2018년, 미국 식품의약국(FDA)은 페닐알라닌을 대사하는 효소 대체제인 페그발리아제를 승인했다.[47] 이 약물은 다른 치료법으로 관리가 잘 안 되는 성인 환자를 위한 것이다.[47]

테트라하이드로바이오프테린(BH4) (페닐알라닌의 산화를 위한 보조 인자)을 경구 복용하면 일부 사람들의 혈액 내 이 아미노산 수치를 감소시킬 수 있다.[48][49]

6. 3. 임신 중 관리

페닐케톤뇨증을 앓는 여성은 아이의 건강을 위해 임신 전과 임신 중에 낮은 페닐알라닌(Phe) 수치를 유지하는 것이 중요하다.[50] 태아가 페닐케톤뇨증 유전자 보인자일 뿐이라 하더라도, 자궁 내 환경은 페닐알라닌 수치가 매우 높을 수 있으며, 이는 태반을 통과할 수 있다. 그 결과 아이는 선천성 심장 질환, 성장 지연, 소두증, 지적 장애를 겪을 수 있다.[51]

대부분의 국가에서 아이를 갖고 싶어하는 페닐케톤뇨증 여성은 임신 전에 혈중 페닐알라닌 수치를 낮추고(일반적으로 2~6mg/dL 사이), 임신 기간 동안 수치를 주의 깊게 관리하도록 권고받는다. 이는 정기적인 혈액 검사를 수행하고 식이 요법을 매우 엄격하게 준수함으로써 이루어지며, 일반적으로 전문 대사 영양사가 매일 모니터링한다. 많은 경우, 태아의 간이 발달하여 PAH를 정상적으로 생성하기 시작하면, 산모의 혈중 페닐알라닌 수치가 감소하여 2~6mg/dL의 안전 범위 내에 머물기 위해 섭취량을 늘려야 한다. 그 결과 산모의 일일 페닐알라닌 섭취량이 임신 말기까지 두 배 또는 세 배로 증가할 수 있다. 산모의 혈중 페닐알라닌 수치가 2mg/dL 미만으로 떨어지면, 두통, 메스꺼움, 탈모, 전반적인 불쾌감 등의 부작용을 겪을 수 있다는 보고가 있다. 임신 기간 동안 낮은 페닐알라닌 수치를 유지하면, 페닐케톤뇨증을 앓지 않는 산모에게서 태어난 아기에 비해 선천적 결함 위험이 증가하지 않는다.[52]

7. 역학

국가발생률
오스트레일리아1만 명 중 1명[53]
브라질8,690명 중 1명
캐나다2만 2천 명 중 1명[53]
중국1만 7천 명 중 1명[53]
체코슬로바키아7천 명 중 1명[53]
덴마크1만 2천 명 중 1명[53]
핀란드20만 명 중 1명[53]
프랑스1만 3,500명 중 1명[53]
인도1만 8,300명 중 1명
아일랜드4,500명 중 1명[54]
이탈리아1만 7천 명 중 1명[53]
일본12만 5천 명 중 1명[53]
한국4만 1천 명 중 1명[55]
네덜란드1만 8천 명 중 1명[56]
노르웨이1만 4,500명 중 1명[53]
필리핀10만 2천 명 중 1명[57]
폴란드8천 명 중 1명[56]
스코틀랜드5,300명 중 1명[53]
스페인2만 명 중 1명[56]
스웨덴2만 명 중 1명[56]
튀르키예2,600명 중 1명[53]
영국1만 명 중 1명[56]
미국2만 5천 명 중 1명[58]



페닐케톤뇨증 신규 환자의 평균 발생률은 인구 집단에 따라 다르다. 미국의 백인종은 1만 명 중 1명의 비율로 영향을 받는다.[59] 튀르키예는 2,600명 중 1명으로 세계에서 가장 높은 발생률을 기록하고 있는 반면, 핀란드와 일본과 같은 국가는 10만 명당 1명 미만의 매우 낮은 발생률을 보인다. 슬로바키아의 1987년 연구에 따르면 광범위한 근친 교배로 인해 로마인 인구에서 페닐케톤뇨증 발생률이 매우 높다(40명 중 1명 발생).[60] 영국에서는 가장 흔한 아미노산 대사 문제이다.

일본에서는 신생아 약 8만 명 중 1명의 비율로 발생하며, 선천성 아미노산 대사 이상증 중 가장 많다. 일본에서는 현재 모든 신생아를 대상으로 이 질환에 대한 신생아 선별 검사를 실시하여 조기 치료에 활용하고 있다. 2015년 7월 1일에 "지정 난치병"으로 지정되었다.[78]

8. 역사

페닐케톤뇨증(PKU)은 1934년 노르웨이 의사 이바르 아스비에른 푈링에 의해 발견되었다.[63] 그는 고페닐알라닌혈증(HPA)이 지적 장애와 관련이 있다는 것을 알아차렸다. 노르웨이에서는 이 질환을 발견자의 이름을 따서 푈링병이라고 부른다.[64]

1934년 릭스호스피탈레트에서 푈링은 리브와 다그라는 두 아이를 가진 보르니 에겔란트라는 여성을 만났다. 두 아이는 태어날 때는 정상이었지만 이후 지적 장애가 생겼다. 다그가 1살 정도 되었을 때, 그의 어머니는 그의 소변에서 심한 냄새를 맡았다. 푈링은 아이들의 소변 샘플을 얻어 여러 검사를 한 후, 소변 냄새의 원인 물질이 페닐피루브산임을 발견했다. 그는 아이들이 소변에 페닐피루브산이 과도하게 함유되어 있으며, 이 상태를 페닐케톤뇨증(PKU)이라고 부르게 되었다고 결론지었다.[18]

푈링은 오슬로 근처의 많은 의사들에게 다른 환자들의 소변 검사를 요청하여 8명의 다른 환자에게서 동일한 물질을 발견했다. 그는 벤즈알데히드와 벤조산이 생성되는 반응을 통해 그 화합물에 벤젠 고리가 포함되어 있다는 것을 알아냈다. 추가 검사 결과 융점이 페닐피루브산과 동일하여 이 물질이 소변에 있음을 확인했다.[65]

1954년, 호르스트 비켈, 에블린 힉만스, 존 제라드는 페닐알라닌 함량이 낮은 식단을 만들었고 환자가 회복되었다는 논문을 발표했다. 비켈, 제라드, 힉만스는 이 발견으로 1962년 존 스콧 메달을 수상했다.[66]

PKU는 광범위한 신생아 선별 검사를 통해 일상적으로 진단되는 최초의 질환이었다. 로버트 거스리는 1960년대 초 PKU 신생아 선별 검사를 도입했다.[67] PKU는 증상이 나타나기 전에 감지하고 치료를 시작할 수 있다는 사실이 알려지면서, 전 세계적으로 선별 검사가 빠르게 채택되었다. 아일랜드는 1966년 2월에 전국적인 선별 검사 프로그램을 도입한 최초의 국가였으며,[68] 오스트리아는 1966년에,[69] 영국은 1968년에 선별 검사를 시작했다.[70]

일본에서는 신생아 약 8만 명 중 1명의 비율로 발생하며, 선천성 아미노산 대사 이상증 중 가장 많다. 일본에서는 현재 모든 신생아를 대상으로 이 질환에 대한 신생아 선별 검사를 실시하여 조기 치료에 활용하고 있다. 2015년 7월 1일에 "지정 난치병"으로 지정되었다.[78]

9. 관련 인물


  • 무라타 토시로

10. 연구 동향

다른 치료법으로는 유전자 치료가 연구 중에 있다.

바이오마린은 PEG-PAL(PEG화된 재조합 페닐알라닌 암모니아 분해 효소 또는 'PAL')에 대한 임상 시험을 진행하고 있는데, 이는 결핍된 PAH 효소를 페닐알라닌(Phe)을 분해하는 유사한 효소로 대체하는 효소 대체 요법이다. PEG-PAL은 2015년 기준으로 임상 2상 개발 중에 있었지만,[75] 2021년 9월에 임상 보류되었다.[76] 2022년 2월, 미국 식품의약국(FDA)은 PEG-PAL 치료로 인한 발암 위험을 평가하기 위해 비임상 연구의 추가 데이터를 요구하는 성명을 발표했다.[76]

참조

[1] 학술지 Phenylketonuria: a review of current and future treatments 2015-10
[2] 학술지 ADHD symptoms in neurometabolic diseases: Underlying mechanisms and clinical implications 2021-11
[3] 웹사이트 phenylketonuria https://ghr.nlm.nih.[...] 2016-09-12
[4] 웹사이트 What are common treatments for phenylketonuria (PKU)? https://www.nichd.ni[...] 2016-09-12
[5] 웹사이트 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement Phenylketonuria: Screening and Management https://www.nichd.ni[...] 2016-09-12
[6] 서적 Nutrition Management of Inherited Metabolic Diseases: Lessons from Metabolic University https://books.google[...] Springer 2015
[7] 서적 Nelson Essentials of Pediatrics https://books.google[...] Elsevier Health Sciences 2014
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