수소-칼륨 ATP가수분해효소

1. 개요

수소-칼륨 ATP가수분해효소는 위에서 양성자 펌프 역할을 수행하는 효소로, 위 내강의 칼륨 이온을 세포질의 하이드로늄 이온과 교환하며 위 내용물을 산성으로 만들어 소화효소인 펩신을 활성화시킨다. 이 효소는 주로 위 벽세포에서 발견되며, 두 개의 유전자(ATP4A, ATP4B)에 의해 암호화되는 이종이량체 단백질이다. H+/K+ ATP가수분해효소는 P형 ATP가수분해효소의 일종으로, ATP를 가수분해하여 이온을 농도 차이에 역행하여 운반한다. 이 효소는 위산 관련 질환 치료에 사용되며, 억제제로는 H2 수용체 길항제, 프로톤 펌프 억제제(PPI), 칼륨 경쟁적 산 차단제(PCAB) 등이 있다. 억제는 무산증으로 인한 철분 흡수 문제, 빈혈, 치매 등의 부작용을 일으킬 수 있다.

2. 생물학적 기능

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 위의 양성자 펌프로, 위 내강의 칼륨 이온을 세포질의 하이드로늄 이온과 교환한다. 이 효소는 위 내용물을 산성으로 만들어 소화 효소인 펩신을 활성화하는 주된 역할을 한다.

2.1. 위에서의 역할

H+/K+ ATP가수분해효소는 위에서 양성자 펌프의 역할을 하는데, 위 내강의 칼륨 이온을 세포질의 하이드로늄 이온과 교환한다. 또한 위 내용물을 산성으로 만들어 소화효소인 펩신을 활성화시키는 데에 주된 역할을 맡는다.

H+/K+ ATP가수분해효소는 주로 벽세포에서 발견된다. 벽세포는 위의 점막에 위치한 고도로 특수화된 상피세포이다. 벽세포는 광범위한 분비막 시스템을 가지고 있으며 H+/K+ ATP가수분해효소는 벽세포 막을 구성하는 주된 분비 단백질이다. 콩팥속질에서도 약간의 H+/K+ ATP가수분해효소가 발현된다.

2.2. 콩팥에서의 발현

소량의 H⁺/K⁺ ATP가수분해효소가 신장 수질에서도 발견된다.

3. 유전자와 단백질 구조

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 ATP4A와 ATP4B 두 유전자로부터 생성되는 α, β 소단위체로 구성된 이종이량체 단백질이다. α 소단위체는 ATP4A 유전자에 의해 암호화되며, β 소단위체는 ATP4B 유전자에 의해 암호화된다.

3.1. α 소단위체

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소 α 소단위체는 ATP4A 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. α 소단위체는 약 1000개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 효소의 활성 부위를 포함하고 있다. 또한 세포막에 구멍을 형성하여 이온이 수송될 수 있도록 한다. 하이드로늄 이온(H₃O⁺)은 α 소단위체에 존재하는 두 개의 활성 부위에 결합한다. α 소단위체는 인산화 부위(Asp³⁸⁵)를 가지고 있다.

3.2. β 소단위체

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소의 β 소단위체는 ATP4B 유전자에 의해 암호화된다. β 소단위체는 대략 300개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 36개 아미노산으로 구성된 N-말단 세포질 도메인, 하나의 막관통 도메인, 그리고 고도로 글리코실화되어 있는 세포외 도메인을 포함하고 있다.

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소의 β 소단위체는 α 소단위체를 안정화시키고 효소 기능에 필수적이다. β 소단위체는 수소-칼륨 펌프가 거꾸로 작동하는 것을 막으며, 이종이량체 단백질이 세포 안에서 세포막으로 이동하도록 하는 신호를 포함하고 있다. 이러한 신호 중 일부는 α 소단위체에서 발견되는 신호에 종속적이다.

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소의 구조는 사람, 개, 돼지, 쥐, 토끼에서 완전히 밝혀져 있으며 모든 종에서 98%의 상동성을 보인다.

3.3. 종간 상동성

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소의 구조는 사람, 개, 돼지, 쥐, 토끼에서 완전히 밝혀졌으며, 모든 종에서 98%의 상동성을 보인다.

4. 효소 기전과 활성

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 P형 ATP가수분해효소 중 진핵생물 클래스인 P₂형 ATP가수분해효소의 일종이다. Ca²⁺이나 Na⁺/K⁺ ATP가수분해효소처럼 α, β 기본단위체로 기능하며, 다른 진핵생물 ATP가수분해효소와 달리 전기적으로 중성이다.

4.1. 작동 원리

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 P형 ATP가수분해효소 중 진핵생물 클래스인 P₂형 ATP가수분해효소의 일종이다. 다른 진핵생물 ATP가수분해효소와 달리, H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 하나의 양성자를 위 내강으로 이동시키고 하나의 칼륨 이온을 위 내강으로부터 내보내므로 전기 중립(electroneutral)이다. ATP를 가수분해시켜 얻은 에너지로 이온을 농도 차이에 역행하여 운반하는 이온 펌프이다. 다른 P형 ATP가수분해효소처럼 ATP의 인산기가 수송 과정 중 H⁺/K⁺ ATP가수분해효소로 전달되며, 이 인산기는 효소의 형태 변화를 일으켜 이온 수송을 돕는다.

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 장크롬친화성유사세포(ECL 세포)에서 히스타민을 방출하게 만드는 가스트린에 의해 간접적으로 활성화된다. 히스타민은 벽세포의 H2 수용체에 결합하여 cAMP 의존성 경로를 활성화시키고, 이는 효소가 세포질에서 자극된 벽세포 막의 소관(canaliculi)으로 이동하도록 한다. H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 일단 위치를 이동한 후에는 E1과 E2 형태를 오가면서 이온을 막 너머로 수송한다.

E1 형태는 ATP의 인산기와 세포질 쪽의 하이드로늄 이온을 결합한다. 이후 효소는 E2 형태로 바뀌어 하이드로늄 이온을 내강으로 방출한다. E2 형태는 칼륨을 결합하고, 인산염과 K⁺를 세포질로 방출하기 위해 E1 형태로 되돌아가며, 다른 ATP가 가수분해되어 주기를 반복한다. β 소단위체는 E2-P 형태가 E1-P 형태로 되돌아가는 것을 막아 양성자 펌핑을 단방향으로 만든다. ATP당 수송되는 이온의 수는 위장의 pH에 따라 2H⁺/2K⁺에서 1H⁺/1K⁺까지 다양하다.

4.2. 활성화 과정

장크롬친화성유사세포(ECL 세포)가 히스타민을 방출하게 만드는 가스트린에 의해 H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 간접적으로 활성화된다. 히스타민은 벽세포의 H2 수용체에 결합하여 cAMP 의존성 경로를 활성화시킨다. cAMP 의존성 경로는 효소가 세포질에서 자극된 벽세포 막의 소관(canaliculi)으로 이동하도록 한다. H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 E1과 E2 형태를 오가면서 이온을 막 너머로 수송한다.

E1 형태는 ATP에서 인산기와 세포질 쪽의 하이드로늄 이온을 결합한다. 그런 다음 효소는 E2 형태로 바뀌어 하이드로늄이 내강으로 방출되게 한다. E2 형태는 칼륨을 결합하고, 인산염과 K⁺를 세포질로 방출하기 위해 E1 형태로 되돌아가, 다른 ATP가 가수분해되어 주기를 반복할 수 있다. β 소단위체는 E2-P 형태가 E1-P 형태로 되돌아가는 것을 방지하여 양성자 펌핑을 단방향으로 만든다. ATP당 수송되는 이온의 수는 위장의 pH에 따라 2H⁺/2K⁺에서 1H⁺/1K⁺까지 다양하다.

5. 임상적 관련성

H⁺/K⁺ ATPase는 위산 관련 질환 치료제의 중요한 표적이 된다. 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 치매의 연관성이 독일에서 보고되었으며, 아스테미졸 및 란소프라졸과 같은 벤즈이미다졸 유도체가 타우 단백질의 이상 응집체(신경섬유 매듭)와 상호 작용하는 방식에 대한 연구도 발표되었다. 뇌의 나트륨-칼륨 펌프에 대한 비선택적 차단이 세포의 삼투압 불균형이나 부종을 유발한다는 가설이 있다.

PPI와 디곡신, 와파린 등 나트륨-칼륨 펌프에 영향을 미치는 다른 약물과의 상호작용은 잘 알려져 있다. 기억력은 별아교세포와 수소/나트륨-칼륨 펌프에서 발견되는 아데노신 수용체의 알파3 서브유닛과 관련이 있으며, 이는 치매의 초점이 될 수 있다. PPI를 장기간 사용하면 알파3 서브유닛이 하향 조절되어 별아교세포 손상이 증가할 수 있다. TCIRG1 유전자를 통한 골연화증은 노년기 치매와 강한 연관성을 보인다.

5.1. 위산 관련 질환 치료

위 식도 역류병(GERD)이나 소화성 궤양 치료에 H+/K+ ATP가수분해효소 억제제를 사용하여 위의 산도를 낮출 수 있다. 이는 증상 완화에는 효과적이지만, 아래식도조임근의 비정상적 이완(GERD의 근본 원인)이나 위나선균(헬리코박터 파일로리) 감염, 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 사용(소화성 궤양의 흔한 원인)과 같은 근본적인 원인을 해결하지는 못한다.

H+/K+ ATP가수분해효소를 억제하기 위해 사용되는 약물에는 세 가지 계열이 있다. H2 수용체 길항제는 시메티딘과 같이 ATPase 활성화를 유발하는 신호 전달 경로를 억제한다. 이 억제제는 궤양 치료에 효과적이지만 궤양 형성을 막지는 못하며, 약 1주일 후 내성이 생겨 효과가 50% 감소한다. 프로톤 펌 억제제(PPI)는 활성 펌프에 공유 결합하여 수소-칼륨 ATPase를 억제하는 산 활성화 전구 약물이다. 오메프라졸은 현재 사용되는 PPI 중 하나이며, 반감기는 약 90분이다. 산 펌프 길항제(APA) 또는 칼륨 경쟁적 산 차단제(PCAB)는 K+ 활성 부위에 결합하여 산 분비를 차단하는 억제제이다. APA는 산 활성화가 필요 없으므로 PPI보다 빠르게 억제 효과를 나타낸다. 레바프라잔은 동아시아에서 임상적으로 사용된 최초의 APA이며, 다른 APA들도 개발 중이다.

프로톤 펌프 비활성화는 건강 문제를 일으킬 수 있다. 쥐 연구에서 펌프 α-서브유닛 돌연변이는 무산증을 유발하여 철분 흡수 문제를 일으키고 철분 결핍 및 빈혈을 유발했다. H+/K+ ATPase는 철분 흡수를 돕는 것으로 생각되지만, PPI 사용이 빈혈 위험 증가와 관련이 없으므로 필수적인 것은 아니다.

5.2. 억제제의 종류

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소를 억제하는 데에는 세 가지 종류의 약물이 사용된다.

* H₂ 수용체 길항제: 시메티딘과 같이 ATPase 활성화를 유발하는 신호 전달 경로를 억제한다. 궤양 치료에는 효과적이지만 궤양 형성을 방지하지는 못하며, 약 1주일 후 환자에게 내성이 생겨 효능이 50% 감소한다.
* 프로톤 펌프 억제제(PPI): 1975년 티모프라졸을 시작으로 개발되었다. 활성 펌프에 공유 결합하여 수소-칼륨 ATPase를 억제하는 산 활성화 전구 약물이다. 오메프라졸은 대표적인 PPI로 반감기가 약 90분으로 짧다.
* 산 펌프 길항제(APA) 또는 칼륨 경쟁적 산 차단제(PCAB): K⁺ 활성 부위에 결합하여 산 분비를 차단하는 억제제이다. 산 활성화를 필요로 하지 않기 때문에 PPI보다 더 빠른 억제를 제공한다. 레바프라잔은 동아시아에서 임상적으로 사용된 최초의 APA였으며, 임상 시험에서 더 나은 산 조절을 제공하는 것으로 나타나 다른 APA들이 개발되고 있다.

5.3. 부작용 및 기타 관련 질환

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소 비활성화는 쥐 연구에서 무산증을 유발하여 철분 흡수 문제를 일으키고, 철 결핍 및 빈혈을 유발하는 것으로 나타났다. 그러나 프로톤 펌프 억제제(PPI) 사용은 빈혈 위험 증가와 관련이 없으므로, H⁺/K⁺ ATP가수분해효소가 철분 흡수를 돕지만 반드시 필요한 것은 아니다.

최근 독일에서 PPI와 치매의 연관성이 보고되었으며, 아스테미졸 및 란소프라졸과 같은 벤즈이미다졸 유도체가 타우 단백질의 이상 응집체(신경섬유 매듭)와 상호 작용하는 방식에 대한 연구도 발표되었다. 현재 제기되는 가설로는 뇌의 나트륨-칼륨 펌프에 대한 비선택적 차단으로 인한 세포의 삼투압 불균형, 부종 발생 등이 있다.

PPI와 디곡신, 와파린 등 나트륨-칼륨 펌프에 영향을 미치는 다른 약물과의 상호작용은 잘 알려져 있다. 기억력은 별아교세포와 수소/나트륨-칼륨 펌프에서 발견되는 아데노신 수용체의 알파3 서브유닛과 관련이 있는데, 이는 치매의 초점이 될 수 있다. PPI를 장기간 사용하면 알파3 서브유닛이 하향 조절되어 별아교세포 손상이 증가할 수 있다. TCIRG1 유전자를 통한 골연화증은 노년기 치매와 강한 연관성을 보인다.