프로테아좀

3. 면역 프로테아좀

주요 조직 적합성 복합체 결합에 최적의 크기와 조성을 가진 펩타이드를 주로 생성하는 특수 복합체는 인터페론 감마에 의해 유전자 발현이 유도되는 단백질로 구성된다. 면역 반응 동안 발현이 증가하는 이러한 단백질에는 MHC 리간드의 생성을 조절하는 것으로 알려진 주요 생물학적 역할을 하는 11S 조절 입자와 기질 특이성이 변경된 β1i, β2i, β5i라고 하는 특수 β 서브유닛이 포함된다. 특수 β 서브유닛으로 형성된 복합체는 ''면역 프로테아좀''으로 알려져 있다.^[16] 20S 프로테아좀은 ATP 분해 효소가 없는 7량체 구조인 11S 조절 입자와 결합할 수 있으며, 짧은 펩타이드는 분해할 수 있지만 완전한 단백질은 분해할 수 없다. 이는 복합체가 더 큰 기질을 펼칠 수 없기 때문으로 추정된다. 11S 입자의 발현은 감마 인터페론에 의해 유도되며, 면역 프로테아좀 β 소단위와 함께 주요 조직 적합성 복합체에 결합하는 펩타이드를 생성하는 역할을 한다.^[16]

IFNγ는 바이러스 감염 등에 의해 생성되며, 이에 대한 응답으로 β1i, β2i, β5i의 3종류의 서브유닛이 유도된다. 이들은 20S 프로테아좀의 β1, β2, β5와 교체되며, 프로테아제 활성 부위가 완전히 바뀌어 면역 프로테아좀이라고 불리는 프로테아좀을 형성한다.

또한 IFNγ는 PA28(proteasome activator) 복합체를 유도한다. 이 PA28 복합체는 19S 복합체와 마찬가지로 20S 프로테아좀과 결합한다. 분해된 펩타이드 조각의 배출을 촉진하는 것이 그 역할로 생각되며, 19S 복합체-20S 면역 프로테아좀-PA28 복합체의 3가지에 의해 형성된 프로테아좀(하이브리드 프로테아좀)은 MHC 클래스 I에 의해 항원 제시될 때 적합한 펩티드 조각을 생성한다고 생각된다.

4. 단백질 분해 기작

프로테아좀은 엔도프로테아제로 기능한다.^{[65][66][67][68]} 20S 코어 입자의 β 소단위체에 의한 단백질 분해 기작은 트레오닌 의존적인 친핵성 공격을 통해 이루어진다. 이 기작은 반응성 트레오닌 수산기의 탈양성자화를 위해 관련된 물 분자에 의존할 수 있다. 분해는 두 개의 β 링 결합으로 형성된 중앙 챔버 내에서 발생하며, 기질을 짧은 폴리펩타이드로 분해한다. 이 폴리펩타이드는 보통 7~9개의 잔기로 구성되지만, 유기체와 기질에 따라 4~25개 잔기 범위를 가질 수 있다. 생성물 길이를 결정하는 생화학적 기작은 완전히 밝혀지지 않았다.^[69] 세 개의 촉매 β 소단위체는 공통 기작을 가지지만, 키모트립신 유사, 트립신 유사, 펩티딜-글루타밀 펩타이드-가수분해(PHGH) 유사로 간주되는 약간 다른 기질 특이성을 갖는다. 이러한 특이성 변화는 각 소단위체의 활성 부위 근처 국소 잔기와 원자 간 접촉 결과이다. 각 촉매 β 소단위체는 단백질 분해에 필요한 보존된 라이신 잔기를 갖는다.^[21]

프로테아좀은 일반적으로 매우 짧은 펩타이드 조각을 생성하지만, 어떤 경우에는 이 생성물이 생물학적 활성을 띠며 기능적 분자이기도 하다. 전사 인자 중 특정 유전자 발현을 조절하는 일부 전사 인자(예: 포유류 복합체 NF-κB의 한 구성 요소)는 비활성 전구체로 합성되며, 유비퀴틴화와 후속적인 프로테아좀 분해를 통해 활성 형태로 변환된다.

단백질 분해는 항상 유비퀴틴 표지를 필요로 하는 것은 아니다. 오르니틴 탈카르복실화 효소(ODC)가 대표적인 예외이다.^[141] 세포 주기 조절에 관여하는 p53에도 유비퀴틴 비의존적 분해 경로가 존재하지만, 이 분자는 유비퀴틴 의존적 분해도 일어난다.^[142]

4. 1. 유비퀴틴-프로테아좀 경로

4. 2. 유비퀴틴 비의존적 분해

5. 프로테아좀의 생물학적 의의

세포 주기 진행은 특정 사이클린에 의해 활성화되는 사이클린 의존성 키나아제(CDK)의 순차적인 작용에 의해 제어되며, 이는 세포 주기의 단계를 구분한다. 유사 분열 사이클린은 세포 내에서 불과 몇 분 동안만 유지되는데, 이는 모든 세포 내 단백질 중에서 가장 짧은 수명을 가진 단백질 중 하나이다.^[1] CDK-사이클린 복합체가 기능을 수행한 후, 관련된 사이클린은 폴리유비퀴틴화되어 프로테아좀에 의해 파괴되며, 이는 세포 주기의 방향성을 제공한다. 특히, 유사 분열 종료에는 조절 성분인 사이클린 B가 유사 분열 촉진 인자 복합체에서 프로테아좀 의존적으로 해리되는 것이 필요하다.^[78] 척추동물 세포에서, 방추체 점검 지점에 의해 이탈이 지연됨에도 불구하고, 유사 분열 점검 지점을 통과하는 "슬립" 현상이 발생하여 조기 M기 종료가 발생할 수 있다.^[79]

G1기와 S기 사이의 제한점 이후와 같은 이전의 세포 주기 점검 지점도, E3 유비퀴틴 연결 효소인 후기 촉진 복합체(APC)에 의해 유비퀴틴화가 촉진되는 사이클린 A의 프로테아좀 분해를 유사하게 포함한다.^[80] APC와 Skp1/Cul1/F-box 단백질 복합체 (SCF 복합체)는 사이클린 분해 및 점검 지점 제어의 두 가지 주요 조절자이며, SCF 자체는 G1-S 전환 전에 SCF 활성을 방지하는 어댑터 단백질 Skp2의 유비퀴틴화를 통해 APC에 의해 조절된다.^[81]

19S 입자의 개별 구성 요소는 자체 조절 역할을 한다. 최근에 확인된 종양 유전자인 강키린은 사이클린 의존성 키나아제 CDK4에 강력하게 결합하며 유비퀴틴 연결 효소 MDM2에 대한 친화성을 통해 유비퀴틴화된 p53을 인식하는 데 중요한 역할을 하는 19S 서브 구성 요소 중 하나이다. 강키린은 항세포 사멸 작용을 하며, 간세포 암종과 같은 일부 종양 세포 유형에서 과발현되는 것으로 나타났다.^[82]

진핵생물과 마찬가지로, 일부 고세균도 프로테아좀을 사용하여 세포 주기를 제어하며, 특히 ESCRT-III 매개 세포 분열을 제어한다.^[83]

식물에서 식물 생장의 방향과 굴성을 지시하는 옥신 또는 식물 호르몬에 의한 신호 전달은, 프로테아좀 분해를 위해 Aux/IAA 단백질로 알려진 일련의 전사 인자 억제 물질의 표적화를 유도한다. 이 단백질은 옥신 수용체 TIR1과 복합체를 이룬 SCFTIR1 또는 SCF에 의해 유비퀴틴화된다. Aux/IAA 단백질의 분해는 옥신 반응 인자(ARF) 계열의 전사 인자를 억제 해제하고 ARF가 지시하는 유전자 발현을 유도한다.^[84] ARF 활성화의 세포 결과는 식물의 유형 및 발달 단계에 따라 다르지만, 뿌리와 잎맥의 생장을 지시하는 데 관여한다. ARF 억제 해제에 대한 특이적인 반응은 개별 ARF 및 Aux/IAA 단백질의 쌍을 이루는 특이성에 의해 매개되는 것으로 생각된다.^[85]

내부 및 외부의 세포 신호 전달 모두 세포 자멸사 또는 프로그램된 세포 사멸을 유도할 수 있다. 그 결과 세포 구성 요소의 해체는 주로 카스파제로 알려진 특수 단백질 분해 효소에 의해 수행되지만, 프로테아좀 또한 세포 자멸 과정에서 중요하고 다양한 역할을 수행한다. 이 과정에서 프로테아좀의 관여는 세포 자멸사보다 훨씬 전에 관찰되는 단백질 유비퀴틴화와 E1, E2 및 E3 효소의 증가로 나타난다.^[86][87][88] 세포 자멸사 동안, 핵에 위치한 프로테아좀은 세포 자멸사의 특징인 외부 막 블레브로 이동하는 것이 관찰되었다.^[89]

프로테아좀 억제는 다른 세포 유형에서 세포 자멸사 유도에 서로 다른 영향을 미친다. 일반적으로 프로테아좀은 세포 자멸사에 필요하지 않지만, 이를 억제하는 것은 연구된 대부분의 세포 유형에서 세포 자멸사를 촉진한다. 세포 자멸사는 세포 성장 촉진 단백질의 조절된 분해를 방해함으로써 매개된다.^[102] 그러나 일부 세포주, 특히 G0기의 휴지기 및 세포 분화된 세포, 예를 들어 흉선 세포 및 신경 세포의 일차 배양은 프로테아좀 억제제에 노출되었을 때 세포 자멸사를 겪지 못하게 된다. 이러한 효과의 기전은 불분명하지만, 휴지 상태의 세포에 특이적이거나, 세포 자멸사를 촉진하는 키나아제 JNK의 차등 활성화의 결과일 것으로 추정된다.^[90] 빠르게 분열하는 세포에서 프로테아좀 억제제가 세포 자멸사를 유도하는 능력은 최근 개발된 여러 화학 요법 제제, 예를 들어 보르테조미브와 Salinosporamide A|살리노스포라미드 A^영어에서 활용되었다.

세포 스트레스, 예를 들어 감염, 열 충격, 또는 산화 손상에 대한 반응으로, 잘못 접히거나 펼쳐진 단백질을 식별하고 프로테아좀 분해를 목표로 하는 열 충격 단백질이 발현된다. Hsp27과 Hsp90 (샤페론 단백질)은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 활성을 증가시키는 데 관여하지만, 이 과정에 직접적으로 참여하지는 않는다.^[91] 반면에 Hsp70은 잘못 접힌 단백질 표면의 노출된 소수성 패치에 결합하여 CHIP과 같은 E3 유비퀴틴 연결 효소를 모집하여 프로테아좀 분해를 위해 단백질에 태그를 붙인다.^[92] CHIP 단백질(Hsp70-상호 작용 단백질의 카르복시 말단) 자체는 E3 효소 CHIP과 E2 결합 파트너 간의 상호 작용 억제를 통해 조절된다.^[93]

프로테아좀 시스템을 통해 산화적으로 손상된 단백질의 분해를 촉진하는 유사한 메커니즘이 존재한다. 특히, 핵에 국한된 프로테아좀은 PARP에 의해 조절되며 부적절하게 산화된 히스톤을 활발하게 분해한다.^[94] 종종 세포 내에서 큰 비정질 응집체를 형성하는 산화 단백질은 19S 조절 캡 없이 20S 코어 입자에 의해 직접 분해될 수 있으며, ATP 가수분해 또는 유비퀴틴으로의 태깅이 필요하지 않다.^[75] 그러나 높은 수준의 산화 손상은 단백질 조각 간의 가교 결합 정도를 증가시켜 응집체가 단백질 분해에 저항하게 만든다. 이러한 고도로 산화된 응집체의 더 많은 수와 크기는 노화와 관련이 있다.^[95]

유비퀴틴 프로테아좀 시스템의 조절 장애는 여러 신경 질환에 기여할 수 있다. 이는 성상 세포종과 같은 뇌종양으로 이어질 수 있다.^[96] 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같이 잘못 접힌 단백질의 응집을 공통 특징으로 공유하는 일부 후기 발병 신경퇴행성 질환에서, 잘못 접힌 단백질의 크고 불용성 응집체가 형성되어 아직 잘 이해되지 않은 메커니즘을 통해 신경 독성을 초래할 수 있다. 감소된 프로테아좀 활성은 파킨슨병에서 응집 및 루이 소체 형성의 원인으로 제시되었다.^[97] 이러한 가설은 파킨슨병의 효모 모델이 낮은 프로테아좀 활성 조건에서 루이 소체의 주요 단백질 성분인 α-시누클레인의 독성에 더 취약하다는 관찰에 의해 뒷받침된다.^[98] 손상된 프로테아좀 활성은 자폐 스펙트럼 장애와 같은 인지 장애, 봉입체 근병증과 같은 근육 및 신경 질환의 근본 원인이 될 수 있다.^[96]

단백질 분해 효소는 적응 면역 체계의 기능에 직접적이지만 중요한 역할을 한다. 펩타이드 항원은 주요 조직 적합성 복합체 I형(MHC) 단백질에 의해 항원 제시 세포 표면에 표시된다. 이러한 펩타이드는 침입하는 병원체에서 유래된 단백질의 단백질 분해 효소에 의한 분해 산물이다. 구성적으로 발현되는 단백질 분해 효소도 이 과정에 참여할 수 있지만, 인터페론 감마에 의해 유전자 발현이 유도되는 단백질로 구성된 특수 복합체는 MHC 결합에 최적의 크기와 조성을 가진 펩타이드를 주로 생성한다. 면역 반응 동안 발현이 증가하는 이러한 단백질에는 MHC 리간드의 생성을 조절하는 것으로 알려진 주요 생물학적 역할을 하는 11S 조절 입자와 기질 특이성이 변경된 β1i, β2i, β5i라고 하는 특수 β 서브유닛이 포함된다. 특수 β 서브유닛으로 형성된 복합체는 ''면역 단백질 분해 효소''로 알려져 있다.^[16] 또 다른 β5i 변이체 서브유닛인 β5t는 흉선에서 발현되어 기능이 아직 불분명한 흉선 특이적 "흉선 단백질 분해 효소"를 생성한다.^[99]

MHC I형 리간드 결합의 강도는 리간드 C-말단의 조성에 따라 달라지며, 펩타이드는 수소 결합과 MHC 표면의 "B 포켓"이라고 하는 영역과의 밀접한 접촉으로 결합한다. 많은 MHC I형 대립 유전자는 소수성 C-말단 잔기를 선호하며, 면역 단백질 분해 효소 복합체는 소수성 C-말단을 생성할 가능성이 더 높다.^[100]

단백질 분해 효소의 활성은 NF-κB의 활성화 형태 생성에 관여하며, 세포 자멸사 억제 및 염증 유발 사이토카인 발현 조절과 관련이 있어 염증성 및 자가 면역 질환과 관련이 있다. 단백질 분해 효소 활성의 증가된 수준은 질병 활동과 상관관계가 있으며 전신성 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염을 포함한 자가 면역 질환에 관여한다.^[16]

프로테아좀은 또한 항체에 결합된 바이러스 입자의 세포 내 항체 매개 단백질 분해에 관여한다. 이 중화 경로에서 TRIM21 (삼분할 모티프 계열의 단백질)은 면역글로불린 G와 결합하여 바이러스 입자를 단백질 분해 효소로 보내 분해시킨다.^[101]

프로테아좀과 마찬가지로 세포 내 단백질 분해를 담당하는 것으로 리소좀이 알려져 있지만, 리소좀은 단백질을 분해하여 다른 새로운 단백질을 합성하기 위한 재료를 공급하는 것을 목적으로 하는 데 비해, 프로테아좀은 목적 단백질을 특이적으로 분해하여 세포 내에서 제거하는 것을 목적으로 한다.

6. 프로테아좀 관련 질병

7. 프로테아좀 억제제

프로테아좀 억제제는 세포 배양에서 효과적인 항-종양 활성을 보이며, 성장 촉진 세포 주기 단백질의 조절된 분해를 방해하여 세포자멸사를 유도한다.^[102] 종양 세포에서 세포자멸사를 선택적으로 유도하는 이러한 접근 방식은 동물 모델 및 인간 임상 시험에서 효과적인 것으로 입증되었다.

락타시스틴은 ''방선균'' 세균에 의해 합성된 천연 생성물로, 최초로 발견된 비펩티드 프로테아좀 억제제이며,^[103] 생화학 및 세포 생물학 연구 도구로 널리 사용된다. 락타시스틴은 프로테아좀의 촉매 β 서브유닛, 특히 프로테아좀의 키모트립신 유사 활성을 담당하는 β5 서브유닛의 아미노 말단 트레오닌을 공유 결합 방식으로 변형시킨다. 이러한 발견은 프로테아좀을 메커니즘적으로 새로운 종류의 프로테아제, 즉 아미노 말단 트레오닌 프로테아제로 확립하는 데 기여했다.

보르테조밉 (붕소화 MG132)은 밀레니엄 제약에서 개발하여 Velcade라는 이름으로 판매되는 분자로, 화학요법제로 임상 사용에 도달한 최초의 프로테아좀 억제제이다.^[104] 다발성 골수종 치료에 사용된다.^[105] 특히 다발성 골수종은 성공적인 화학 요법에 반응하여 정상 수준으로 감소하는 혈청의 프로테아좀 유래 펩타이드 수치가 증가하는 것으로 관찰되었다.^[106] 동물 연구에 따르면 췌장암에서도 임상적으로 유의미한 효과를 보일 수 있다.^[107][108] 보르테조밉의 효과를 검토하기 위한 전임상 및 초기 임상 연구가 다른 B 세포 관련 암,^[109] 특히 일부 유형의 비호지킨 림프종 치료에 대해 시작되었다.^[110] 임상 결과는 또한 B 세포 급성 림프구성 백혈병에 대한 화학 요법과 결합된 프로테아좀 억제제의 사용을 정당화하는 것으로 보인다.^[111] 프로테아좀 억제제는 글루코코르티코이드에 내성이 있는 일부 유형의 배양 백혈병 세포를 죽일 수 있다.^[112] 26S 프로테아좀을 억제하는 보르테조밉은 혈액암의 일종인 다발성 골수종에 효과가 있는 것으로 보고되어 항암제로 임상 응용되고 있다.^[143]

Norvir로 판매되는 리토나비어 분자는 프로테아제 억제제로 개발되어 HIV 감염을 표적으로 사용되었다. 그러나 이 약물은 유리 프로테아제뿐만 아니라 프로테아좀도 억제하는 것으로 나타났으며, 구체적으로는 리토나비어에 의해 프로테아좀의 키모트립신 유사 활성이 억제되는 반면, 트립신 유사 활성은 다소 향상된다.^[113] 동물 모델 연구에 따르면 신경교종 세포의 성장을 억제하는 효과가 있을 수 있다.^[114]

프로테아좀 억제제는 또한 동물 모델에서 자가면역 질환을 치료하는 데 희망을 보여주었다. 예를 들어, 인간 피부 이식을 받은 쥐에 대한 연구에서 프로테아좀 억제제로 치료한 후 건선 병변의 크기가 감소하는 것을 발견했다.^[115] 억제제는 또한 설치류 천식 모델에서 긍정적인 효과를 보인다.^[116]

프로테아좀의 표지 및 억제는 또한 세포 내 프로테아좀 활성에 대한 ''시험관 내'' 및 ''생체 내'' 연구를 위해 실험실 환경에서도 관심의 대상이다. 가장 일반적으로 사용되는 실험실 억제제는 락타시스틴과 Goldberg 연구소에서 처음 개발한 펩타이드 알데히드 MG132이다. 조립된 프로테아좀의 활성 부위를 구체적으로 표지하기 위해 형광 억제제도 개발되었다.^[117]

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