클로바잠

1. 개요

클로바잠은 항불안제 및 간질의 보조 치료제로 사용되는 1,5-벤조디아제핀 계열 약물이다. 뇌전증 치료, 불안 치료, 기타 정신 질환의 단기적 관리에도 사용되며, 여러 국가에서 다양한 형태로 승인되었다. 클로바잠은 GABAA 수용체에서 작용하며, N-데스메틸클로바잠을 활성 대사체로 가진다. 사용 시 졸음, 어지럼증, 피부 반응 등의 부작용과 약물 상호작용에 유의해야 하며, 의존성 및 금단 증상, 과다 복용의 위험이 있다.

2. 의학적 용법

클로바잠은 항불안제 및 뇌전증 보조 요법으로 사용된다. 1차 약물에 반응하지 않는 환자와 어린이에게 사용되지만, 롤란딕 간질 등 특정 간질 증후군에서 다른 약물보다 효과적인지는 확실하지 않다. 6개월에서 3세 사이 아동에게는 특별한 경우가 아니면 권장되지 않는다.

약물 저항성 뇌전증에 사용되기도 하지만, 장기간 사용 시 약물 내성으로 효과가 감소할 수 있다. 또한, 벤조디아제핀 계열 약물은 갑작스러운 중단 시 벤조디아제핀 금단 증후군으로 인한 반발성 발작을 유발할 수 있다.

클로바잠은 여러 국가에서 다양한 뇌전증 및 불안 치료에 승인되었다.

2.1. 뇌전증 치료

클로바잠은 항불안제로 쓰이며, 뇌전증에는 보조 요법으로 사용된다. 1차 약물에 반응하지 않는 환자와 어린이에게 사용된다. 롤란딕 간질이나 다른 간질 증후군을 가진 어린이에게 다른 발작약보다 클로바잠이 더 효과가 있는지는 확실하지 않다. 6개월에서 3세 사이의 어린이는 특별한 경우가 아니면 사용하지 않는 것이 좋다.

약물 저항성 뇌전증에 사용되기도 하지만, 장기간 사용하면 약물 내성으로 인해 효과가 떨어질 수 있다. 따라서 장기적인 뇌전증 관리에는 다른 항경련제가 더 좋을 수 있다. 또한, 벤조디아제핀은 갑작스럽거나 과도한 중단으로 인해 반발성 발작을 유발할 수 있는 벤조디아제핀 금단 증후군의 위험이 있다.

캐나다에서는 강직성 클론, 복합성 부분, 근간대성 발작에 추가적으로 사용하도록 승인되었다. 클로바잠은 복잡한 부분 발작, 특정 종류의 상태 간질, 특히 근간대성, 근간대성-무동성, 단순 부분, 복합성 부분, 강직성 발작, 비상태성 무발작 발작에 대한 보조요법으로 승인된다.

인도에서는 뇌전증, 급성 및 만성 불안에 대한 보조 요법으로 사용된다. 일본에서는 복합적인 부분 발작을 일으키는 치료 저항성 뇌전증에 대한 보조 요법으로 승인되었다. 뉴질랜드에서는 Frisium이라는 이름으로 판매된다. 미국에서는 2011년 10월 25일, 2세 이상 환자의 레녹스-가스토 증후군 관련 발작의 보조 치료법으로 승인되었다.

2.2. 불안 치료

클로바잠은 항불안제 효과를 가지며, 간질에 대한 보조 치료로도 사용된다. 특히, 1차 약물에 반응하지 않는 환자나 어린이에게 사용된다.

영국에서는 정신 분열증 및 기타 정신병적 장애 환자의 불안 또는 정신운동성 흥분 관리를 위한 단기(2~4주) 보조제로 승인되었다.

캐나다에서는 강직-간대 발작, 복합 부분 발작, 근간대 발작에 대한 추가 사용으로 승인되었다. 또한 불안 치료에도 승인되었다.

인도에서는 간질 및 급성 및 만성 불안에 대한 보조 요법으로 사용하도록 승인되었다.

2.3. 기타 용법

클로바잠은 항불안제 효과와 간질의 보조 치료제로 사용된다. 약물 저항성 간질에 사용되기도 하지만, 장기 치료 시 약물 내성으로 인한 항경련 효과 감소 등의 단점이 있을 수 있다.

* 캐나다에서는 강장성 클론, 복합성 부분, 근간대성 발작에 추가 사용이 승인되었다.
* 인도에서는 간질, 급성 및 만성 불안의 보조 요법으로 사용된다.
* 일본에서는 복합 부분 발작을 동반하는 치료 저항성 간질의 보조 요법으로 승인되었다.
* 뉴질랜드에서는 Frisium (Frisium In the Ultimate Clobazam)이라는 상품명으로 판매된다.
* 영국에서는 다른 약물에 반응하지 않는 환자의 급성 불안을 단기간(2~4주) 완화하는 데 사용된다.
* 미국에서는 2011년 10월 25일, 2세 이상 환자의 레녹스-가스토 증후군 관련 발작의 보조 치료제로 승인되었다.

3. 사용 금지

클로바잠은 다음과 같은 질환이 있는 환자에게 매우 주의하여 사용해야 한다.

* 중증 근무력증
* 수면 무호흡증
* 간경변이나 간염과 같은 심각한 간 질환
* 심각한 호흡 부전

벤조디아제핀은 노인, 임산부, 어린이, 알코올 또는 약물 의존자, 공존 정신 질환이 있는 개인에게 사용할 경우 특별한 주의가 필요하다.

4. 부작용

미국 식품의약국(FDA)은 2020년 9월, 모든 벤조디아제핀 약물에 대해 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 금단 반응의 위험을 기술한 박스 경고(boxed warning)를 업데이트하도록 요구하였다. 2013년 12월에는 클로바잠이 존슨 증후군과 독성 표피 괴사 융해같은 심각한 피부 반응을 일으킬 수 있다는 경고를 추가했다.

4.1. 일반적인 부작용

일반적인 부작용으로는 발열, 침 흘림, 변비 등이 있다. 이 약은 강력하지만 기본적으로 수면제에 가까운 성분이 들어있기 때문에 다음과 같은 부작용에 주의해야 한다.

* 졸음, 어지럼증, 몽롱함, 컨디션 불량, 의욕 저하, 나른함
* 가래 증가 및 쌕쌕거림
* 침 분비 증가, 식욕 부진, 메스꺼움
* 물체가 흐릿하거나 이중으로 보임
* 발진, 가려움
* 장기간 복용 시 효과 감소

드물게 호흡 억제와 같은 부작용도 발생할 수 있다.

4.2. 심각한 부작용

클로바잠은 심각한 피부 반응을 일으킬 수 있다. 2013년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 클로바잠이 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 융해를 유발할 수 있다는 경고를 라벨에 추가했다. 이러한 심각한 피부 반응은 치료 첫 8주 이내에 나타날 수 있다.

이 약은 기본적으로 수면제에 가까운 성분이 들어있어 다음과 같은 부작용에 주의해야 한다.

* 졸음, 어지럼증, 몽롱함, 컨디션 불량, 의욕 저하, 나른함
* 가래 증가 및 쌕쌕거림
* 침 분비 증가, 식욕 부진, 메스꺼움
* 물체가 흐릿하거나 이중으로 보임
* 발진, 가려움
* 장기간 복용 시 효과 감소

드물게 호흡 억제와 같은 부작용도 발생할 수 있다.

4.3. 기타 부작용

클로바잠은 기본적으로 수면제에 가까운 성분이 들어있어 다음과 같은 부작용에 주의해야 한다.

* 졸음, 어지럼증, 몽롱함, 컨디션 불량, 의욕 저하, 나른함
* 가래 증가 및 쌕쌕거림
* 침 분비 증가, 식욕 부진, 메스꺼움
* 물체가 흐릿하거나 이중으로 보임
* 발진, 가려움
* 장기 복용 시 효과 감소

드물게 호흡 억제와 같은 부작용도 발생할 수 있다.

5. 약물 상호작용

* 알코올은 클로바잠의 생체 이용률을 50% 증가시키며, 복합적인 억제 효과로 생명을 위협하는 독성을 유발할 수 있다.
* 시메티딘은 클로바잠의 효과를 증가시킨다.
* 발프로산

6. 과다 복용

클로바잠을 포함한 벤조디아제핀 과다 복용 및 중독은 졸음, 혼란, 무기력과 관련된 중추신경계 억제를 유발할 수 있으며, 운동실조, 호흡 억제, 저혈압, 혼수 또는 사망으로 진행될 수 있다. 알코올을 포함한 다른 중추신경계 억제제와 함께 복용하면 치명적인 결과의 위험이 증가한다.

7. 남용 가능성, 의존성 및 금단 증상

클로바잠은 남용 가능성, 신체적 의존, 중독, 벤조디아제핀 금단 증후군을 유발할 수 있다. 동물 실험에서 벤조디아제핀은 중독성 행동 패턴의 위험 증가를 시사하는 보상 추구 행동을 증가시키는 것으로 나타났다. 1983년 세계보건기구(WHO) 보고서에 따르면 일부 국가에서 클로바잠 남용이 보고되었다.

인간에게는 클로바잠의 항경련 효과에 대한 내성이 생길 수 있으며, 갑작스럽거나 빠른 금단은 금단 발작을 일으킬 수 있다. 클로바잠을 포함한 벤조디아제핀 계열 약물의 복용을 중단할 때에는 알코올 및 바르비투르산염 금단 시와 유사한 금단 증상이 나타날 수 있으며, 복용량과 복용 기간에 따라 위험도가 증가한다. 따라서 벤조디아제핀 치료는 느리고 점진적인 용량 감소 요법을 통해서만 중단해야 한다.

2017년 3월, 일본에서는 클로바잠 장기 복용으로 인한 의존증 발생 가능성과 급격한 감량으로 인한 금단 증상 발생 위험을 경고하고, 의약품의료기기종합기구(PMDA)를 통해 의약품 적정 사용 권고를 발표했다.

7.1. 남용 가능성

동물 연구에서 고전적인 (비-불안 선택적) 벤조디아제핀은 보상 추구 행동을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 중독성 행동 패턴의 위험 증가를 시사할 수 있다. 1983년 세계 보건 기구 보고서에 따르면 일부 국가에서 클로바잠 남용이 보고되었다.

7.2. 의존성

클로바잠은 다른 벤조디아제핀 약물과 마찬가지로 신체적 의존, 중독, 그리고 벤조디아제핀 금단 증후군을 유발할 수 있다. 규칙적으로 복용한 후 클로바잠이나 다른 벤조디아제핀 복용을 중단하면 알코올이나 바비투레이트 금단 시와 유사한 금단 증상이 나타나는 경우가 많다. 복용량이 많고 복용 기간이 길수록 불쾌한 금단 증상을 겪을 위험이 커진다. 벤조디아제핀 치료는 느리고 점진적인 용량 감소 요법을 통해서만 중단해야 한다.

2017년 3월, 일본에서는 클로바잠을 오래 복용하면 의존증이 발생할 수 있으므로 용량과 사용 기간에 주의하여 신중하게 투여하고, 급격하게 양을 줄이면 금단 증상이 나타나므로 서서히 감량해야 한다는 내용이 '심각한 부작용' 항목에 추가되었다. 의약품의료기기종합기구(PMDA)는 장기간 사용을 피하고, 용량 준수 및 유사 약물의 중복 확인, 그리고 신중하게 조금씩 감량할 것을 권고했다.

7.3. 금단 증상

클로바잠은 다른 벤조디아제핀 계열 약물과 마찬가지로 신체적 의존, 중독, 벤조디아제핀 금단 증후군을 유발할 수 있다. 클로바잠이나 다른 벤조디아제핀을 규칙적으로 복용한 후 복용을 중단하면 알코올 및 바르비투르산염 금단 시와 유사한 금단 증상이 나타나는 경우가 많다. 복용량이 많고 복용 기간이 길수록 불쾌한 금단 증상을 겪을 위험이 커진다. 벤조디아제핀 치료는 느리고 점진적인 용량 감소 요법을 통해서만 중단해야 한다.

인간의 경우, 클로바잠의 항경련 효과에 대한 내성이 발생할 수 있으며, 갑작스럽거나 너무 빠르게 중단할 경우 금단 발작이 발생할 수 있다.

2017년 3월, 일본 후생노동성은 '심각한 부작용' 항목에 연용으로 인해 의존증이 발생할 수 있으므로 용량과 사용 기간에 주의하여 신중하게 투여하고, 급격한 감량으로 인해 금단 증상이 나타나므로 서서히 감량해야 한다는 내용을 추가하고 관련 기관에 이 사실을 주지시켰다. 의약품의료기기종합기구(PMDA)는 필요성을 고려하여 만연한 장기 사용을 피하고, 용량 준수 및 유사 약물의 중복 확인, 신중하고 점진적인 감량을 요청하는 의약품 적정 사용 권고를 발표했다.

8. 약리학

클로바잠은 GABA_A 수용체에 주로 작용하는 약물이다. 클로바잠은 N-데스메틸클로바잠과 4′-히드록시클로바잠, 두 가지 주요 대사물을 생성하는데, 이 중 N-데스메틸클로바잠이 활성 대사물이다. N-데스메틸클로바잠의 디메틸화는 CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6에 의해 촉진되며, 4′-히드록시클로바잠은 CYP2C18, CYP2C19에 의해 생성된다. 클로바잠의 반감기는 어린이의 경우 평균 16시간, 노인의 경우 30~48시간이다.

8.1. 작용 기전

클로바잠은 주로 GABA_A 수용체에서 양성 알로스테릭 조절제로 작용하며, 일부에서는 나트륨 채널과 전압 감지 칼슘 채널에서의 추가적인 활성화가 추측된다.

다른 1,5-벤조디아제핀(예: 아르펜다잠, 로펜다잠, CP-1414S)과 마찬가지로, 활성 대사체인 N-데스메틸클로바잠은 1,4-벤조디아제핀에 비해 α₁ 서브유닛에 대한 친화도가 낮고, α₂를 포함하는 수용체에 대한 친화력이 더 높아 양성 조절 활성을 갖는다.

1990년에 발표된 이중 맹검 위약 통제 실험에서, 10mg의 클로바잠은 0.5mg 또는 1mg의 클로나제팜보다 덜 진정 효과가 있는 것으로 나타났다.

2000년 맥커넌(McKernan) 외 연구진은 GABA_A 수용체의 α₁ 하위형이 디아제팜의 진정 작용에 관여하며, α₁ 수용체가 디아제팜에 무감각한 쥐에서도 디아제팜의 항불안제 및 항경련제 특성을 볼 수 있다는 것을 보여주었다.

1996년 나카무라(Nakamura) 외 연구진은 클로바잠과 그 활성 대사체인 N-데스메틸클로바잠(노르클로바잠)이 GABA_A 수용체에서 GABA 활성화 염소 유입을 강화하여 과분극 억제성 시냅스 후 전위를 생성한다고 보고했다. 또한 이러한 효과는 GABA 길항제인 플루마제닐에 의해 억제되었으며, 클로바잠은 GABA 결핍 뇌 조직에서 보다 효율적으로 작용한다고 보고되었다.

8.2. 벤조디아제핀 수용체 결합

클로바잠은 주로 GABA_A 수용체에서 양성 알로스테릭 조절제로 작용하며, 일부에서는 나트륨 채널과 전압 감지 칼슘 채널에서의 추가적인 활성이 추정된다.

다른 1,5-벤조디아제핀(예: 아르펜다잠, 로펜다잠, CP-1414S)과 마찬가지로, 활성 대사체인 N-데스메틸클로바잠은 1,4-벤조디아제핀에 비해 α₁ 서브유닛에 대한 친화도가 낮고, α₂를 포함하는 수용체에 대한 친화력이 더 높다.

1990년에 발표된 이중맹검 위약 대조 임상 시험에서, 10mg의 클로바잠은 0.5mg 또는 1mg의 클로나제팜보다 진정 효과가 덜한 것으로 나타났다.

2000년 맥커넌(McKernan) 등의 연구진은 GABA_A 수용체의 α₁ 서브타입이 디아제팜의 진정 효과를 담당하며, α₁ 수용체가 디아제팜에 민감하지 않은 쥐에서도 디아제팜의 항불안 및 항경련 특성을 볼 수 있다는 것을 보여주었다.

1996년 나카무라(Nakamura) 등의 연구진은 클로바잠과 그 활성 대사체인 N-데스메틸클로바잠(노르클로바잠)이 GABA_A 수용체에서 GABA 활성화 염소 유입을 강화하여 과분극 억제성 시냅스 후 전위를 생성한다고 보고했다. 또한 이러한 효과는 GABA 길항제인 플루마제닐에 의해 억제되었으며, 클로바잠은 GABA가 부족한 뇌 조직에서 더욱 효과적으로 작용한다고 보고되었다.

8.3. 대사

클로바잠은 N-데스메틸클로바잠과 4′-히드록시클로바잠의 두 가지 주요 대사물을 생성하는데, 이 중 N-데스메틸클로바잠이 활성 대사물이다. N-데스메틸클로바잠의 디메틸화는 CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6에 의해 촉진되며, 4′-히드록시클로바잠은 CYP2C18, CYP2C19에 의해 생성된다.

어린이의 경우 클로바잠의 반감기는 평균 16시간이며, 노인의 경우 30~48시간이다.

9. 화학

클로바잠은 1,5-벤조디아제핀으로, 디아제핀 고리의 질소 원자가 (일반적인 1번과 4번 대신) 1번과 5번 위치에 있다.

물에 녹지 않으며 경구 투여 형태로만 제공된다.

10. 역사

클로바잠은 밀라노의 Maestretti 연구소에서 발견되었으며 1969년에 처음 시판되었다. Maestretti는 사노피의 일부가 된 Loussel Uclaf에 의해 인수되었다.